Doença Hemolítica do Feto e do Recém-Nascido

A doença hemolítica do feto e do recém-nascido (DHFRN), também conhecida como eritroblastose fetal, é causada pela destruição dos eritrócitos fetais pelos anticorpos IgG maternos. A incompatibilidade do grupo sanguíneo Rhesus (Rh) (frequentemente desencadeada pelo antigénio D) e a incompatibilidade ABO são causas comuns. Na incompatibilidade Rh, uma mãe RhD-negativa gesta um feto RhD-positivo; assim, os anticorpos contra os antigénios formam-se quando os eritrócitos fetais entram na circulação materna. Na incompatibilidade ABO, frequentemente, uma mãe com sangue tipo O possui anticorpos existentes para os antigénios A e B. O bebé afetado pode sofrer de anemia hemolítica levando a icterícia neonatal grave, hidropsia fetal, complicações cardíacas e morte fetal. Se houver incompatibilidade Rh a afetar a gravidez, a vigilância pré-natal determina a necessidade de transfusão intrauterina e de parto precoce. O tratamento pós-natal inclui monitorização rigorosa, fototerapia para a icterícia e exsanguineotransfusão em casos graves. Em mães RhD-negativas, a sensibilização materna pode ser prevenida usando imunoglobulina anti-D (RhoGAM). O prognóstico é excelente se houver cuidados pré-natais, rastreio do tipo sanguíneo e disponibilidade de imunoglobulina RhD.

Última atualização: 5 Apr, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A doença hemolítica do feto e do recém-nascido (DHFRN) é a anemia hemolítica do feto ou do recém-nascido com graus variados de gravidade devido a anticorpos IgG maternos contra antigénios de superfície dos eritrócitos fetais.

  • Também conhecida como DHFRN aloimune ou eritroblastose fetal
  • Antigénios envolvidos:
    • ABO
    • Fator Rhesus (Rh) (mais frequentemente o antigénio D)
    • Antigénios minor dos eritrócitos (antigénios Kell, Duffy, Kidd)

Epidemiologia

  • A incompatibilidade Rh continua a ser a causa mais comum de DHFRN em todo o mundo.
  • Nos Estados Unidos, 15% da população é Rh negativo.
  • A DHFRN devido à incompatibilidade ABO ocorre quando a mãe é do tipo sanguíneo O+ (possui anticorpos anti-A e anti-B):
    • Icterícia (hiperbilirrubinemia) observada com mais frequência versus hemólise
    • A anemia é menos grave na incompatibilidade ABO na maioria dos casos em comparação com a incompatibilidade por sensibilização Rh.
  • O reconhecimento dos fatores de risco acrescido para a exposição materna aos antigénios dos eritrócitos melhorou significativamente a prevenção e o tratamento da DHFRN.
  • As recomendações atuais da Rhogam, quando seguidas, podem reduzir a aloimunização RhD para 0,2% em mães com risco.

Etiologia

  • Os anticorpos maternos devem ser da classe IgG para atravessar a placenta.
  • Os anticorpos maternos (para antigénios fetais) que são formados dependem do grupo sanguíneo e resultam em diferentes tipos de DHFRN:
    • Doença hemolítica ABO:
      • Principais grupos sanguíneos: A, B, AB, O
      • Os anticorpos A e/ou B são produzidos naturalmente contra os antigénios que não estão presentes de forma inata (por exemplo, o tipo O tem anticorpos anti-A e anti-B).
      • Visto em 15% das gestações
    • Doença hemolítica Rh:
      • Rh (positivo ou negativo com base na expressão do antigénio D nos eritrócitos)
      • O status RhD negativo é devido à ausência ou alteração do gene RHD.
      • A DHFRN geralmente ocorre durante a 2ª exposição quando os anticorpos envolvidos são IgG.
    • Grupos sanguíneos minor (33 sistemas de grupos sanguíneos totais), como:
      • Kell (anticorpo anti-Kel-1: uma causa rara, mas grave de DHFRN, que é fatal)
      • Duffy
      • Kidd
  • Outros fatores de risco para exposição materna a antigénios de eritrócitos incompatíveis:
    • Hemorragia materno-fetal (HMF) conhecida:
      • Descolamento da placenta e outra hemorragia ou lesão placentária
      • Parto de um bebé anterior
      • Bebé anterior com DHFRN
      • Cirurgia fetal
    • Possíveis eventos com HMF que podem ter sido pouco valorizados:
      • Gravidez ectópica
      • Aborto espontâneo ou induzido
      • Inserção placentária anormal
      • Morte fetal
      • Amniocentese e biópsia de vilosidades coriónicas
      • Trauma abdominal materno
      • Manobras de versão fetal
    • História materna com possível transfusão (se ocorreu na infância, a mãe pode não conhecer a história):
      • Sobrevivente de neoplasia na infância
      • História de cirurgia, especialmente cardíaca ou outra cirurgia major
      • Permanência hospitalar prolongada quando criança
      • Esplenectomia sem causa conhecida
Gráfico de tipos sanguíneos

