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Doença de Alzheimer

Como causa mais comum de demência, a doença de Alzheimer afeta não apenas muitos indivíduos, mas também as suas famílias. A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa progressiva que causa atrofia cerebral e se apresenta com um declínio na memória, cognição e capacidades sociais. Foram descritos vários defeitos genéticos e fatores de risco, embora não exista uma causa clara na maioria dos casos. As principais características patológicas são placas neuríticas, depósitos extracelulares de peptídeos amiloides e aglomerados neurofibrilares. As características clínicas são o comprometimento da memória, a perda da função executiva e discernimento, o comprometimento da função cognitiva e alterações comportamentais. O diagnóstico baseia-se no exame clínico, testes neuropsiquiátricos e em exames de imagem. Não há terapêutica curativa, mas o tratamento sintomático com fármacos pode retardar a progressão; estes incluem inibidores da colinesterase, a memantina que é antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) e um anticorpo monoclonal anti-amiloide, que foi recentemente aprovado.

Última atualização: 30 Jun, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa progressiva que causa atrofia cerebral e declínio na cognição, memória e capacidades sociais.

Epidemiologia

  • Principal causa de demência em adultos > 65 anos
  • Incidência: mulheres > homens
  • A incidência aumenta exponencialmente após os 65 anos.
  • Prevalência da doença de Alzheimer após os 70 anos nos Estados Unidos: 9,7%
  • Doença de Alzheimer familiar, chamada de doença de Alzheimer de “início precoce”:
    • Raro (<1% dos casos)
    • Causado por mutações genéticas
    • Autossómica dominante

Etiologia

Embora a causa da doença de Alzheimer seja desconhecida, foram identificados vários defeitos genéticos e fatores de risco.

  • Fatores genéticos:
    • Gene da proteína precursora de amiloide:
      • Localizado no cromossoma 21
      • Associado a aproximadamente 1% de todos os casos de doença de Alzheimer de início precoce e 0,1% do total de casos de doença de Alzheimer
      • A idade de início da doença de Alzheimer em indivíduos com essa mutação é de 45 a 66 anos.
    • Mutação da presenilina-1 (PSEN1):
      • Localizada no cromossoma 14
      • Associada a 50% de todos os casos familiares de doença de Alzheimer
      • Idade de início: 28-62 anos
    • Mutação da presenilina-2 (PSEN2):
      • Localizada no cromossoma 1
      • Causa a forma mais rara de doença de Alzheimer familiar
      • Idade de início: 40-85 anos
    • Mutação do gene da apolipoproteína E (APOE ε4):
      • Localizada no cromossoma 19
      • Pode aumentar o risco de doença de Alzheimer ao prejudicar a depuração da beta-amiloide no cérebro
      • A idade de início é posterior às listadas acima (> 60 anos).
  • Outros fatores de risco:
    • Idade
    • História familiar de doença de Alzheimer
    • Trauma craniano
    • Privação de sono
    • Diabetes
    • Dislipidemia
    • Obesidade
    • Hipertensão arterial
    • Aterosclerose periférica

Fisiopatologia

A patogénese da doença de Alzheimer não é clara; no entanto, há um aumento nos peptídeos beta-amiloides e agregação da proteína tau.

  • Vias provavelmente envolvidas na doença de Alzheimer:
    • As mutações nos genes PSEN1 ou PSEN2 podem aumentar a produção de amiloide ou as formas neurotóxicas de beta-amiloide encontradas fora dos neurónios.
    • Tau (ajuda na montagem e estabilização de microtúbulos): hiperfosforilação → agregados → forma helicoidal anormal de tau → encontrada dentro dos aglomerados neurofibrilares
  • Alterações patológicas graves:
    • Atrofia cortical com alargamento dos sulcos cerebrais
    • Aumento do volume ventricular compensatório
  • Alterações patológicas microscópicas encontradas no hipocampo:
    • Aglomerados neurofibrilares = feixes de filamentos no citoplasma dos neurónios
      • Filamentos helicoidais em pares que contêm tau hiperfosforilada
      • A gravidade da doença de Alzheimer está diretamente relacionada com o número de aglomerados neurofibrilares.
    • Placas “neuríticas” beta-amiloides = coleções esféricas focais de processos neuríticos que coram com a coloração de prata
    • Angiopatia amiloide → degeneração granulovacuolar
  • Baixos níveis de acetilcolina → diminuição da capacidade cognitiva
  • Estudos de autópsia em indivíduos com > 85 anos mostram achados patológicos da doença de Alzheimer em ⅓ dos indivíduos sem diagnóstico clínico de demência antes da morte.
    • Mais de metade dos cérebros de casos de doença de Alzheimer apresentam “patologia mista” ou alterações cerebrais de ≥ 1 outra causa de demência.
    • A doença cerebrovascular concomitante é comum.
    • A doença de corpos de Lewy também é observada.
Cérebro na doença de alzheimer

Representação da patologia macroscópica observada na doença de Alzheimer

Imagem: “Alzheimers brain” por National Institutes of Health. Licença: Public Domain

Apresentação Clínica

Entrevistar familiares é essencial para se obter um histórico de alterações cognitivas e comportamentais.

