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Enfermedad Hemolítica del Feto y del Recién Nacido

La enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido, también conocida como eritroblastosis fetal, está causada por la destrucción de los eritrocitos del feto por parte de los anticuerpos de Inmunoglobulina G (IgG) maternos. La incompatibilidad del grupo sanguíneo Rhesus (Rh) (frecuentemente provocada por el antígeno D) y la incompatibilidad ABO son causas comunes. En la incompatibilidad Rh, una madre RhD negativa lleva a un bebé RhD positivo; así, se forman anticuerpos contra los antígenos cuando los eritrocitos del feto pasan a la circulación materna. En la incompatibilidad ABO, comúnmente, una madre con tipo de sangre O tiene anticuerpos existentes contra los antígenos A y B. El bebé afectado puede sufrir anemia hemolítica que le provoque ictericia neonatal grave, hidropesía fetal, complicaciones cardíacas y muerte fetal. Si el embarazo está afectado por incompatibilidad Rh, se realiza vigilancia prenatal para determinar la necesidad de transfusión intrauterina y parto prematuro. El tratamiento postnatal incluye estrecha vigilancia, fototerapia para la ictericia y exanguinotransfusión en los casos graves. En el caso de las madres RhD negativas, la sensibilización materna puede evitarse utilizando inmunoglobulina anti-D (RhoGAM). El pronóstico es excelente con cuidados prenatales, tamizaje del grupo sanguíneo y disponibilidad de inmunoglobulina RhD.

Última actualización: 5 Abr, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

La enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido es una anemia hemolítica del feto o del recién nacido de diversos grados de severidad debida a los anticuerpos IgG maternos contra los antígenos de superficie de los eritrocitos fetales.

  • También conocida como enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido aloinmune o eritroblastosis fetal
  • Antígenos implicados:
    • ABO
    • Factor Rhesus (Rh) (más comúnmente el antígeno D)
    • Antígenos menores de los eritrocitos (antígenos Kell, Duffy, Kidd)

Epidemiología

  • La incompatibilidad Rh sigue siendo la causa más común de enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido a nivel mundial.
  • En Estados Unidos, el 15% de la población es Rh negativo.
  • La enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido por incompatibilidad ABO se produce cuando la madre es del tipo sanguíneo O+ (tiene anticuerpos anti-A y anti-B):
    • Ictericia (hiperbilirrubinemia) más frecuente frente a la hemólisis
    • La anemia es menos grave en la incompatibilidad ABO en la mayoría de los casos en comparación con la incompatibilidad Rh sensibilizada.
  • El reconocimiento de factores de riesgo incrementados para la exposición materna a antígenos eritrocitarios ha mejorado significativamente la prevención y el manejo de la enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido.
  • Las recomendaciones actuales de Rhogam, cuando se siguen, pueden reducir la aloinmunización RhD al 0,2% en las madres susceptibles.

Etiología

  • Los anticuerpos maternos deben ser de clase IgG para atravesar la placenta.
  • Los anticuerpos maternos (contra antígenos fetales) que se forman dependen del grupo sanguíneo y dan lugar a diferentes tipos de enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido:
    • Enfermedad hemolítica ABO:
      • Principales grupos sanguíneos: A, B, AB, O
      • Los anticuerpos A y/o B se producen de forma natural contra los antígenos que no están presentes de forma innata (e.g., el tipo O tiene anticuerpos anti-A y anti-B).
      • Se ve en el 15% de los embarazos
    • Enfermedad hemolítica RhD:
      • Rh (positivo o negativo según la expresión del antígeno D en los eritrocitos)
      • La condición de RhD negativo se debe a la ausencia o alteración del gen RHD.
      • La enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido suele producirse durante la 2da exposición cuando los anticuerpos implicados son IgG.
    • Grupos sanguíneos menores (33 sistemas de grupos sanguíneos en total), como:
      • Kell (anticuerpo anti-Kel-1: una causa rara, pero grave de enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido, que pone en peligro la vida)
      • Duffy
      • Kidd
  • Otros factores de riesgo para la exposición materna a antígenos eritrocitarios incompatibles:
    • Hemorragia materno-fetal conocida:
      • Desprendimiento de placenta y otras hemorragias o lesiones placentarias
      • Parto de un bebé anterior
      • Bebé anterior con enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido
      • Cirugía fetal
    • Posibles eventos de hemorragia materno-fetal que pueden haber pasado desapercibidos:
      • Embarazo ectópico
      • Aborto espontáneo o inducido
      • Inserción anormal de la placenta
      • Muerte fetal
      • Amniocentesis y toma de muestra de vellosidades coriónicas
      • Traumatismo abdominal materno
      • Maniobras de versión fetal
    • Antecedentes maternos con posible transfusión (si ocurrió en la infancia, la madre puede desconocer los antecedentes):
      • Superviviente de cáncer infantil
      • Antecedentes de cirugía, especialmente cardíaca u otra cirugía mayor
      • Estancia hospitalaria prolongada en la infancia
      • Esplenectomía sin causa conocida
Tabla de tipos de sangre