Principais grupos sanguíneos ABO com os respetivos antigénios e anticorpos com base no tipo sanguíneo

Imagem: “ABO blood type” por InvictaHOG. Licença: Domínio Público

Fisiopatologia

Durante a gravidez, os eritrócitos fetais movem-se através da placenta para a circulação materna:

  • Geralmente em volumes baixos (< 15 mL)
  • Maior risco de HMF e de volumes maiores (10–150 mL) mais perto do parto ou sob certas circunstâncias
  • A incompatibilidade de antigénios expressos nos eritrócitos fetais leva à formação de anticorpos maternos.
  • O tipo de incompatibilidade pode afetar o resultado (variando de anemia ligeira a grave e sequelas).

Incompatibilidade ABO:

  • O grupo sanguíneo materno O tem um risco mais elevado:
    • Grupo sanguíneo fetal A ou B
    • IgG maternos anti-A ou anti-B sinalizam antigénios nos eritrócitos fetais e causam hemólise → icterícia (mais comum) e geralmente anemia ligeira
  • Inata, sem necessidade de sensibilização/exposição prévia
  • Forma mais ligeira de DHFRN
  • Anticorpos anti-A > anticorpos anti-B

Incompatibilidade Rhesus:

  • Cenário: mãe RhD-negativa e feto RhD-positivo
  • Precisa de haver sensibilização prévia:
    • 1ª gravidez: A mãe desenvolve anticorpos IgM (não atravessam a placenta) na 1ª exposição a um feto com incompatibilidade Rh.
    • A 1ª gravidez não é afetada.
    • As gestações subsequentes resultam em IgG anti-D materna que pode atravessar a placenta e sinalizar os antigénios RhD dos eritrócitos do feto subsequente.
    • Hemólise mais grave causando anemia grave, hidropsia, insuficiência cardíaca e icterícia grave
    • Em situações raras, uma mulher pode ter sido sensibilizada antes de sua primeira gravidez (por exemplo, transfusão de sangue na infância).
Primeira gravidez com incompatibilidade rhesus

Incompatibilidade Rh, 1ª gravidez:
A mãe é Rh negativa e o feto é Rh positivo na 1ª gestação, o que desencadeia a formação de anticorpos maternos (IgM). Este cenário não afeta o 1º bebé.

Imagem por Lecturio.
Em segundo lugar, gravidez perigosa com incompatibilidade rhesus

Incompatibilidade Rh, 2ª gravidez:
Embora o primeiro bebé não seja afetado, nessa altura, desenvolveram-se anticorpos maternos IgG, que atacam o feto se for Rh positivo. Este cenário pode levar a hidropsia fetal, hipóxia e morte.

Imagem por Lecturio.