Alterações da memória

O comprometimento da memória é o sintoma inicial mais comum da doença de Alzheimer.

  • Descrito como uma amnésia episódica anterógrada de longo prazo
  • Início insidioso com progressão lenta e gradual
  • Em estádios iniciais de apresentação: a memória episódica é afetada = memória de eventos que ocorrem num momento e lugar
  • Em estádios posteriores de comprometimento da memória:
    • Aprendizagem processual e memória remota
    • Memória semântica = memória para factos, vocabulário e conceitos
    • Memória imediata

Função executiva e discernimento comprometidos

  • No início da doença de Alzheimer ocorre um comprometimento subtil a proeminente.
  • Diminuição da capacidade de completar tarefas
  • A redução do insight sobre os défices (anosognosia) ↑ ao longo do tempo
  • Associado a alterações comportamentais

Comprometimento de domínios cognitivos

  • Desenvolve-se e progride insidiosamente
  • Défices visuoespaciais: encontrados numa fase relativamente precoce da doença
  • Défices de linguagem e afasia progressiva primária: manifestam-se mais tarde

Comprometimento da função motora

  • Apraxia = dificuldade em realizar movimentos intencionais
    • Geralmente ocorre após os défices de memória e de linguagem serem aparentes
    • Apresenta inicialmente dificuldades na realização de atividades complexas com várias etapas
    • Mais tarde → dificuldades em vestir-se, usar utensílios e outras tarefas de autocuidado
  • Andar arrastado com rigidez muscular generalizada
  • Lentidão e dificuldade no movimento

Sintomas comportamentais e psicológicos

  • Distúrbios do sono
  • Apatia/afastamento social
  • Irritabilidade
  • Agitação, agressão, divagação e psicose: difícil para os membros da família
  • Delírios em estádios posteriores: temas comuns de roubo, infidelidade ou identificação incorreta

Outros sinais e sintomas

  • Crises focais não motoras com alteração da consciência (geralmente em estádios posteriores) em 10%–20% dos casos
  • Disfunção olfativa

Diagnóstico

A duração típica da doença de Alzheimer sintomática é de 8 a 10 anos, mas o curso varia de 1 a 25 anos.

História e exame físico

  • História detalhada, incluindo a perspetiva de um cuidador (e.g., cônjuge ou filho adulto)
  • Avaliação neuropsicológica
  • Escalas de avaliação do estado mental para avaliar a cognição:
    • Miniexame do estado mental (MMSE, pela sigla em inglês)
    • Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA, pela sigla em inglês)
    • Escala de avaliação da doença de Alzheimer – subescala de comportamento cognitivo (ADAS-Cog, pela sigla em inglês)
    • Escala de Avaliação Clínica de Demência (CDR, pela sigla em inglês)

Critérios de diagnóstico do National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association (NIA-AA)

  • Critérios diagnósticos iniciais apresentados em 1984, revistos em 2011:
    • Reconhece que a doença de Alzheimer se apresenta ao longo de um espectro com um estádio pré-clínico, seguido por comprometimento cognitivo precoce e, em seguida, demência acentuada
    • Expande os critérios além da perda de memória para outros aspetos cognitivos
  • Os critérios para provável demência por doença de Alzheimer requerem a presença de demência e:
    • Interferência com a capacidade de funcionamento no trabalho ou atividades habituais
    • Declínio a partir de um nível anterior de funcionamento
    • Não explicado por delírio ou distúrbio psiquiátrico importante
    • Comprometimento cognitivo estabelecido pela história colhida do indivíduo e de um informante
    • Comprometimento cognitivo a envolver ≥ 2 dos seguintes:
      • Diminuição da capacidade de adquirir e lembrar novas informações
      • Alteração da capacidade de raciocínio e de completar tarefas complexas, diminuição da capacidade de discernimento
      • Diminuição das habilidades visuoespaciais
      • Afeção das funções de linguagem
      • Alterações da personalidade ou comportamento
    • Outros critérios clínicos:
      • Início insidioso
      • História clara de progressão
      • Os défices cognitivos iniciais e mais proeminentes são a memória, a linguagem ou os défices cognitivos visuoespaciais.
      • Nenhum outro diagnóstico claro de demência vascular, demência de corpos de Lewy ou demência frontotemporal