Principales grupos sanguíneos ABO con los respectivos antígenos y anticuerpos según el tipo de sangre

Imagen: “ABO blood type” por InvictaHOG. Licencia: Dominio Público

Fisiopatología

Durante el embarazo, los eritrocitos del feto se desplazan a través de la placenta hacia la circulación materna:

  • Generalmente en volúmenes bajos (< 15 mL)
  • Mayor riesgo de hemorragia materno-fetal y mayores volúmenes (10–150 mL) más cerca del parto o en determinadas circunstancias
  • La incompatibilidad a los antígenos expresados en los eritrocitos fetales conduce a la formación de anticuerpos maternos.
  • El tipo de incompatibilidad puede influir en el resultado (varía desde una anemia leve hasta una grave con secuelas).

Incompatibilidad ABO:

  • El grupo sanguíneo materno O es el de mayor riesgo:
    • Grupo sanguíneo fetal A o B
    • Las IgG anti-A o anti-B maternas se dirigen a los antígenos de los eritrocitos del feto y causan hemólisis → ictericia (más común) y generalmente anemia leve
  • Innata, sin necesidad de sensibilización/exposición previa
  • Forma más leve de enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido
  • Anticuerpos anti-A > anticuerpos anti-B

Incompatibilidad Rhesus:

  • Contexto: madre RhD negativa y feto RhD positivo
  • Es necesario que ocurra una sensibilización previa:
    • 1er embarazo: La madre desarrolla anticuerpos IgM (no pueden atravesar la placenta) en la 1era exposición a un feto incompatible con el Rh.
    • El 1er embarazo no se verá afectado.
    • Los embarazos posteriores dan lugar a una IgG anti-D materna que puede atravesar la placenta y dirigirse al antígeno eritrocitario RhD del feto.
    • Hemólisis más grave que causa anemia grave, hidropesía, insuficiencia cardíaca e ictericia severa
    • En raras ocasiones, una mujer podría haber sido sensibilizada antes de su 1er embarazo (e.g., transfusión de sangre en su infancia).
Primer embarazo con incompatibilidad rhesus

Incompatibilidad Rh, 1er embarazo:
La madre es Rh negativo y el bebé es Rh positivo en el 1er embarazo, lo que desencadena la formación de anticuerpos maternos (IgM). Este escenario no afecta al 1er bebé.

Imagen por Lecturio.
Segundo embarazo, peligroso con incompatibilidad rhesus

Incompatibilidad Rh, 2do embarazo:
Si bien el 1er bebé no se ve afectado, para entonces se han desarrollado anticuerpos maternos IgG, que atacan al bebé si es Rh positivo. Este escenario puede conducir a hidropesía fetal, hipoxia y muerte.

Imagen por Lecturio.

