Doença de Alzheimer

Descrição Geral

Definição

A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa progressiva que causa atrofia cerebral e declínio na cognição, memória e capacidades sociais.

Epidemiologia

• Principal causa de demência em adultos > 65 anos
• Incidência: mulheres > homens
• A incidência aumenta exponencialmente após os 65 anos.
• Prevalência da doença de Alzheimer após os 70 anos nos Estados Unidos: 9,7%
• Doença de Alzheimer familiar, chamada de doença de Alzheimer de “início precoce”:
  • Raro (<1% dos casos)
  • Causado por mutações genéticas
  • Autossómica dominante

Etiologia

Embora a causa da doença de Alzheimer seja desconhecida, foram identificados vários defeitos genéticos e fatores de risco.

• Fatores genéticos:
  • Gene da proteína precursora de amiloide:
    • Localizado no cromossoma 21
    • Associado a aproximadamente 1% de todos os casos de doença de Alzheimer de início precoce e 0,1% do total de casos de doença de Alzheimer
    • A idade de início da doença de Alzheimer em indivíduos com essa mutação é de 45 a 66 anos.
  • Mutação da presenilina-1 (PSEN1):
    • Localizada no cromossoma 14
    • Associada a 50% de todos os casos familiares de doença de Alzheimer
    • Idade de início: 28-62 anos
  • Mutação da presenilina-2 (PSEN2):
    • Localizada no cromossoma 1
    • Causa a forma mais rara de doença de Alzheimer familiar
    • Idade de início: 40-85 anos
  • Mutação do gene da apolipoproteína E (APOE ε4):
    • Localizada no cromossoma 19
    • Pode aumentar o risco de doença de Alzheimer ao prejudicar a depuração da beta-amiloide no cérebro
    • A idade de início é posterior às listadas acima (> 60 anos).
• Outros fatores de risco:
  • Idade
  • História familiar de doença de Alzheimer
  • Trauma craniano
  • Privação de sono
  • Diabetes
  • Dislipidemia
  • Obesidade
  • Hipertensão arterial
  • Aterosclerose periférica

Fisiopatologia

A patogénese da doença de Alzheimer não é clara; no entanto, há um aumento nos peptídeos beta-amiloides e agregação da proteína tau.

• Vias provavelmente envolvidas na doença de Alzheimer:
  • As mutações nos genes PSEN1 ou PSEN2 podem aumentar a produção de amiloide ou as formas neurotóxicas de beta-amiloide encontradas fora dos neurónios.
  • Tau (ajuda na montagem e estabilização de microtúbulos): hiperfosforilação → agregados → forma helicoidal anormal de tau → encontrada dentro dos aglomerados neurofibrilares
• Alterações patológicas graves:
  • Atrofia cortical com alargamento dos sulcos cerebrais
  • Aumento do volume ventricular compensatório
• Alterações patológicas microscópicas encontradas no hipocampo:
  • Aglomerados neurofibrilares = feixes de filamentos no citoplasma dos neurónios
    • Filamentos helicoidais em pares que contêm tau hiperfosforilada
    • A gravidade da doença de Alzheimer está diretamente relacionada com o número de aglomerados neurofibrilares.
  • Placas “neuríticas” beta-amiloides = coleções esféricas focais de processos neuríticos que coram com a coloração de prata
  • Angiopatia amiloide → degeneração granulovacuolar
• Baixos níveis de acetilcolina → diminuição da capacidade cognitiva
• Estudos de autópsia em indivíduos com > 85 anos mostram achados patológicos da doença de Alzheimer em ⅓ dos indivíduos sem diagnóstico clínico de demência antes da morte.
  • Mais de metade dos cérebros de casos de doença de Alzheimer apresentam “patologia mista” ou alterações cerebrais de ≥ 1 outra causa de demência.
  • A doença cerebrovascular concomitante é comum.
  • A doença de corpos de Lewy também é observada.

Apresentação Clínica

Entrevistar familiares é essencial para se obter um histórico de alterações cognitivas e comportamentais.

Alterações da memória

O comprometimento da memória é o sintoma inicial mais comum da doença de Alzheimer.

• Descrito como uma amnésia episódica anterógrada de longo prazo
• Início insidioso com progressão lenta e gradual
• Em estádios iniciais de apresentação: a memória episódica é afetada = memória de eventos que ocorrem num momento e lugar
• Em estádios posteriores de comprometimento da memória:
  • Aprendizagem processual e memória remota
  • Memória semântica = memória para factos, vocabulário e conceitos
  • Memória imediata

Função executiva e discernimento comprometidos

• No início da doença de Alzheimer ocorre um comprometimento subtil a proeminente.
• Diminuição da capacidade de completar tarefas
• A redução do insight sobre os défices (anosognosia) ↑ ao longo do tempo
• Associado a alterações comportamentais

Comprometimento de domínios cognitivos

• Desenvolve-se e progride insidiosamente
• Défices visuoespaciais: encontrados numa fase relativamente precoce da doença
• Défices de linguagem e afasia progressiva primária: manifestam-se mais tarde

Comprometimento da função motora

• Apraxia = dificuldade em realizar movimentos intencionais
  • Geralmente ocorre após os défices de memória e de linguagem serem aparentes
  • Apresenta inicialmente dificuldades na realização de atividades complexas com várias etapas
  • Mais tarde → dificuldades em vestir-se, usar utensílios e outras tarefas de autocuidado
• Andar arrastado com rigidez muscular generalizada
• Lentidão e dificuldade no movimento

Sintomas comportamentais e psicológicos

• Distúrbios do sono
• Apatia/afastamento social
• Irritabilidade
• Agitação, agressão, divagação e psicose: difícil para os membros da família
• Delírios em estádios posteriores: temas comuns de roubo, infidelidade ou identificação incorreta

Outros sinais e sintomas

• Crises focais não motoras com alteração da consciência (geralmente em estádios posteriores) em 10%–20% dos casos
• Disfunção olfativa

Diagnóstico

A duração típica da doença de Alzheimer sintomática é de 8 a 10 anos, mas o curso varia de 1 a 25 anos.