Vídeos recomendados

Apresentação Clínica

Feto (in utero)

A ecografia pode mostrar evidência de hidropsia fetal, uma condição com risco de vida na qual os fetos têm uma acumulação anormal de líquido no corpo. Os achados na ecografia compatíveis com hidropsia fetal imune podem incluir:

  • Polidrâmnios
  • Placenta aumentada
  • Hepatomegalia
  • Esplenomegalia
  • Cardiomegalia
  • Edema generalizado (incluindo edema do couro cabeludo, derrame pleural, ascite)

Recém-nascido

Doença ligeira a moderada:

  • Sem anemia ou anemia ligeira (a hemoglobina normal é 19,9 + 2,2 g/dL ao nascimento)
  • Icterícia nas primeiras 24 horas de vida

Doença grave:

  • Anemia grave (< 10 g/dL)
  • Icterícia significativa nas primeiras 24 horas de vida
  • Kernicterus (uma condição rara em que se depositam níveis elevados de bilirrubina não conjugada em partes do cérebro, levando à encefalopatia)
  • Hepatoesplenomegalia
  • Ascite
  • Edema
  • Choque
Recém-nascido com hidropisia fetal

Hidropsia fetal num recém-nascido, nascido de mãe Rhesus-negativo sem prevenção adequada:
Observe o edema generalizado.

Imagem: “Le nouveau né en hydrops foetalis” por Service de Gynécologie Obstétrique, Hôpital Militaire d’instruction Mohammed V, Avenue des Far Hay Riad, Rabat, Marrocos. Licença: CC BY 2.0

Diagnóstico

Princípios gerais

É importante identificar os potenciais fatores de risco para sensibilização desconhecida e história prévia de DHFRN durante a gravidez. Potenciais incompatibilidades sanguíneas incluem:

  • Incompatibilidade ABO:
    • A maioria dos anticorpos anti-A e anti-B são IgM; portanto, a maioria não atravessa a placenta.
    • Como tal, a incompatibilidade ABO é mais uma preocupação pós-natal.
  • Incompatibilidade Rh:
    • Associada a risco grave de DHFRN
    • A única incompatibilidade que tem profilaxia disponível; assim, o diagnóstico pré-natal é importante
  • Outros anticorpos eritrocitários capazes de causar DHFRN:
    • Duffy
    • Kell
    • Kidd
  • Incompatibilidade com grupos sanguíneos minor: geralmente, se for identificado um anticorpo IgG eritrocitário, é melhor prosseguir e avaliar a presença de doença hemolítica

Testar a mãe

  • Tipo sanguíneo (ABO)
  • Status Rh: rastreio de anticorpos reflexos (apenas em mães RhD-negativas)
    • Anticorpos anti-D negativos: a mãe não está sensibilizada.
    • Anticorpos anti-D positivos: a mãe foi sensibilizada
  • Rastreio de anticorpos para outros anticorpos eritrocitários (por exemplo, anti-Kell) em todas as mães:
    • Identificar o anticorpo, se detetado.
    • Os anticorpos IgM não atravessam a placenta e não causam DHFRN.
    • Obter os títulos de anticorpos de quaisquer anticorpos conhecidos por causar DHFRN → títulos mais altos = maior risco de DHFRN

Testar o pai

  • Se forem detetados anticorpos maternos, o pai deve ser testado para o antigénio em questão.
  • Se o pai for negativo, o feto não terá o antigénio:
    • Sem risco de DHFRN
    • Manter os cuidados de rotina
  • Se o pai for positivo (ou desconhecido), o feto pode ter o antigénio:
    • O feto pode estar em risco de DHFRN
    • Tentar determinar se o pai é heterozigótico (o feto pode estar em risco) vs. homozigótico (o feto está em risco).
    • Tentar determinar o genótipo fetal.

Testar o feto

  • Tenta-se determinar o genótipo fetal (e subsequentemente o risco de HDFN) através de:
    • Sangue materno
    • Amniocentese
  • Monitorizar o feto em risco usando ecografia (determinar a presença de hidropsia fetal) e os títulos de anticorpos maternos (aumento dos títulos indica hemólise ativa).
  • Monitorizar o desenvolvimento de anemia fetal através de:
    • Avaliação por ecodoppler da artéria cerebral média (ACM) fetal
      • ↑ pico de velocidade sistólica (PVS) na ACM indica “cefalização do fluxo”
      • “Cefalização do fluxo” indica anemia fetal e que o feto está a tentar desviar o fluxo sanguíneo para o seu órgão mais crítico, o cérebro.
      • ↑ PVS-ACM significa ↓ HbF
    • Cordocentese para obter uma amostra de sangue fetal e medir a hemoglobina
Ultra-som do feto com hdfn

