Doenças do Metabolismo de Aminoácidos

Fenilcetonúria

Descrição Geral

A fenilcetonúria (PKU, pela sigla em inglês) é uma doença hereditária que provoca um aumento dos níveis de fenilalanina no organismo devido à incapacidade de metabolizar este aminoácido.

Fisiopatologia

• Mutações no gene da fenilalanina hidroxilase (PAH), que codifica a PAH, uma enzima que converte a fenilalanina em tirosina
• Um defeito na HAP leva à acumulação de fenilalanina (na maioria dos casos os níveis de tirosina são normais ou ligeiramente baixos).
• Níveis elevados de fenilalanina causam danos nas vias de matéria branca e mielina (mecanismo desconhecido), levando a défices neurológicos.

Classificação

• PKU clássica: muito pouca atividade do gene PAH e acumulação significativa de fenilalanina
• PKU leve: acumulação menos severa de fenilalanina, alguma atividade do gene PAH presente

Sintomas

• Os recém-nascidos não apresentam sintomas; a fenilalanina leva tempo a acumular-se.
• Neurológicos:
  • Atrasos no desenvolvimento
  • Deficiência intelectual
  • Convulsões
  • Microcefalia
• Comportamentais e psiquiátricos:
  • Problemas sociais
  • Problemas comportamentais e emocionais
  • Problemas de saúde mental
  • Hiperatividade
• Ortopédicos: baixa densidade óssea
• Dermatológicos
  • Erupções cutâneas (eczema)
  • Pele clara (devido à falta de melanina)
• Outros: um odor a mofo no hálito ou na urina

Diagnóstico

• Rastreio de PKU através da picada do calcanhar na 1.ª semana de vida
  • Medição dos níveis de aminoácidos, que mostram níveis elevados de fenilalanina e níveis baixos/normais de tirosina
  • Os resultados positivos devem ser confirmados com testes de acompanhamento.
• Testes genéticos
  • Testes de portador nos pais para aconselhamento pré-natal
  • Testes pré-natais

Tratamento

Esta doença não tem cura e deve ser tratada com modificação na alimentação e medicação/suplementação.

• Testes sanguíneos regulares para avaliar o nível de fenilalanina no sangue
• Dieta pobre em fenilalanina, eliminando alimentos como soja, frango, camarão, nozes, peru e leguminosas.
• Evitar produtos que contenham aspartame, uma vez que são convertidos em fenilalanina.
• Fórmula de suplementação de proteínas:
  • Inclui o aminoácido tirosina
  • Inclui aminoácidos neutros grandes (por exemplo, valina)
• Para adultos com mau controlo dos seus níveis fenilalanina, o fármaco pegvaliase está disponível e age como uma enzima que pode metabolizar a fenilalanina.

Cistinúria

Descrição Geral

A cistinúria é uma causa genética de cálculos renais devido à limitação no transporte renal de cistina. Há diminuição da reabsorção tubular proximal da cistina filtrada resultando no aumento da excreção urinária de cistina e na formação de cálculos de cistina.

Fisiopatologia

• Defeitos genéticos:
  • Mutação do gene SLC3A1: codifica a proteína rBAT
  • Mutação do gene SLC7A9: codifica a proteína b⁰,⁺AT
  • Em condições não patológicas, as proteínas formam um heterodímero, que é responsável pelo transporte, no intestino delgado e no túbulo proximal renal, de:
    • Cistina
    • Ornitina
    • Arginina
    • Lisina
• Padrão de hereditariedade: autossómica recessiva
• Patologia macroscópica:
  • Ductos de Bellini com deposição de cristais de cistina
  • Ductos coletores medulares com deposição de fosfato de cálcio
  • Fibrose tubular renal intersticial
• Os cristais de cistina formam-se em concentrações de urina alcalina

Sintomas

• Os indivíduos apresentam-se com nefrolitíase na primeira infância ou adolescência:
  • Dor no flanco
  • Hematúria
  • Formação/passagem de cálculos
• Predisposição para o desenvolvimento de doença renal crónica

Diagnóstico

Suspeita clínica:

• Nefrolitíase que se apresenta na infância ou na adolescência
• História familiar de nefrolitíase
• História parental de formação de cálculos de cistina/cistinúria
• Cálculos renais grandes (cálculos coraliformes)
• Cálculos renais recorrentes

Testes confirmatórios:

