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Doença de Von Hippel-Lindau

A doença de Von Hippel-Lindau (VHL) é uma condição genética autossómica dominante resultante de uma deleção ou mutação no gene VHL. Indivíduos diagnosticados com doença de VHL apresentam tumores e cistos em várias partes do corpo e podem apresentar hemangioblastomas, carcinoma de células renais (CCR), feocromocitoma, tumores do saco endolinfático do ouvido médio, tumores pancreáticos e cistoadenomas papilares do epidídimo ou do ligamento largo. O diagnóstico é baseado em testes genéticos, na avaliação laboratorial do BUN, avaliação laboratorial da presença de catecolaminas no sangue ou na urina, exame fundoscópico do olho para detetar hemangioblastomas da retina e TAC/RMN para detetar quaisquer outros tumores. O tratamento da doença inclui a remoção cirúrgica dos tumores.

Última atualização: Mar 14, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A doença de Von Hippel-Lindau (VHL) é uma doença autossómica dominante caracterizada por hemangioblastomas da retina e do SNC; cistos envolvendo os rins, pâncreas e epidídimo; carcinoma de células renais (CCR); feocromocitomas; e tumores de células das ilhotas pancreáticas.

Etiologia

  • A mutação no gene supressor tumoral VHL localizado no cromossoma 3 causa a doença de VHL.
  • A mutação pode ser de novo ou pode ocorrer por hereditariedade autossómica dominante.
  • 80% dos casos são herdados geneticamente.
  • 20% dos casos são mutações novas.

Epidemiologia

  • A prevalência é estimada em 1 em 30.000 a 1 em 50.000 nados vivos.
  • Os homens e mulheres são igualmente afetados.
  • A idade média do diagnóstico é de 26 anos; no entanto, os indivíduos são diagnosticados a qualquer momento, desde o nascimento até a morte.
  • A doença de VHL é a causa mais frequente de cancro renal hereditário.
  • A incidência de feocromocitoma é de até 60% em indivíduos com doença de VHL.

Classificação

  • Tipo 1, sem feocromocitoma
  • Tipo 2, com feocromocitoma:
    • Tipo 2A: O feocromocitoma está presente juntamente com baixa incidência de CCR.
    • Tipo 2B: O feocromocitoma está presente juntamente com alta incidência de CCR.
    • Tipo 2C: O feocromocitoma está presente sem hemangioblastoma ou CCR.

Fisiopatologia

  • A mutação autossómica dominante do gene supressor de tumor VHL no cromossoma 3 leva à formação da proteína VHL (pVHL) alterada.
  • A pVHL anormal ou ausente resulta na regulação positiva desinibida do fator induzível por hipóxia (HIF, pela sigla em inglês).
  • Fatores de crescimento regulados positivamente (e.g., fator de crescimento endotelial vascular, eritropoietina)
  • Os fatores acima levam à formação de cistos e tumores hipervasculares que são característicos da doença de VHL.

Apresentação Clínica

A apresentação varia dependendo do tamanho e localização do tumor. A história familiar é uma informação fundamental, pois a maioria dos casos é herdado. O exame físico geralmente não é revelador, com exceção de indivíduos afetados que apresentam alterações neurológicas no contexto de hemangioblastomas.