Diagnóstico de doença hemolítica do feto e do recém-nascido
A: imagem ecográfica da cabeça do feto mostrando edema do couro cabeludo (seta); B: ecografia mostrando ascite (seta) em corte sagital do abdómen; C: padrão sinusoidal da frequência cardíaca fetal observado em pacientes com anemia grave

Imagem: “Serious materno-fetal alloimmunization” por Service de Gynécologie Obstétrique, Hôpital Militaire d’instruction Mohammed V, Avenue des Far Hay Riad, Rabat, Marrocos. Licença: CC BY 2.0

Avaliação pós-natal

  • Exame físico do recém-nascido para determinar hemólise:
    • Estado respiratório: taquipneia, desconforto (pode haver derrame pleural e hipoplasia pulmonar)
    • Cardíaco: sopro
    • Palidez
    • Icterícia (comum, mas não presente ao nascimento em bebés normais/saudáveis)
    • Hepatoesplenomegalia, ascite
  • Procurar evidência de hemólise significativa:
    • Hemograma: ↓ hemoglobina após o nascimento
    • ↑ Níveis de bilirrubina indireta
    • ↑ Contagem de reticulócitos (frequentemente)
    • Teste de Coomb (+ teste direto ou indireto)
    • Esfregaço de sangue periférico: ↓ eritrócitos, macrocitose, reticulocitose

Tratamento

Prevenção

As incompatibilidades RhD são as únicas formas de aloimunização que podem ser prevenidas.

  • Mulheres RhD-negativas com anticorpos anti-D negativos:
    • Verificar novamente os anticorpos às 28 semanas.
    • Dar RhoGAM (imunoglobulina anti-D):
      • Com 28 semanas de gestação (o momento em que os eritrócitos fetais expressam antigénios D)
      • Dentro de 72 horas após o nascimento
      • Após a amniocentese
      • Após amostragem de vilosidades coriónicas
      • Se houver suspeita de outros riscos de HMF (conforme listado acima)
  • O teste de Kleihauer-Betke (KB) é considerado em casos de potencial HMF (ou seja, hemorragia ou aborto espontâneo):
    • Mede a hemoglobina fetal (HbF) transferida de um feto para a corrente sanguínea da mãe
    • Ajuda a decidir a dose adicional de RhoGAM, se necessário
Prevenção de hdfn

Prevenção da sensibilização usando imunoglobulina anti-D (RhoGAM):
O Anti-D liga-se aos antigénios Rh negativos na circulação da mãe para evitar a sensibilização e o desenvolvimento de resposta imune/formação de anticorpos versus Rh negativo.

Imagem por Lecturio.

Tratamento do feto afetado

  • Indivíduos em risco de DHFRN devem ser submetidos a monitorização fetal recomendada.
  • Quando o PVS-ACM atingir o limiar indicativo de ↓ hemoglobina, verificar se há anemia:
    • Anemia ligeira:
      • Monitorização com ecografias seriadas
      • Parto no termo ou quando houver maturidade pulmonar adequada
    • Anemia grave:
      • Confirmar anemia grave (hemoglobina < 10 g/dL).
      • ≤ 35 semanas de idade gestacional: transfusão intrauterina de concentrado eritrocitário (negativo para o antigénio envolvido e citomegalovírus, leucodepletado e irradiado)
      • > 35 semanas de idade gestacional: considerar o parto.
  • Outras considerações:
    • Se o parto prematuro for antecipado:
      • Avaliar a maturidade pulmonar fetal.
      • Considerar glucocorticoides esteroides para maturação pulmonar.
    • Preparar-se para o parto onde houver disponibilidade de assistência obstétrica, materno-fetal e pediátrica.