• Exames radiológicos para detetar cálculos:
  • Ecografia renal
  • TC abdominal/pélvica sem contraste
• Teste de cianeto-nitroprussiato
  • Quando adicionado a urina que contém cistina → alteração da cor para roxo
  • Indica níveis de cistina urinária > 75 mg/L
• Análise de cálculos renais → predominância de cristais de cistina
• Microscopia da urina → cristais hexagonais de cistina característicos
• Testes genéticos para mutações SLC3A e/ou 1SLC7A9

Tratamento

• Medidas conservadoras:
  • Hidratação > 2-3 L/dia
  • Dieta baixa em sódio
  • Dieta pobre em proteína animal
• Alcalinização da urina:
  • Usada como adjuvante às medidas conservadoras em casos resistentes
  • Suplementação com citrato de potássio/bicarbonato de potássio:
    • Deve ser feito 3x por dia
    • É necessária alcalinização diária para manter o pH urinário < 7.
  • Inicialmente usa-se testes de pH urinário domésticos para garantir a suplementação terapêutica
• Fármacos com tiol
  • A tiopronina e a penicilamina-D são opções
  • A tiotropina é preferida (melhor tolerada)
  • Indicada após falência das medidas conservadoras
  • As medidas conservadoras devem ser mantidas em adição aos fármacos com tiol
• Monitorização bioquímica:
  • A eficácia da terapêutica é monitorizada com colheita de urina de 24h a cada 3-6 meses até estabilização do regime terapêutico.
  • Deve fazer-se microscopia da urina para examinar a presença de cristais de cistina
• Monitorização radiológica:
  • Ecografia renal a cada 3-6 meses em indivíduos assintomáticos:
    • Para detetar a formação de cálculos de novo
    • Para monitorizar a progressão de cálculos existentes
  • A TC sem contraste está reservada para indivíduos sintomáticos:
    • Para detetar cálculos renais não detetados na ecografia
    • Para determinar o tamanho/localização dos cálculos se se considerar intervenção cirúrgica
• Intervenção cirúrgica:
  • Indicações emergentes:
    • Obstrução urinária aguda com suspeita clínica ou infeção do trato urinário
    • Obstrução bilateral com lesão renal aguda
    • Obstrução unilateral em indivíduo com um único rim funcionante
  • Indicações eletivas:
    • Cálculo ureteral > 10 mm
    • Dor intratável
    • Gravidez
    • Obstrução renal persistente
    • Infeção do trato urinário recorrente
  • Abordagens cirúrgicas:
    • A litotripsia por ondas de choque está reservada para cálculos < 1,5 cm
    • A ureteroscopia com extração está reservada para cálculos < 1,5 cm
    • A nefrolitotomia percutânea com litrotripsia por ultrassom ou laser é preferida em:
      • Cálculos maiores (> 1,5 cm)
      • Cálculos resistentes a litotripsia por ondas de choque ou ureteroscopia

Homocistinúria

Descrição Geral

A cistinúria é uma doença metabólica hereditária do metabolismo da metionina que resulta na elevação dos níveis plasmáticos e urinários de homocisteína e causa uma gama de manifestações clínicas.

Fisiopatologia

Há duas vias metabólicas normais da metionina:

• Transsulfuração:
  • Catalizada pela cistationina β-sintase
  • Requre fosfato piridoxal (vitamina B₆) como cofactor
• Remetilação:
  • Catalizada tanto pela metionina sintase como pela betaina-homocisteína metiltransferase
  • Requer cobalamina (vitamina B₁₂, o percussor da metilcobalamina)

A elevações dos níveis plasmáticos de homocisteína resultam primariamente de:

• Defeitos genéticos:
  • Mutação da metilenototetrahidrofolato redutase (MTHFR):
    • Aproximadamente 30% da população dos EUA é heterozigótica para a mutação MTHFR.
    • Aproximadamente 10% da população dos EUA é homozigóica para a mutação MTHFR.
    • Por vezes ocorre com baixos níveis de folato
    • Mesmo com suplementação de folato, os homozigóticos têm níveis plasmáticos de folato mais baixos do que os não homozigóticos.
• Padrão de hereditariedade: autossómica recessiva

Outras causas de elevação plasmática de homocisteína:

• Défices vitamínicos:
  • A maior parte dos indivíduos com níveis aumentados de homocisteína têm níveis plasmáticos baixos de:
    • Folato
    • Vitamina B₆
    • Vitamina B₁₂
  • Mais comum em indivíduos com abuso de álcool
• Doença renal crónica:
  • Diminuição da remoção renal de homocisteína
  • Diminuição do metabolismo renal de homocisteína
• Fármacos:
  • Fibratos
  • Ácido nicotínico
  • Metformina
  • Metotrexato
• Tabagismo