História e exame físico

• História detalhada, incluindo a perspetiva de um cuidador (e.g., cônjuge ou filho adulto)
• Avaliação neuropsicológica
• Escalas de avaliação do estado mental para avaliar a cognição:
  • Miniexame do estado mental (MMSE, pela sigla em inglês)
  • Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA, pela sigla em inglês)
  • Escala de avaliação da doença de Alzheimer – subescala de comportamento cognitivo (ADAS-Cog, pela sigla em inglês)
  • Escala de Avaliação Clínica de Demência (CDR, pela sigla em inglês)

Critérios de diagnóstico do National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association (NIA-AA)

• Critérios diagnósticos iniciais apresentados em 1984, revistos em 2011:
  • Reconhece que a doença de Alzheimer se apresenta ao longo de um espectro com um estádio pré-clínico, seguido por comprometimento cognitivo precoce e, em seguida, demência acentuada
  • Expande os critérios além da perda de memória para outros aspetos cognitivos
• Os critérios para provável demência por doença de Alzheimer requerem a presença de demência e:
  • Interferência com a capacidade de funcionamento no trabalho ou atividades habituais
  • Declínio a partir de um nível anterior de funcionamento
  • Não explicado por delírio ou distúrbio psiquiátrico importante
  • Comprometimento cognitivo estabelecido pela história colhida do indivíduo e de um informante
  • Comprometimento cognitivo a envolver ≥ 2 dos seguintes:
    • Diminuição da capacidade de adquirir e lembrar novas informações
    • Alteração da capacidade de raciocínio e de completar tarefas complexas, diminuição da capacidade de discernimento
    • Diminuição das habilidades visuoespaciais
    • Afeção das funções de linguagem
    • Alterações da personalidade ou comportamento
  • Outros critérios clínicos:
    • Início insidioso
    • História clara de progressão
    • Os défices cognitivos iniciais e mais proeminentes são a memória, a linguagem ou os défices cognitivos visuoespaciais.
    • Nenhum outro diagnóstico claro de demência vascular, demência de corpos de Lewy ou demência frontotemporal

Outros exames

• Exames laboratoriais para avaliar outras causas de demência:
  • Hemograma
  • Bioquímica
  • Função tiroideia
  • Vitamina B₁₂
• Imagem para descartar outra patologia
  • Achados na RMN:
    • Atrofia generalizada e focal
    • Lesões na substância branca
    • Redução no volume hipocampal ou atrofia do lobo temporal medial
  • Imagem PET da amiloide: os marcadores podem ser usados como avaliação qualitativa da densidade das placas de beta-amiloide.

Tratamento

Não há cura para a doença de Alzheimer, mas os fármacos podem retardar o declínio funcional. As decisões de tratamento individualizadas são feitas em conjunto com os indivíduos e os cuidadores após a discussão dos benefícios, riscos e potenciais custos.

• Tratamento de suporte
  • Alterações no estilo de vida:
    • Ciclo regular de sono
    • É imperativo que o indivíduo deixe de conduzir quando a função executiva for perdida.
  • Manter uma boa saúde física.
  • Treino de memória (e.g., quebra-cabeças, jogos interativos)
• Tratamento farmacológico
  • Inibidores da colinesterase: são usados se sintomas leves a moderados
    • Donepezilo
    • Rivastigmina
    • Galantamina
  • Antagonista de N-metil-D-aspartato (NMDA):
    • Memantina
    • Usada na demência moderada a grave
  • Antipsicóticos de baixa dosagem: apenas como último recurso para controlo da agitação e das alucinações
  • Inibidores seletivos da recaptação da serotonina para tratamento da depressão concomitante
  • Anticorpo monoclonal contra beta-amiloide: aducanumabe (aprovado em junho de 2021)
    • Exemplos:
      • Aducanumab (aprovado em 2021)
      • Lecanemab (aprovado em 2023)
    • No comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer
    • Produziu uma redução substancial nos níveis de amiloide do cérebro em estudos, mas os benefícios nos desfechos clínicos têm sido inconsistentes
• Teste genético em famílias com história de doença de Alzheimer de início precoce

Diagnóstico Diferencial

• Demência vascular: também conhecida como demência de múltiplos enfartes. A demência vascular é causada por danos nos vasos sanguíneos e afeta partes do cérebro. A condição apresenta-se com declínio cognitivo abrupto e deterioração gradual. Os défices focais assimétricos são a marca desta doença. São encontrados defeitos lacunares na TAC/RMN. O tratamento inclui diminuição dos fatores de risco e controlo da hipertensão, diabetes e hiperlipidemia e recomendação da cessação tabágica.
• Demência de corpos de Lewy: demência, alucinações visuais, parkinsonismo, flutuações cognitivas, disautonomia, distúrbios do sono e hipersensibilidade aos antipsicóticos são os principais sintomas da demência de corpos de Lewy. Diagnosticado por lesões atróficas brancas, encontradas na RMN. O tratamento é de suporte.
• Demência frontotemporal: distúrbio neuropatológico e clinicamente heterogéneo caracterizado por degeneração focal dos lobos frontal e/ou temporal. A demência frontotemporal manifesta-se entre os 45 e os 70 anos. A variante comportamental é mais comum e apresenta-se com alterações precoces no comportamento e apatia. O aumento da proteína beta-amiloide é o indicador primário da demência frontotemporal, e as alterações no lobo temporal podem ser vistas em exames de PET. O tratamento é de suporte.