Trastornos del Metabolismo de los Aminoácidos

Fenilcetonuria

Descripción general

La fenilcetonuria es una enfermedad hereditaria que provoca un aumento de los niveles de fenilalanina en el organismo debido a la incapacidad de metabolizar este aminoácido.

Fisiopatología

• Mutaciones en el gen que codifica la fenilalanina hidroxilasa, una enzima que convierte la fenilalanina en tirosina
• Un defecto en la fenilalanina hidroxilasa conduce a la acumulación de fenilalanina (en la mayoría de los casos los niveles de tirosina son normales o ligeramente bajos).
• Los niveles elevados de fenilalanina causan daños en los tractos de materia blanca y en la mielina (mecanismo desconocido), lo que provoca déficits neurológicos.

Clasificación

• Fenilcetonuria clásica: muy poca actividad del gen fenilalanina hidroxilasa y acumulación significativa de fenilalanina
• Fenilcetonuria leve: acumulación de fenilalanina menos severa, cierta actividad del gen de la fenilalanina hidroxilasa presente

Síntomas

• Los recién nacidos no presentan síntomas dado que la fenilalanina tarda en acumularse.
• Neurológicos:
  • Retrasos en el desarrollo
  • Discapacidad intelectual
  • Convulsiones
  • Microcefalia
• Conductuales y psiquiátricos:
  • Problemas sociales
  • Problemas de comportamiento y emocionales
  • Problemas de salud mental
  • Hiperactividad
• Ortopédicos: baja densidad ósea
• Dermatológicos
  • Erupciones cutáneas (eczema)
  • Piel clara (por falta de melanina)
• Otros: olor a humedad en el aliento o en la orina

Diagnóstico

• Tamizaje de la fenilcetonuria mediante punción del talón en la 1ra semana de vida
  • Medición de los niveles de aminoácidos que muestran una fenilalanina elevada y una tirosina baja/normal
  • Los resultados positivos deben confirmarse con pruebas de seguimiento.
• Pruebas genéticas
  • Pruebas de portador en los padres para el asesoramiento prenatal
  • Pruebas prenatales

Tratamiento

Esta afección no puede curarse y debe tratarse con modificaciones en la dieta y medicación/suplementos.

• Análisis de sangre regulares para evaluar el nivel de fenilalanina en la sangre
• Dieta baja en fenilalanina, eliminando alimentos como soya, pollo, camarones, frutos secos, pavo y legumbres
• Evite los productos que contengan aspartamo, ya que se convierten en fenilalanina.
• Fórmula de suplemento de proteínas:
  • Incluye el aminoácido tirosina
  • Incluye grandes aminoácidos neutros (e.g., valina)
• Para los adultos con un mal control de su fenilalanina, está disponible el medicamento pegvaliase, que actúa como una enzima que puede metabolizar la fenilalanina.

Cistinuria

Descripción general

La cistinuria es una causa genética de cálculos renales debido a la afección del transporte renal de cistina. Hay una reabsorción tubular proximal disminuida de la cistina filtrada, resultando en una excreción aumentada de cistina en la orina y en formación de cálculos de cistina.

Fisiopatología

• Defectos genéticos:
  • Mutación del gen SLC3A1: codifica la proteína rBAT
  • Mutación del gen SLC7A9: codifica la proteína b⁰,⁺AT
  • Bajo condiciones no patológicas, las proteínas forman un heterodímero, el que es responsable del transporte, en el intestino delgado y en el túbulo proximal renal, de:
    • Cistina
    • Ornitina
    • Arginina
    • Lisina
• Patrón de herencia: autosómico recesivo
• Anatomía macroscópica:
  • Conductos de Bellini con deposición de cristales de cistina
  • Conductos colectores medulares con deposición de fosfato cálcico
  • Fibrosis intersticial tubular renal
• Se forman cristales de cistina a concentraciones alcalinas de orina

Síntomas

• Los individuos se presentan en la infancia o adolescencia temprana con nefrolitiasis:
  • Dolor de costado
  • Hematuria
  • Formación/pasaje de cálculos
• Predisposición para el desarrollo de enfermedad renal crónica

Diagnóstico

Sospecha clínica:

• Nefrolitiasis con presentación en la infancia o adolescencia
• Antecedentes familiares de nefrolitiasis
• Antecedentes de padres con formación de cálculos de cistina/cistinuria
• Cálculos renales grandes (cálculos coraliformes o en «astas de ciervo»)
• Cálculos renales recurrentes

Pruebas confirmatorias:

• Pruebas radiológicas para detectar cálculos:
  • Ultrasonido renal
  • TC abdominopélvica sin contraste
• Prueba de cianuro-nitroprusiato:
  • Al añadirse a orina que contiene cistina → cambio a color morado
  • Indica niveles de cistina en orina > 75 mg/L
• Análisis de cálculos renales → predominancia de cristales de cistina
• Microscopía en orina → cristales de cistina hexagonales característicos
• Pruebas genéticas para la mutación SLC3A y/o 1SLC7A9

Tratamiento

• Medidas conservadoras:
  • Hidratación > 2–3 L/día
  • Dieta baja en sodio
  • Dieta baja en proteína proveniente de animales
• Alcalinización de la orina:
  • Usada como adyuvante a las medidas conservadoras en casos resistentes
  • Suplementación con citrato de potasio/bicarbonato de potasio:
    • Debe tomarse 3x por día
    • Se requiere una alcalinización a lo largo del día para mantener el pH urinario < 7.
  • Inicialmente, se usan pruebas caseras de pH urinario para asegurar la suplementación terapéutica.
• Medicamentos que contienen tiol:
  • La tiopronina y la D-penicilamina son opciones.
  • Se prefiere la tiopronina (mejor tolerada)
  • Se indican después de fallar las medidas conservadoras
  • Se deben continuar las medidas conservadoras junto a los medicamentos que contienen tiol
• Monitoreo bioquímico:
  • Se monitorea la eficacia de la terapia con recolección de orina de 24 horas cada 3-6 meses hasta que sea estable en el régimen terapéutico.
  • Se puede realizar microscopía en orina para detectar cristales de cistina.
• Monitoreo radiológico:
  • Ultrasonido renal cada 3-6 meses en individuos asintomáticos:
    • Para detectar formación de nuevos cálculos
    • Para monitorear la progresión de cálculos ya existentes
  • Se reserva la TC sin contraste para individuos sintomáticos:
    • Para detectar cálculos pasados por alto por el ultrasonido
    • Para determinar tamaño/ubicación del cálculo, de considerarse una intervención quirúrgica
• Intervención quirúrgica:
  • Indicaciones de emergencia:
    • Obstrucción urinaria aguda con sospecha clínica o infección de tracto urinario
    • Obstrucción bilateral con insuficiencia renal aguda
    • Obstrucción unilateral si el individuo tiene un solo riñón funcional
  • Indicaciones electivas:
    • Tamaño de cálculo ureteral > 10 mm
    • Dolor persistente
    • Embarazo
    • Obstrucción renal persistente
    • Infección de tracto urinario recurrente
  • Enfoques quirúrgicos:
    • Se reserva la litotricia con onda de choque para cálculos < 1,5 cm.
    • Se reserva la ureteroscopia con extracción para cálculos < 1,5 cm.
    • La nefrolitotomía percutánea con litotricia láser o ultrasónica es preferida para:
      • Cálculos más grandes (> 1,5 cm)
      • Cálculos resistentes a la litotricia con onda de choque o a la ureteroscopia

Homocistinuria

Descripción general

La homocistinuria es un trastorno metabólico heredado del metabolismo de la metionina, que resulta en niveles elevados de homocisteína en el plasma y la orina, y causa un abanico de manifestaciones clínicas.

Fisiopatología

Hay 2 vías metabólicas normales de la homocisteína: 

• Transulfuración:
  • Catalizada por la cistationina β-sintasa
  • Requiere piridoxal fosfato (vitamina B₆) como cofactor
• Remetilación:
  • Catalizada sea por la metionina sintasa o por la betaína-homocisteina metiltransferasa
  • Requiere cobalamina (vitamina B₁₂, la precursora de la metilcobalamina)

Las elevaciones en los niveles plasmáticos de homocisteína provienen de:

• Defectos genéticos:
  • Mutación de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR): 
    • Aproximadamente 30% de la población de EE.UU. es heterocigota para la mutación MTHFR.
    • Aproximadamente el 10% de la población de EE.UU. es homocigota para la mutación MTHFR.
    • Usualmente, ocurre con bajos niveles de folato sérico. 
    • Incluso con ingesta de suplementos de folato, los homocigotos tienen más bajos niveles plasmáticos de folato que los no homocigotos.
• Patrón de herencia: autosómico recesivo

Otras causas de homocisteína plasmática elevada:

• Deficiencias de vitaminas:
  • La mayoría de los individuos con niveles elevados de homocisteína tienen niveles plasmáticos bajos de:
    • Folato
    • Vitamina B₆
    • Vitamina B₁₂ 
  • Más comunes en quienes abusan del alcohol 
• Enfermedad renal crónica:
  • Remoción renal disminuida de la homocisteína
  • Metabolismo renal afectado de la homocisteína
• Medicamentos:
  • Fibratos
  • Ácido nicotínico
  • Metformina
  • Metotrexato
• Tabaquismo

Síntomas

• Anormalidades oculares: 
  • Luxación de cristalino
  • Miopía
• Osteopenia/osteoporosis
• Deficiencias del aprendizaje/retraso del desarrollo
• Anormalidades musculoesqueléticas (características marfanoides):
  • Pectus excavatum
  • Pectus carinatum
  • Extremidades largas
  • Paladar ojival
• Trombofilia
• Aterosclerosis prematura

Diagnóstico

Sospecha clínica:

• Familiares de 1er grado de individuos con homocistinuria
• Niños/adolescentes que presentan:
  • Hallazgos físicos característicos
  • Retraso del desarrollo
  • Enfermedad cardiovascular prematura
  • Tromboembolismo

Pruebas confirmatorias:

• Tamizaje neonatal en regiones con alta prevalencia
• Niveles elevados de metionina en orina o sangre
• Niveles elevados de homocisteína en orina o sangre
• Pruebas genéticas de MTHFR

Tratamiento

• Suplementación con vitaminas:
  • Folato
  • Vitamina B₆
  • Vitamina B₁₂
• Descontinuar medicamentos dañinos.
• Dejar de fumar
• Tratar/minimizar los factores de riesgo para enfermedad tromboembólica y aterosclerosis coronaria.

Tirosinemia

Descripción general

Un trastorno genético que se manifiesta en el metabolismo anormal de la tirosina, un aminoácido involucrado en la síntesis de hormonas tiroides, catecolaminas y melanina.

Fisiopatología

Bajo condiciones no patológicas, la tirosina es metabolizada por los hepatocitos y los túbulos proximales renales en acetoacetato (cetogénico) y fumarato (glucogénico).

Defectos genéticos:

• Tirosinemia hereditaria 1 (HT1, por sus siglas en inglés), también conocida como tirosinemia hepatorrenal: 
  • Deficiencia de fumarilacetoacetato hidrolasa → acumulación de fumarilacetoacetato (FAA)* 
  • *FAA tiene una vida media intracelular corta y, por lo tanto, no se encuentra en los fluidos corporales de individuos afectados por la HT1
  • Los principales metabolitos del FAA, succinilacetoacetato y succinilacetona, se liberan a la circulación y pueden medirse para el diagnóstico:
    • El fumarilacetoacetato se acumula en los hepatocitos y células tubulares renales proximales
    • Reacciona con el glutatión y los grupos sulfhidrilo de las proteínas → daño oxidativo
    • Resulta en daño hepático y renal progresivo y severo
    • Riesgo aumentado de carcinoma hepatocelular
    • Patrón de herencia recesivo autosómico
• Tirosinemia hereditaria 2 (HT2, por sus siglas en inglés), también conocida como tirosinemia oculocutánea o síndrome de Richner-Hanhart: deficiencia de tirosina aminotransferasa → tirosina plasmática y metabolitos plasmáticos elevados:
  • La tirosina/metabolitos se acumulan en el tejido ocular, la dermis y el SNC
  • Patrón de herencia recesivo autosómico
• Tirosinemia hereditaria 3 (HT3, por sus siglas en inglés): deficiencia de 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa:
  • Niveles de tirosina plasmática levemente elevados
  • Principal manifestación de disfunción neurológica.
  • Patrón de herencia recesivo autosómico
• Alcaptonuria: deficiencia de homogentisato dioxigenasa → niveles plasmáticos elevados de ácido homogentísico: 
  • Forma un pigmento que se deposita en tejidos conectivos (ocronosis)
  • Patrón de herencia recesivo autosómico

Síntomas

HT1:

• Los individuos afectados se presentan en la infancia temprana con:
  • Retraso del desarrollo
  • Hepatomegalia
  • Anormalidades neurológicas
• Manifestaciones de disfunción hepática:
  • Hiperbilirrubinemia conjugada
  • Hipoglicemia
  • Anormalidades de la coagulación/hemorragia
  • Ictericia
  • Ascitis
  • Cirrosis
• Manifestaciones de disfunción neurológica:
  • Convulsiones
  • Crisis de dolor neuropático
  • Vómitos/íleo paralítico
  • Debilidad muscular
  • Debilidad muscular respiratoria

HT2:

• Los individuos afectados se presentan en la infancia temprana con:
  • Anormalidades oftalmológicas:
    • Úlceras corneales
    • Queratitis dendrítica
  • Anormalidades dermatológicas:
    • Placas hiperqueratósicas
    • Lesiones papular eritematosas
  • Deficiencias cognitivas
• Algunos individuos podrían no manifestar síntomas sino hasta la adultez.