Videos relevantes

Presentación Clínica

Feto (in utero)

El ultrasonido podría evidenciar hidropesía fetal inmune, una afección potencialmente mortal en la que los fetos presentan una acumulación anormal de líquido en el cuerpo. Los hallazgos en el ultrasonido de la hidropesía fetal inmune pueden incluir:

  • Polihidramnios
  • Agrandamiento de la placenta
  • Hepatomegalia
  • Esplenomegalia
  • Cardiomegalia
  • Edema generalizado (incluyendo edema del cuero cabelludo, derrame pleural, ascitis)

Recién nacido

Enfermedad leve a moderada:

  • Sin o con anemia leve (la hemoglobina normal es de 19,9 + 2,2 g/dl al nacer)
  • Ictericia en las primeras 24 horas de vida

Enfermedad grave:

  • Anemia severa (< 10 g/dL)
  • Ictericia significativa en las primeras 24 horas de vida
  • Kernicterus (una condición rara en la que los altos niveles de bilirrubina no conjugada se depositan en partes del cerebro que conducen a encefalopatía)
  • Hepatoesplenomegalia
  • Ascitis
  • Edema
  • Shock
Recién nacido con hidropesía fetal

Hidropesía fetal en un recién nacido, de una madre Rhesus negativa sin la debida prevención:
Observe el edema generalizado.

Imagen: “Le nouveau né en hydrops foetalis” por Service de Gynécologie Obstétrique, Hôpital Militaire d’instruction Mohammed V, Avenue des Far Hay Riad, Rabat, Maroc. Licencia: CC BY 2.0

Diagnóstico

Principios generales

Es importante identificar los posibles factores de riesgo para una sensibilización desconocida, así como antecedentes previos de enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido durante el embarazo. Las posibles incompatibilidades sanguíneas son:

  • Incompatibilidad ABO:
    • La mayoría de los anticuerpos anti-A y anti-B son IgM; por lo tanto, la mayoría no atraviesan la placenta.
    • Por ello, la incompatibilidad ABO es más preocupante en el periodo postnatal.
  • Incompatibilidad RhD:
    • Asociada a un riesgo severo de enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido
    • Única incompatibilidad que dispone de profilaxis, por lo que es importante el diagnóstico prenatal
  • Otros anticuerpos eritrocitarios capaces de causar enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido:
    • Duffy
    • Kell
    • Kidd
  • Incompatibilidad con grupos sanguíneos menores: en general, si se identifica un anticuerpo IgG eritrocitario, lo mejor es proceder y descartar enfermedad hemolítica

Pruebas en la madre

  • Tipo de sangre (ABO)
  • Estado del Rh: tamizaje de anticuerpos reflejos (solo para madres RhD negativas)
    • Anticuerpos anti-D negativos: La madre no está sensibilizada.
    • Anticuerpos anti-D positivos: La madre está sensibilizada.
  • Tamizaje de anticuerpos para otros anticuerpos eritrocitarios (e.g., anti-Kell) para todas las madres:
    • Identificar el anticuerpo, si se detecta.
    • Los anticuerpos IgM no atraviesan la placenta y no causan enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido.
    • Obtener títulos de anticuerpos de cualquier anticuerpo conocido como causante de la enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido → títulos más altos = mayor riesgo de enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido

Pruebas en el padre

  • Si se detectan anticuerpos maternos, el padre debe someterse a la prueba del antígeno en cuestión.
  • Si el padre resulta negativo, el bebé no tendrá el antígeno:
    • Sin riesgo para enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido
    • Proceder con el cuidado de rutina.
  • Si el padre resulta positivo (o desconocido), el bebé puede tener el antígeno:
    • El bebé podría estar en riesgo de padecer enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido
    • Intente determinar si el padre es heterogéneo (el bebé podría estar en riesgo) vs. homogéneo (el bebé está en riesgo).
    • Intente determinar el genotipo fetal.