Sintomas

• Alterações oculares:
  • Luxação do cristalino
  • Miopia
• Osteopenia/osteoporose
• Dificuldades de aprendizagem/atraso do desenvolvimento
• Alterações musculoesqueléticas (características marfanoides):
  • Pectus excavatum
  • Pectus carinatum
  • Membros longos
  • Aumento do arco plantar
• Trombofilia
• Aterosclerose prematura

Diagnóstico

Suspeita clínica:

• Parentes de 1º grau de indivíduos com homocistinúria
• Crianças/adolescentes que se apresentam com:
  • Achados clínicos característicos
  • Atraso do desenvolvimento
  • Doença cardiovascular prematura
  • Tromboembolismo

Testes confirmatórios:

• Rastreio neonatam em regiões com prevalência elevada
• Níveis elevados de metionina na urina ou no sangue
• Níveis elevados de homocisteína na urina ou no sangue
• Teste genético para MTHFR

Tratamento

• Suplementação com vitaminas:
  • Folato
  • Vitamina B₆
  • Vitamina B₁₂
• Suspensão de fármacos agressores
• Cessação tabágica
• Tratar/minimizar os fatores de risco para doença tromboembólica e aterosclerose coronária

Tirosinemia

Descrição Geral

Uma doença genética que se manifesta quando há alterações do metabolismo da tirosina, um aminoácido envolvido na síntese das hormonas tiroideias, das catecolaminas e da melanina.

Fisiopatologia

Em condições não patológicas, a tirosina é metabolizada pelos hepatócitos e pelos túbulos renais proximais em acetoacetato (cetogénico) e fumarato (glucogénico).

Defeitos genéticos:

• Tirosinemia hereditária 1 (HT1, pela sigla em inglês), também conhecida como tirosinemia hepatorrenal:
  • Défice de fumarilacetoacetato hidrolase → acumulação de fumarilacetoacetato (FAA)*
  • *O FAA tem uma semi-vida intracelular curta e, por isso, não é encontrado nos fluídos corporais dos indivíduos com HT1
  • Os principais metabolitos do FAA, succinilacetoacetato e succinilacetona, são libertados na circulação e podem ser medidos para diagnóstico:
    • O fumarilacetoacetato acumula-se nos hepatócitos e nas células dos túbulos renais proximais
    • Reage com a glutationa e com os grupos sulfidril das proteínas → dano oxidativo
    • Resulta em danos severos e progressivos do fígado e do rim
    • Aumento do risco de carcinoma hepatocelular
    • Padrão de hereditariedade autossómico recessivo
• Tirosinemia hereditária 2 (HT2, pela sigla em inglês), também conhecida como tirosinemia oculocutânea ou síndrome de Richner-Hanhart: deficiência de tirosina aminotransferase → aumento da tirosina plasmática e dos metabolitos da tirosina:
  • A tirosina e os metabolitos acumulam-se no tecido ocular, na derme e no SNC
  • Padrão de hereditariedade autossómico recessivo
• Tirosinemia hereditária 3 (HT3, pela sigla em inglês): deficiência de 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase (HPPD, pela sigla em inglês):
  • Níveis de tirosina plasmática ligeiramente aumentados
  • A principal manifestação é a disfunção neurológica
  • Padrão de hereditariedade autossómico recessivo
• Alcaptonúria (AKU, pela sigla em inglês): deficiência de ácido homogentísico dioxigenase → aumento dos níveis plasmáticos de ácido homogentísico:
  • Forma-se um pigmento que se deposita nos tecidos conjuntivos (ocronose)
  • Padrão de hereditariedade autossómico recessivo

Sintomas

HT1:

• Os indivíduos afetados apresentam-se com:
  • Má progressão estaturo-ponderal
  • Hepatomegalia
  • Alterações neurológicas
• Manifestações de disfunção hepática:
  • Hiperbilirrubinemia conjugada
  • Hipoglicemia
  • Alterações da coagulação/hemorragia
  • Icterícia
  • Ascite
  • Cirrose
• Manifestações de disfunção neurológica:
  • Convulsões
  • Crises de dor neuropática
  • Vómitos/ileus paralítico
  • Fraqueza mscular
  • Fraqueza dos músculos respiratórios

HT2:

• Os indivíduos afetados apresentam-se com:
  • Alterações oftalmológicas:
    • Úlceras da córnea
    • Queratite dendrítica
  • Alterações dermatológicas:
    • Placas hiperqueratóticas
    • Lesões papulares eritematosas
  • Défice cognitivo
• Alguns indivíduos podem não manifestar sintomas até à idade adulta.