  • Hemangioblastomas:
    • Neoplasias ricas em vasos capilares bem circunscritos
    • Benigno, não invade localmente nem metastatiza
    • Ocorrem em 60%–84% dos indivíduos com doença de VHL
    • Comum na retina, cerebelo e medula espinhal
    • Pode causar défices visuais se presente na retina
    • Pode causar défices neurológicos focais se presentes no cerebelo ou na medula espinhal
  • CCR:
    • Ocorre em ⅔ dos indivíduos afetados
    • Os tumores de células claras são a variante mais comum de CCR observados em indivíduos com doença de VHL.
    • Na maioria das vezes é multicêntrico e bilateral
    • Pode surgir em conjunto com cistos ou de novo no parênquima renal não cístico
    • Os indivíduos afetados apresentam dor no flanco, hematúria e disfunção renal.
  • Feocromocitoma:
    • Presente em até 16% dos indivíduos com doença de VHL
    • Geralmente apresenta-se na 2ª década de vida
    • Pode causar hipertensão episódica com palpitações, ataques de pânico, sudorese e alterações do humor
  • Tumores do saco endolinfático do ouvido médio:
    • Lesões altamente vasculares que surgem na porção posterior do osso temporal
    • As manifestações clínicas incluem perda auditiva, zumbido, vertigem e fraqueza muscular facial.
    • Frequentemente bilateral
    • Visto com mais frequência na faixa etária mais jovem
  • Tumores pancreáticos:
    • Geralmente assintomáticos
    • Podem apresentar dor epigástrica e desconforto abdominal
  • Cistadenoma papilar do epidídimo ou do ligamento largo:
    • Os cistoadenomas papilares bilaterais são quase patognomónicos da doença de VHL.
    • Benigno e geralmente assintomático; assim, não é necessário nenhum tratamento

Mnemónica

HIPPEL :

  • Hemangioblastoma
  • Increased risk of RCC (Aumento do risco de CCR)
  • Pheochromocytoma (Feocromocitoma)
  • Pancreatic lesions (cysts, cystadenomas, and neuroendocrine tumors) (Lesões pancreáticas (cistos, cistoadenomas e tumores neuroendócrinos))
  • Eye Lesions (retinal angiomas or hemangioblastoma) (Lesões oculares (angiomas retinianos ou hemangioblastoma))

Diagnóstico

  • Critérios clínicos usados para diagnosticar a doença de VHL:
    • > 1 hemangioblastoma do SNC
    • Manifestação visceral da doença de VHL
    • Manifestação de VHL além de história familiar significativa para doença de VHL
  • Testes genéticos:
    • A variante patogénica heterozigótica do gene VHL confirma o diagnóstico de doença hereditária de VHL.
    • Variantes patogénicas podem surgir de mutações de novo.
    • Casos raros exibem características clínicas da doença de VHL, mas sem mutações detetáveis.
  • Exame fundoscópico/oftalmológico:
    • Para detetar hemangioblastoma do olho
    • Para detetar descolamento da retina
    • Para verificar a presença de cataratas
  • Teste audiométrico: pode mostrar perda auditiva secundária a um tumor do saco endolinfático
  • Estudos laboratoriais:
    • Níveis de ureia e creatinina para determinar o envolvimento renal
    • Presença de catecolaminas e/ou dos seus metabolitos no sangue e/ou na urina para detetar feocromocitoma
  • Estudos de imagem de TAC/RMN para detetar:
    • CCR
    • Feocromocitoma
    • Hemangioblastoma
    • Tumores do saco endolinfático do ouvido médio

Tratamento

O tratamento da doença de VHL é adaptado dependendo da localização e tamanho das lesões, sintomas do indivíduo e extensão da doença.

  • Os hemangiomas do SNC são removidos cirurgicamente:
    • A recorrência é possível após a remoção cirúrgica.
    • A radiocirurgia com faca gama é um tratamento alternativo.
  • Os hemangiomas capilares da retina geralmente são tratados com diatermia, xenónio, fotocoagulação a lazer e radioterapia externa:
    • Podem ser observados pequenos hemangiomas que não interferem na visão
    • A fotocoagulação a lazer é o tratamento preferencial para pequenas lesões.
    • A crioterapia é o tratamento preferido quando o fluido está presente sob a retina.
  • Nefrectomia:
    • A abordagem preferencial em casos de CCR associado à doença de VHL
    • A crioablação e a ablação por radiofrequência são preferidas se tumores pequenos.
  • O tratamento preferencial para o feocromocitoma sintomático é a remoção cirúrgica após terapêutica de suporte adequada:
    • são prescritos bloqueadores pré-operatórios de alfa-adrenocetor e beta-adrenocetor para evitar excesso de catecolaminas.
    • A adrenalectomia laparoscópica é a abordagem cirúrgica preferida, exceto nos casos em que o tumor é invasivo ou tem > 6,0 cm.
  • O tratamento dos tumores do saco endolinfático do ouvido médio é principalmente por remoção cirúrgica para prevenir a perda auditiva.
  • A resseção cirúrgica é preferida em tumores neuroendócrinos pancreáticos:
    • Indicado em tumores > 3 cm
    • Indicado se a taxa de duplicação do tumor for < 500 dias
Feocromocitoma removido cirurgicamente