Pruebas en el feto

  • Intente determinar el genotipo fetal (y posteriormente el riesgo de enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido) mediante:
    • Suero materno
    • Amniocentesis
  • Monitorear al feto en riesgo mediante ultrasonido (determinar la presencia de hidropesía fetal) y títulos de anticuerpos maternos (el aumento de los títulos indica hemólisis activa).
  • Monitorear el desarrollo de anemia fetal mediante:
    • Evaluación con ultrasonido doppler de la arteria cerebral media (ACM) del feto
      • ↑ Velocidad sistólica máxima (VSM) en la ACM indica “cefalización de flujo”
      • La “cefalización del flujo” indica anemia fetal y que el bebé está intentando derivar el flujo sanguíneo a su órgano más crítico, el cerebro.
      • ↑ VSM-ACM significa ↓ hemoglobina fetal (HbF)
    • Cordocentesis para obtener una muestra de sangre fetal y medir la hemoglobina
Ultrasonido de feto con enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido

Diagnóstico de la enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido
A: ultrasonido de la cabeza del feto que muestra edema del cuero cabelludo (flecha); B: ultrasonido que muestra ascitis (flecha) en un corte sagital del abdomen; C: patrón de frecuencia cardíaca fetal sinusoidal que se observa en pacientes con anemia grave.

Imagen: “Serious materno-fetal alloimmunization” por Service de Gynécologie Obstétrique, Hôpital Militaire d’instruction Mohammed V, Avenue des Far Hay Riad, Rabat, Maroc. Licencia: CC BY 2.0

Evaluación postnatal

  • Examen físico del recién nacido para determinar hemólisis:
    • Estado respiratorio: taquipnea, dificultad respiratoria (puede haber derrame pleural e hipoplasia pulmonar)
    • Cardíaco: soplo
    • Palidez
    • Ictericia (común, pero no presente al nacer en bebés normales/sanos)
    • Hepatoesplenomegalia, ascitis
  • Buscar evidencia de hemólisis significativa:
    • Hemograma: ↓ hemoglobina después del nacimiento
    • ↑ Niveles de bilirrubina indirecta
    • ↑ Recuento de reticulocitos (a menudo)
    • Prueba de Coombs (+ prueba directa o indirecta)
    • Frotis periférico: ↓ eritrocitos, macrocitosis, reticulocitosis

Tratamiento

Prevención

Las incompatibilidades RhD son las únicas formas de aloinmunización que se pueden prevenir.

  • Mujeres RhD negativas con anticuerpos anti-D negativos:
    • Volver a comprobar anticuerpos a las 28 semanas.
    • Administrar RhoGAM (inmunoglobulina anti-D):
      • A las 28 semanas de gestación (momento en que los eritrocitos fetales expresan antígenos D)
      • Dentro de las 72 horas siguientes al nacimiento
      • Después de amniocentesis
      • Tras la toma de muestras de vellosidades coriónicas
      • Si se sospecha de otros riesgos de hemorragia materno-fetal (como los enumerados anteriormente)
  • La prueba de Kleihauer-Betke (KB) se considera en casos de posible hemorragia materno-fetal (i.e., hemorragia o aborto):
    • Mide la HbF transferida del feto al torrente sanguíneo de la madre
    • Ayuda a decidir la dosis adicional de RhoGAM, si fuese necesario
Prevención de enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido

Prevención de la sensibilización mediante inmunoglobulinas anti-D (RhoGAM):
El Anti-D se une a los antígenos Rh negativos en la circulación de la madre para evitar la sensibilización y el desarrollo de una respuesta inmune/formación de anticuerpos frente al Rh negativo.

Imagen por Lecturio.

Tratamiento del feto afectado

  • Las personas con riesgo de enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido deben someterse a monitoreo fetal recomendado.
  • Cuando la VSM-ACM alcanza el umbral indicativo de ↓ hemoglobina, comprobar si hay anemia:
    • Anemia leve:
      • Monitoreo por ultrasonido seriado
      • Parto a término o cuando hay una adecuada madurez pulmonar
    • Anemia severa:
      • Confirmar anemia severa (hemoglobina < 10 g/dL).
      • ≤ 35 semanas de edad gestacional: transfusión intrauterina de eritrocitos empaquetados (negativos para el antígeno en cuestión y para citomegalovirus, leucorreducidos e irradiados)
      • > 35 semanas de edad gestacional: Considerar el parto.
  • Otras consideraciones:
    • Si se prevé un parto prematuro:
      • Evaluar la madurez pulmonar fetal.
      • Considerar glucocorticosteroides para maduración pulmonar.
    • Prepararse para un parto donde se tenga disponible apoyo obstétrico, de medicina materno-fetal y pediátrico.