HT3:

• Os indivíduos afetados apresentam-se com:
  • Ataxia
  • Convulsões
  • Atraso psicomotor
  • Défice intelectual
• Sem outras manifestações sistémicas

AKU:

• Por vezes assintomática na infância
• A urina na fralda pode ser castanha ou preta após algumas horas
• A ocronose manifesta-se na 3ª década de vida:
  • Depósitos cartilaginosos azulados
  • Esclera azul
• Artrite ocronótica:
  • Calcificação progressiva, deposição de pigmento e enquilose das articulações
  • Perda de função articular progressiva
• Perspiração pigmentada → roupa manchada

Diagnóstico

Suspeita clínica:

• Antecedentes familiares
• Doença hepática/renal inexplicada
• Alterações neurológicas inexplicadas
• Urina/perspiração hiperpigmentada (AKU)
• Artrite inexplicada (AKU)

Testes confirmatórios:

• Rastreio neonatal em regiões com prevalência elevada
• Medição quantitativa dos aminoácidos plasmáticos
• Aumento dos níveis plasmáticos ou urinários de:
  • Succinilacetona (patognomónico para HT1)
  • Ácido homogentísico (AKU)
  • Alfa-fetoproteína
  • Tirosina
  • Metionina
  • Compostos tirosil
• Teste genético

Tratamento

• Medidas conservadoras:
  • Tratamento com uma dieta pobre em proteínas e suplementação com fórmula proteica baixa em tirosina e/ou fenilalanina
  • A nitisinona, um inibidor da 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase, é prescrito por vezes em adição às alterações dietéticas e à suplementação proteica para a HT1 e a AKU.
• Transplante hepático para indivíduos refratários às medidas conservadoras

Acidemia Orgânica

Descrição Geral

Um grupo de doenças genéticas do metabolismo de aminoácidos envolvendo aminoácidos de cadeia ramificada como leucina, isoleucina e valina. Estas doenças são causados pela perturbação do metabolismo destes aminoácidos, resultando no acúmulo de metabolitos tóxicos que muitas vezes se espalham na urina.

Existem 4 tipos principais de acidemia orgânica:

• Leucinose (também conhecida por doença da urina de xarope de ácer – MSUD, pela sigla em inglês)
• Acidemia isovalérica
• Acidemia metilmalónica
• Acidemia propiónica

Fisiopatologia

• Leucinose:
  • Causado por uma deficiência na alfa-cetoácidos de cadeia ramificada desidrogenase
• Acidemia isovalérica:
  • Autossómica recessiva
  • Causada por uma mutação na ácido isovalérico-CoA desidrogenase
  • Previne a decomposição de leucina
• Acidemia metilmalónica
  • Deficiência na metilmalonil-CoA mutase, na metilmalonil-CoA epimerase, ou numa enzima envolvida na síntese de adenosilcobalamina
  • Resulta na acumulação de ácido metilmalónico
• Acidemia propiónica
  • Causada por propionil-CoA carboxilase defeituosa
  • Leva a uma acumulação de propionil-CoA

Sintomas

• Leucinose
  • Sintomas apresentam-se nos primeiros 2 dias de vida.
  • Neurológicos:
    • Atraso no desenvolvimento
    • Má alimentação
    • Letargia
    • Irritabilidade
    • Hipertonia
    • Espasticidade
    • Convulsões
    • Coma
  • Ortopédicos: osteoporose
  • Gastrointestinais: pancreatite
  • Geniturinários: urina com cheiro doce
• Acidemia isovalérica
  • Caracterizada por um odor distinto descrito como “pés suados”.
  • Gastrointestinais:
    • Náuseas
    • Vómitos
  • Neurológicos:
    • Convulsões
    • Apatia
    • Coma
    • Hipotonia
• Acidemia metilmalónica
  • Os sintomas aparecem no 1.º ano de vida.
  • Neurológicos:
    • Encefalopatia
    • Convulsões
    • AVC
    • Má progressão estaturo-ponderal
    • Hipotonia
  • Geniturinários: insuficiência renal
  • Gastrointestinais:
    • Náuseas
    • Vómitos
  • Problemas respiratórios
• Acidemia propiónica
  • Neurológicos:
    • Má alimentação
    • Hipotonia
    • Convulsões
  • Gastrointestinais:
    • Náuseas
    • Vómitos
    • Desidratação
  • Genitourinários: doença renal crónica
  • Cardiovasculares:
    • Miocardiopatia (dilatada e hipertrófica)
    • Distúrbios de condução