HT3:

• Los individuos afectados se presentan en la niñez con disfunción neurológica:
  • Ataxia
  • Convulsiones
  • Retardo psicomotor
  • Deficiencia intelectual
• Sin otras manifestaciones sistémicas

Alcaptonuria:

• Usualmente asintomática durante la niñez
• La orina en el pañal puede tornarse oscura o negra después de varias horas
• La ocronosis se manifiesta en la 3era década de la vida:
  • Depósitos cartilaginosos azulados
  • Escleras azules
• Artirits ocronótica:
  • Calcificación progresiva, deposición de pigmento y anquilosis articular
  • Pérdida progresiva de la función articular
• Pigmentación del sudor → ropa manchada

Diagnóstico

Sospecha clínica:

• Antecedentes familiares
• Enfermedad hepática/renal sin explicación
• Anormalidades neurológicas sin explicación
• Orina/sudor hiperpigmentados (alcaptonuria)
• Artritis sin explicación (alcaptonuria)

Pruebas confirmatorias:

• Tamizaje neonatal en regiones con alta prevalencia
• Medición cuantitativa de los aminoácidos en plasma
• Niveles plasmáticos o urinarios elevados de:
  • Succinilacetona (patognomónico de HT1)
  • Ácido homogentísico (alcaptonuria)
  • Alfafetoproteína 
  • Tirosina
  • Metionina
  • Compuestos tirosil
• Pruebas genéticas

Tratamiento

• Medidas conservadoras:
  • El tratamiento es con una dieta hipoproteica y una fórmula de suplemento proteico baja en tirosina y/o fenilalanina.
  • La nitisinona, un inhibidor de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa, es usualmente prescrito adicionalmente a los cambios en la dieta y la suplementación proteica para la HT1 y la alcaptonuria.
• Trasplante hepático en individuos con HT1 que no responden a medidas conservadoras.

Acidemia Orgánica

Descripción general

Grupo de trastornos genéticos del metabolismo de los aminoácidos que afectan a los aminoácidos de cadena ramificada, como la leucina, la isoleucina y la valina. Estos trastornos están causados por la alteración del metabolismo de estos aminoácidos, lo que provoca la acumulación de metabolitos tóxicos que a menudo se vierten en la orina.

Existen 4 tipos principales de acidemia orgánica:

• Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce
• Acidemia isovalérica
• Acidemia metilmalónica
• Acidemia propiónica

Fisiopatología

• Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce
  • Causada por una deficiencia de la alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada
• Acidemia isovalérica:
  • Autosómico recesivo
  • Causado por una mutación en la deshidrogenasa del ácido isovalérico-CoA
  • Previene la descomposición de la leucina
• Acidemia metilmalónica
  • Deficiencia de la metilmalonil-CoA mutasa, de la metilmalonil-CoA epimerasa o de una enzima implicada en la síntesis de adenosilcobalamina
  • Produce una acumulación de ácido metilmalónico
• Acidemia propiónica
  • Causado por una propionil-CoA carboxilasa defectuosa
  • Conduce a la acumulación de propionil-CoA

Síntomas

• Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce
  • Los síntomas se presentan en los 2 primeros días de vida.
  • Neurológicos:
    • Retraso en el desarrollo
    • Pobre alimentación
    • Letargo
    • Irritabilidad
    • Hipertonía
    • Espasticidad
    • Convulsiones
    • Coma
  • Ortopédicos: osteoporosis
  • Gastrointestinales: pancreatitis
  • Genitourinarios: orina con olor dulce
• Acidemia isovalérica
  • Se caracteriza por un olor distintivo descrito como “pies sudorosos”
  • Gastrointestinales:
    • Náuseas
    • Vómitos
  • Neurológicos:
    • Convulsiones
    • Apatía
    • Coma
    • Hipotonía
• Acidemia metilmalónica
  • Los síntomas aparecen en el 1er año de vida.
  • Neurológicos:
    • Encefalopatía
    • Convulsión
    • Accidente cerebrovascular
    • Fallo en el crecimiento
    • Hipotonía
  • Genitourinarios: insuficiencia renal
  • Gastrointestinales:
    • Náuseas
    • Vómitos
  • Respiratorios: distrés respiratorio
• Acidemia propiónica
  • Neurológicos:
    • Pobre alimentación
    • Hipotonía
    • Convulsiones
  • Gastrointestinales:
    • Náuseas
    • Vómitos
    • Deshidratación
  • Genitourinarios: enfermedad renal crónica (ERC)
  • Cardiovasculares:
    • Cardiomiopatía (dilatada e hipetrófica)
    • Trastornos de la conducción