Feocromocitoma removido cirurgicamente

Imagem: “Adrenal paraganglioma clinical Pheochromocytoma” por Michael Feldman. Licença: CC BY 2.0

Diagnóstico Diferencial

  • MEN2: condição hereditária autossómica dominante caracterizada por um tumor produtor de hormonas. A variante MEN2A está associada ao hiperparatiroidismo primário, enquanto que a MEN2B está associada a neuromas e hábito marfanóide. Os sintomas de apresentação são massa cervical, linfadenomegalias, hipertensão, taquicardia, cefaleia e feocromocitoma. O diagnóstico é baseado em estudos de laboratório, TAC e análise da mutação RET. A remoção cirúrgica do tumor é a principal modalidade de tratamento.
  • Feocromocitoma: tumor secretor de catecolaminas derivado de células cromafins. Os sintomas resultam da produção excessiva de catecolaminas e incluem hipertensão, taquicardia, cefaleia e sudorese. O diagnóstico é feito com base no exame clínico, exames laboratoriais e TAC. Aproximadamente 90% dos feocromocitomas são benignos e a resseção cirúrgica é o único tratamento curativo. Os feocromocitomas estão associados à doença de VHL, mas alguns casos apresentam-se isoladamente sem outros achados de doença de VHL.
  • Neurofibromatose tipo 1 (NF1): condição hereditária autossómica dominante caracterizada por uma alteração no gene supressor tumoral, dando origem a tumores nervosos. Os indivíduos afetados apresentam manchas café com leite, neurofibromas, sardas nas pregas cutâneas, gliomas da via ótica e nódulos de Lisch. O diagnóstico é baseado nos critérios clínicos do NIH e estudos de imagem. O selumetinib e a cirurgia são as modalidades disponíveis de tratamento.
  • CCR: cancro renal mais comum. Os carcinomas de células renais são frequentemente assintomáticos e podem apresentar hematúria, dor no flanco e massa abdominal. O diagnóstico é baseado em exames de imagem e biópsia. O tratamento consiste na remoção parcial ou total do rim. Além de estar associado à doença de VHL, o CCR também é encontrado em várias síndromes paraneoplásicas que causam hipercalcemia, anemia e amiloidose.

Referências

  1. Plon, E.S., Jonasch, E. (2020). Clinical features, diagnosis, and management of von Hippel-Lindau disease. UpToDate. Retrieved August 21, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-diagnosis-and-management-of-von-hippel-lindau-disease
  2. Plon, E.S., Jonasch, E. (2020). Molecular biology and pathogenesis of von Hippel-Lindau disease. UpToDate. Retrieved August 21, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/molecular-biology-and-pathogenesis-of-von-hippel-lindau-disease
  3. Mikhail, M.I., Singh, A.K. (2021). Von Hippel Lindau Syndrome. NCBI. Retrieved August 21, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459242/
  4. Leeuwaarde, R.S., Ahmad, S., Links, T.P., Giles, R.H. (2018). Von Hippel-Lindau Syndrome. NCBI. Retrieved August 21, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1463/
  5. Chittiboina, P., Lonser, R.R. (2016). Von Hippel–Lindau disease. NCBI. Retrieved August 21, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5121930/
  6. Gulani, A.C., Defendi, G.L. (2019). von Hippel-Lindau Disease. MedScape. Retrieved August 21, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/1219430

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