Tratamiento del recién nacido afectado

  • Enfermedad hemolítica leve del feto y del recién nacido:
  • La incompatibilidad ABO provoca ictericia y anemia hemolítica leve.
    • Estar atento a los siguientes síntomas:
      • Empeoramiento de la ictericia
      • Mala alimentación
      • Letargo
      • Irritabilidad
      • Dificultad respiratoria
    • Monitorear:
      • Niveles de bilirrubina (y tratarlos de forma acorde, véase tratamiento más abajo)
      • Hemoglobina, si está clínicamente indicado
  • Enfermedad hemolítica grave del feto y del recién nacido (como se observa en la incompatibilidad RhD y la aloinmunización Kell):
    • Equipo de partos de alto riesgo disponible para la reanimación
    • Anemia:
      • Exanguinotransfusión para recién nacidos gravemente afectados (shock, hidropesía fetal) para reducir la hemólisis y mejorar la oxigenación
      • La transfusión simple es una opción para recién nacidos sin colapso circulatorio.
      • Suplementación de hierro con transfusión de eritrocitos (según la gravedad)
    • Hiperbilirrubinemia:
      • Fototerapia
      • Manejo cuidadoso de los fluidos
      • Posible exanguinotransfusión
      • Para los casos graves: Inmunoglobulina intravenosa, que puede bloquear los receptores de anticuerpos eritrocitarios, lo que provoca una disminución de la hemólisis
Fototerapia para la ictericia

Imagen de ictericia neonatal: recién nacido sometido a fototerapia

Imagen: “Jaundice phototherapy” por Martin Pot. Licencia: CC BY 3.0

Pronóstico

  • El pronóstico es excelente si se tiene acceso a atención prenatal, tamizaje del grupo sanguíneo ABO al nacer, y con el uso de Rhogam en las madres Rh negativas.
  • Las formas más raras de enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido debido a grupos sanguíneos menores, en particular el Kell, pueden causar una anemia grave y a menudo mortal.

Diagnóstico Diferencial

  • Talasemia: hemoglobinopatías genéticas con presentaciones variables que afectan a las cadenas de globina. Es la hidropesía fetal no inmune más común, puede deberse a causas genéticas que conducen a una sobrecarga de líquidos, incluyendo otras formas de anemia grave como la talasemia mayor (forma rara con una falta completa de cadenas alfa).
  • Esferocitosis hereditaria: anemia hemolítica relativamente frecuente, generalmente autosómica dominante, debida a un defecto de la proteína de membrana. Los recién nacidos con esta enfermedad suelen presentar anemia e ictericia neonatal. El frotis de sangre periférica muestra microesferocitos.
  • Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: anemia hemolítica intravascular, que se hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X. Los pacientes presentan hemólisis episódica debido a un factor de estrés oxidativo identificado que provoca daño en los eritrocitos que carecen de suficiente nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH). Los recién nacidos con estrés oxidativo pueden presentar anemia. El frotis periférico muestra microesferocitos y “células mordidas”.
  • Infección congénita por TORCH: TORCH significa toxoplasmosis, otros (sífilis, virus de la varicela-zóster, parvovirus B19 y virus de la inmunodeficiencia humana), rubéola, citomegalovirus y herpes simple. Estas infecciones se asocian a pérdidas fetales, mortinatos, retraso del crecimiento intrauterino, anemia fetal, ictericia y hepatoesplenomegalia. Los antecedentes, análisis de sangre para detectar infecciones basados en la sospecha clínica y los hallazgos típicos al examen físico de las diferentes infecciones, ayudan a dilucidar el diagnóstico.
  • Síndrome de Gilbert: enfermedad hereditaria más común asociada a glucuronidación de la bilirrubina. La hiperbilirrubinemia no conjugada es el resultado de una mutación del UGT1A1. A diferencia de la enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido, el bebé tiene un hematocrito, un recuento de reticulocitos y un frotis periférico normales.

Referencias

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  8. Ross, M., de Alarcón, P. Hemolytic disease of the fetus and newborn. Neo Reviews. https://neoreviews.aappublications.org/content/14/2/e83

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