Diagnóstico

• Leucinose:
  • Rastreio de recém-nascidos para medir a quantidade de aminoácidos de cadeia ramificada
  • Níveis de ácido orgânico na urina para confirmar
  • Testes genéticos para posterior confirmação e aconselhamento pré-natal
• Acidemia isovalérica:
  • Rastreio urinário de recém-nascidos
  • Medições do nível de ácido orgânico em pacientes mais velhos
  • Ensaio da atividade de isovaleril-CoA desidrogenase em fibroblastos cutâneos em cultura como teste de confirmação
• Acidemia metilmalónica:
  • Rastreio de recém-nascidos que mostra aumento de propionilcarnitina
  • O rastreio procura um nível elevado de ácido metilmalónico: Devem ser obtidos ácidos orgânicos da urina, aminoácidos plasmáticos, acilcarnitina plasmática, e homocisteína total plasmática.
• Acidemia propiónica: diagnosticada pela deteção de níveis elevados de metabolitos de ácido propiónico (por exemplo, 3-hidroxipropionato) na urina e no soro

Tratamento

• Leucinose:
  • Modificação alimentar
    • Dieta sem proteína
    • Uso de uma alimentação pobre nos aminoácidos leucina, valina e isoleucina, que não são decompostos nos pacientes.
  • Descompensação metabólica aguda:
    • São necessárias infusões de glicose.
    • Injeções de insulina que promovam o anabolismo
  • Terapia cirúrgica: O transplante do fígado é eficaz na leucinose clássica sem sintomas neurológicos.
• Acidemia isovalérica:
  • Alterações alimentares para reduzir a quantidade de leucina
  • Pacientes com manifestações agudas da doença recebem glicina ou carnitina.
• Acidemia metilmalónica:
  • Dieta pobre em proteínas
  • Suplementação de carnitina
  • Suplementação de cianocobalamina
  • Em alguns casos graves, o transplante renal ou hepático é considerado.
• Acidemia propiónica:
  • Dieta pobre em proteínas
  • Suplementação proteica com metionina, trionina, valina, isoleucina e carnitina
  • Antibióticos para ⅓ de cada mês (remove a flora que pode aumentar os níveis de proteína)

Relevância Clínica

• Homocistinúria: doença metabólica hereditária da metionina devido a uma deficiência de cistationina beta-sintase ou metionina sintase, que leva a uma deficiência em vitamina B6, vitamina B12 ou folato. O diagnóstico é feito pela deteção de níveis elevados de metionina, ou homocisteína, na urina ou no sangue. Os pacientes são tratados com vitamina B6, e alguns pacientes podem mudar a sua dieta para reduzir a quantidade de enxofre que ingerem. Os pacientes que aderem ao tratamento não têm nenhuma redução na expectativa de vida.
• Tirosinemia: uma doença genética caracterizado por falhas na decomposição da tirosina. A acumulação de tirosina e dos seus subprodutos nos tecidos e órgãos pode levar a sérios problemas de saúde. Os pacientes podem ter disfunção hepática ou renal como resultado da tirosinemia. Os pacientes são frequentemente diagnosticados através de um teste de rastreio de recém-nascidos. O tratamento é com uma dieta pobre em proteínas e uma fórmula de suplementação proteica. Um inibidor da 4-hidroxifenilpiruvariose, a nitisinona, é frequentemente prescrito, além de alterações dietéticas e suplementação proteica.
• Alcaptonúria: uma doença autossómica recessiva devido a uma mutação no gene HGD. A alcaptonúria leva à acumulação de ácido homogentístico. Os pacientes apresentam urina escura. As complicações incluem osteoartrose, nefrolitíase e doença cardíaca valvular. O diagnóstico é feito através da recolha de urina de 24 horas. Os pacientes são tratados com suplementação de vitamina C, restrição alimentar de certas proteínas e nitisinona. Embora a alcaptonúria seja uma doença grave, os pacientes não morrem prematuramente devido a esta doença.