Outros exames

  • Exames laboratoriais para avaliar outras causas de demência:
    • Hemograma
    • Bioquímica
    • Função tiroideia
    • Vitamina B12
  • Imagem para descartar outra patologia
    • Achados na RMN:
      • Atrofia generalizada e focal
      • Lesões na substância branca
      • Redução no volume hipocampal ou atrofia do lobo temporal medial
    • Imagem PET da amiloide: os marcadores podem ser usados como avaliação qualitativa da densidade das placas de beta-amiloide.
Bilateral hippocampal atrophy in alzheimer's disease

Doença de Alzheimer:
RM com ponderação em T1 que mostra atrofia do hipocampo bilateral típica da doença de Alzheimer

Imagem: “F1” por Tarun Kuruvilla et al. Licença: CC BY 3.0

Tratamento

Não há cura para a doença de Alzheimer, mas os fármacos podem retardar o declínio funcional. As decisões de tratamento individualizadas são feitas em conjunto com os indivíduos e os cuidadores após a discussão dos benefícios, riscos e potenciais custos.

  • Tratamento de suporte
    • Alterações no estilo de vida:
      • Ciclo regular de sono
      • É imperativo que o indivíduo deixe de conduzir quando a função executiva for perdida.
    • Manter uma boa saúde física.
    • Treino de memória (e.g., quebra-cabeças, jogos interativos)
  • Tratamento farmacológico
    • Inibidores da colinesterase: são usados se sintomas leves a moderados
      • Donepezilo
      • Rivastigmina
      • Galantamina
    • Antagonista de N-metil-D-aspartato (NMDA):
      • Memantina
      • Usada na demência moderada a grave
    • Antipsicóticos de baixa dosagem: apenas como último recurso para controlo da agitação e das alucinações
    • Inibidores seletivos da recaptação da serotonina para tratamento da depressão concomitante
    • Anticorpo monoclonal contra beta-amiloide: aducanumabe (aprovado em junho de 2021)
      • No comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer
      • Produziu uma redução substancial nos níveis de amiloide do cérebro em estudos, mas os benefícios nos desfechos clínicos têm sido inconsistentes
  • Teste genético em famílias com história de doença de Alzheimer de início precoce

Diagnóstico Diferencial

  • Demência vascular: também conhecida como demência de múltiplos enfartes. A demência vascular é causada por danos nos vasos sanguíneos e afeta partes do cérebro. A condição apresenta-se com declínio cognitivo abrupto e deterioração gradual. Os défices focais assimétricos são a marca desta doença. São encontrados defeitos lacunares na TAC/RMN. O tratamento inclui diminuição dos fatores de risco e controlo da hipertensão, diabetes e hiperlipidemia e recomendação da cessação tabágica.
  • Demência de corpos de Lewy: demência, alucinações visuais, parkinsonismo, flutuações cognitivas, disautonomia, distúrbios do sono e hipersensibilidade aos antipsicóticos são os principais sintomas da demência de corpos de Lewy. Diagnosticado por lesões atróficas brancas, encontradas na RMN. O tratamento é de suporte.
  • Demência frontotemporal: distúrbio neuropatológico e clinicamente heterogéneo caracterizado por degeneração focal dos lobos frontal e/ou temporal. A demência frontotemporal manifesta-se entre os 45 e os 70 anos. A variante comportamental é mais comum e apresenta-se com alterações precoces no comportamento e apatia. O aumento da proteína beta-amiloide é o indicador primário da demência frontotemporal, e as alterações no lobo temporal podem ser vistas em exames de PET. O tratamento é de suporte.

Referências

  1. Seeley, W. W., Miller, B. L. (2018). Alzheimer’s disease. In: Jameson, J.L., et al. (Eds.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20th ed., vol. 2. McGraw-Hill, pp. 3108–3114.
  2. Wolk, D. A., Dickerson, B. C. (2020). Clinical features and diagnosis of Alzheimer disease. UpToDate. Retrieved August 3, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-and-diagnosis-of-alzheimer-disease
  3. Keene, C. D., Montine, T. J., Kuller, L. H. (2018). Epidemiology, pathology, and pathogenesis of Alzheimer disease. UpToDate. Retrieved August 3, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease
  4. Lakhan, S. E. (2021). Alzheimer Disease. Medscape. Retrieved August 3, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/1134817
  5. Kumar, A., et al. Alzheimer disease. StatPearls. Retrieved August 3, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499922/
  6. Maccioni, R.B., González, A., Andrade, V., Cortés, N., Tapia, J.P., Guzmán-Martínez, L. (2018). Alzheimer’s disease in the perspective of neuroimmunology. Open Neurol J 12:50–56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6040210/
  7. Atri, A. (2019). The Alzheimer’s Disease Clinical Spectrum: Diagnosis and Management. Medical Clinics of North America, vol. 103, no. 2. Elsevier, pp. 263–293. https://doi.org/10.1016/j.mcna.2018.10.009
  8. Alzheimer’s Association. (2021). Alzheimer’s disease facts and figures. https://www.alz.org/media/Documents/alzheimers-facts-and-figures.pdf

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