Diagnóstico

• Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce:
  • Tamizaje de recién nacidos para medir la cantidad de aminoácidos de cadena ramificada
  • Niveles de ácido orgánico en orina para confirmar
  • Pruebas genéticas para una mayor confirmación y asesoramiento prenatal
• Acidemia isovalérica:
  • Tamizaje urinario en recién nacidos
  • Mediciones del nivel de ácido orgánico en pacientes de edad avanzada
  • Ensayo de la actividad de la isovaleril-CoA deshidrogenasa en fibroblastos cutáneos cultivados como prueba de confirmación
• Acidemia metilmalónica:
  • Tamizaje de recién nacidos que muestra una elevación de la propionilcarnitina
  • El tamizaje busca un nivel elevado de ácido metilmalónico: Deben obtenerse ácidos orgánicos en orina, aminoácidos en plasma, acilcarnitina en plasma y homocisteína total en plasma.
• Acidemia propiónica: se diagnostica por la detección de niveles elevados de metabolitos del ácido propiónico (e.g., 3-hidroxipropionato) en orina y suero

Tratamiento

• Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce:
  • Modificación de la dieta
    • Dieta sin proteínas
    • Uso de una dieta baja en los aminoácidos leucina, valina e isoleucina, que no se descomponen en los pacientes
  • Descompensación metabólica aguda:
    • Se necesitan infusiones de glucosa.
    • Inyecciones de insulina que promueven el anabolismo
  • Tratamiento quirúrgico: El trasplante de hígado tiene éxito en la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce clásica sin síntomas neurológicos.
• Acidemia isovalérica:
  • Cambios en la dieta para reducir la cantidad de leucina
  • Los pacientes con manifestaciones agudas de la enfermedad reciben glicina o carnitina.
• Acidemia metilmalónica:
  • Dieta baja en proteínas
  • Suplemento de carnitina
  • Suplemento de cianocobalamina
  • En algunos casos graves, se considera el trasplante de riñón o hígado.
• Acidemia propiónica:
  • Dieta baja en proteínas
  • Suplemento proteico con metionina, treonina, valina, isoleucina y carnitina
  • Antibióticos durante ⅓ de cada mes (elimina la flora que puede aumentar los niveles de proteínas)

Relevancia Clínica

• Homocistinuria: trastorno metabólico hereditario de la metionina debido a una deficiencia de la cistationina beta sintasa o de la metionina sintasa, que conduce a una deficiencia de vitamina B6, vitamina B12 o folato. El diagnóstico se realiza mediante la detección de niveles elevados de metionina u homocisteína en la orina o la sangre. Los pacientes son tratados con vitamina B6, y algunos pacientes pueden cambiar su dieta para reducir la cantidad de azufre que ingieren. Los pacientes que se adhieren al tratamiento no tienen ninguna reducción de la esperanza de vida.
• Tirosinemia: trastorno genético caracterizado por alteraciones en la descomposición de la tirosina. La acumulación de tirosina y sus subproductos en los tejidos y órganos puede provocar graves problemas de salud. Los pacientes pueden tener una disfunción hepática o renal como resultado de la tirosinemia. Los pacientes suelen ser diagnosticados a través de una prueba de tamizaje para recién nacidos. El tratamiento es con una dieta baja en proteínas y una fórmula proteica suplementaria. A menudo se prescribe un inhibidor de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa, la nitisinona, además de cambios en la dieta y suplementos de proteínas.
• Alcaptonuria: una afección autosómica recesiva debida a una mutación en el gen HGD. La alcaptonuria conduce a la acumulación de ácido homogentísico. Los pacientes presentan una orina oscura. Las complicaciones incluyen la osteoartritis, nefrolitiasis y valvulopatía. El diagnóstico se realiza mediante la recolección de orina de 24 horas. Los pacientes son tratados con suplementos de vitamina C, restricción dietética de ciertas proteínas y nitisinona. Aunque la alcaptonuria es una afección grave, los pacientes no mueren pronto debido a esta enfermedad.