Tratamento do recém-nascido afetado

  • DHFRN ligeira:
  • A incompatibilidade ABO resulta em icterícia e anemia hemolítica ligeiras.
    • Ficar atento aos seguintes sintomas:
      • Agravamento da icterícia
      • Diminuição da ingesta
      • Letargia
      • Irritabilidade
      • Dificuldade respiratória
    • Monitorizar:
      • Níveis de bilirrubina (e tratar adequadamente, veja o tratmento abaixo)
      • Hemoglobina, se clinicamente indicado
  • DHFRN grave (como visto na incompatibilidade RhD e na aloimunização Kell):
    • Equipa de parto de alto risco disponível para ressuscitação
    • Anemia:
      • Exsanguineotransfusão para recém-nascidos gravemente afetados (choque, hidropsia fetal) para reduzir a hemólise e melhorar a oxigenação
      • A transfusão simples é uma opção para recém-nascidos sem colapso circulatório.
      • Suplementação de ferro com transfusão de eritrócitos (com base na gravidade)
    • Hiperbilirrubinemia:
      • Fototerapia
      • Fluidoterapia cuidadosa
      • Possível exsanguineotransfusão
      • Para casos graves: imunoglobulina IV (IGIV), que pode bloquear os recetores de anticorpos dos eritrócitos, levando a uma diminuição da hemólise
Fototerapia para icterícia

Imagem de icterícia neonatal: recém-nascido em fototerapia

Imagem: “Jaundice phototherapy” por Martin Pot. Licença: CC BY 3.0

Prognóstico

  • O prognóstico é excelente se houver acesso aos cuidados pré-natais, rastreio do tipo sanguíneo ABO ao nascimento e com o uso de Rhogam em mães Rh-negativas.
  • Formas mais raras de DHFRN devido a grupos sanguíneos minor, particularmente o Kell, podem causar anemia grave e muitas vezes fatal.

Diagnóstico Diferencial

  • Talassemias: hemoglobinopatias genéticas com apresentações variáveis que afetam as cadeias globinas. A hidropsia fetal não imune mais comum pode ser devida a causas genéticas que levam à sobrecarga de fluídos, incluindo outras formas de anemia grave, como a talassemia major (forma rara com ausência completa de cadeias alfa).
  • Esferocitose hereditária: uma anemia hemolítica relativamente comum, geralmente autossómica dominante, devido a um defeito na proteína da membrana. Recém-nascidos com esta anomalia geralmente apresentam anemia e icterícia neonatal. O esfregaço de sangue periférico mostra microesferócitos.
  • Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase: uma anemia hemolítica intravascular, que é herdada de forma recessiva ligada ao X. Os pacientes têm hemólise episódica devido a um stressor oxidativo identificado que causa danos nos eritrócitos que não possuem NADPH suficiente. Recém-nascidos com stress oxidativo podem apresentar anemia. O esfregaço periférico mostra microesferócitos e “bite cells”.
  • Infeção congénita por TORCH: TORCH significa toxoplasmose, outros (sífilis, vírus varicella-zoster, parvovírus B19 e vírus da imunodeficiência humana), rubéola, citomegalovírus e herpes simplex. Estas infeções estão associadas à perda fetal, a nados-mortos, a atraso no crescimento intrauterino, a anemia fetal, a icterícia e a hepatoesplenomegalia. A história, os exames de sangue para infeção com base na suspeita clínica e os achados ao exame típicos das diferentes infeções auxiliam no diagnóstico.
  • Síndrome de Gilbert: doença hereditária mais comum associada à glicuronidação da bilirrubina. A hiperbilirrubinemia não conjugada resulta de uma mutação UGT1A1 . Ao contrário da DHFRN, o bebé tem hematócrito, contagem de reticulócitos e esfregaço periférico normais.

Referências

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  4. Krywko, D., Yarrarapu, S., Shunkwiler, S. (2021). Kleihauer Betke Test. StatPearls. Retrieved March 14, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430876
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  8. Ross, M., de Alarcón, P. Hemolytic disease of the fetus and newborn. Neo Reviews. https://neoreviews.aappublications.org/content/14/2/e83

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