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Enfermedad de Alzheimer

Como la causa más común de demencia, la enfermedad de Alzheimer afecta no solo a muchas personas, sino también a sus familias. La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que causa atrofia cerebral y se presenta con una disminución de la memoria, cognición y habilidades sociales. Se han descrito varios defectos genéticos y factores de riesgo, aunque en la mayoría de los casos no existe una causa clara de la enfermedad. Las principales características patológicas observadas son placas neuríticas, depósitos extracelulares de péptidos amiloides y ovillos neurofibrilares. Las características clínicas son deterioro de la memoria, pérdida de la función ejecutiva y del juicio, deterioro de la función cognitiva y cambios de comportamiento. El diagnóstico se basa en el examen clínico, las pruebas neuropsiquiátricas y mediante imagenología. No existe una terapia curativa, pero el tratamiento sintomático con medicamentos puede retrasar la progresión de la enfermedad; estos incluyen inhibidores de la colinesterasa, el antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato memantina y un anticuerpo monoclonal anti-amiloide aprobado recientemente.

Última actualización: 16 Abr, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que causa atrofia cerebral y una disminución de la cognición, memoria y habilidades sociales.

Epidemiología

  • Principal causa de demencia en adultos > 65 años
  • Incidencia: mujeres > hombres
  • La incidencia aumenta exponencialmente después de los 65 años.
  • Prevalencia de la enfermedad de Alzheimer después de los 70 años en los Estados Unidos: 9,7%
  • Enfermedad de Alzheimer familiar llamada enfermedad de Alzheimer de “aparición temprana”:
    • Rara (< 1% de los casos)
    • Causada por mutaciones genéticas
    • Autosómico dominante

Etiología

Aunque se desconoce la causa de la enfermedad de Alzheimer, se han identificado varios defectos genéticos y múltiples factores de riesgo.

  • Factores genéticos:
    • Gen de la proteína precursora del amiloide:
      • Localizado en el cromosoma 21
      • Asociado con aproximadamente el 1% de todos los casos de enfermedad de Alzheimer de aparición temprana y el 0,1% del total de casos de enfermedad de Alzheimer
      • La edad de inicio de la enfermedad de Alzheimer en individuos con esta mutación es de 45–66 años.
    • Mutación de presenilina-1 (PSEN1):
      • Localizado en el cromosoma 14
      • Vinculado al 50% de todos los casos de enfermedad de Alzheimer familiar
      • Edad de inicio: 28–62 años
    • Mutación de presenilina-2 (PSEN2 ):
      • Localizado en el cromosoma 1
      • Causa la presentación más rara de la enfermedad de Alzheimer familiar
      • Edad de inicio: 40–85 años
    • Mutación del gen de la apolipoproteína E:
      • Localizado en el cromosoma 19
      • Puede aumentar el riesgo de enfermedad de Alzheimer al afectar la eliminación de beta-amiloide en el cerebro
      • La edad de inicio es posterior a las enumeradas anteriormente (> 60 años).
  • Otros factores de riesgo:
    • Edad
    • Antecedentes familiares de la enfermedad de Alzheimer
    • Traumatismo craneoencefálico
    • Privación del sueño
    • Diabetes
    • Dislipidemia
    • Obesidad
    • Hipertensión
    • Aterosclerosis periférica

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Fisiopatología

La patogenia de la enfermedad de Alzheimer no está clara; sin embargo, hay un aumento en los péptidos beta-amiloides y agregación de la proteína tau.

  • Vías probablemente involucradas en la enfermedad de Alzheimer:
    • Las mutaciones en los genes PSEN1 o PSEN2 pueden aumentar la producción de amiloide o formas neurotóxicas de la proteína beta-amiloide que se encuentran fuera de las neuronas.
    • Tau (ayuda en el ensamblaje y la estabilización de los microtúbulos): hiperfosforilación → agregación → formación helicoidal anormal de tau → se encuentra dentro de ovillos neurofibrilares
  • Cambios patológicos macroscópicos:
    • Atrofia cortical con ensanchamiento de los surcos cerebrales
    • Agrandamiento ventricular compensatorio
  • Cambios patológicos microscópicos hallados en el hipocampo:
    • Ovillos neurofibrilares = haces de filamentos en el citoplasma de las neuronas
      • Filamentos helicoidales pares que contienen proteína tau hiperfosforilada
      • La gravedad de la enfermedad de Alzheimer se correlaciona directamente con el número de ovillos neurofibrilares.
    • Placas “neuríticas” de beta-amiloide = colecciones esféricas focales de procesos neuríticos que se tiñen con plata
    • Angiopatía amiloide → degeneración granulovacuolar
  • Disminución de acetilcolina → disminución de la capacidad cognitiva
  • Los estudios de autopsia en personas > 85 años muestran hallazgos patológicos de la enfermedad de Alzheimer en ⅓ de individuos sin diagnóstico clínico de demencia antes de la muerte.
    • Más de la mitad de los cerebros de casos de enfermedad de Alzheimer muestran “patología mixta” o cambios cerebrales de ≥ 1 otras causas de demencia.
    • La enfermedad cerebrovascular concomitante es común.
    • También se observa la enfermedad por cuerpos de Lewy.
Cerebro de alzheimer

Representación de la patología macroscópica observada con la enfermedad de Alzheimer

Imagen: “Alzheimers brain” por National Institutes of Health. Licencia: Dominio Público

Presentación Clínica

Entrevistar a los miembros de la familia es esencial para obtener antecedentes de cambios cognitivos y conductuales.

Deterioro de la memoria

El deterioro de la memoria es el síntoma temprano más común de la enfermedad de Alzheimer.

  • Descrito como amnesia episódica anterógrada a largo plazo
  • Comienzo insidioso con progresión gradual lenta
  • En las primeras etapas de la presentación: la memoria episódica se ve afectada = memoria de eventos que ocurren en tiempo y espacio
  • En etapas posteriores del deterioro de la memoria afecta:
    • Aprendizaje procedimental y memoria remota
    • Memoria semántica = memoria para hechos, vocabulario y conceptos
    • Recuerdos inmediatos

Deterioro de la función ejecutiva y del juicio

  • El deterioro sutil a prominente ocurre en la enfermedad de Alzheimer temprana.
  • Disminuye la capacidad para completar tareas
  • La reducción de la percepción hacia un déficit (anosognosia) ↑ con el tiempo
  • Asociado con cambios de comportamiento

Deterioro en los dominios cognitivos

  • Desarrollo y progresión insidiosa
  • Deficiencias espaciovisuales: se observan relativamente tempranas en la enfermedad
  • Déficits del lenguaje y afasia progresiva primaria: manifestación más tardía

Deterioro de la función motora

  • Apraxia = dificultad para realizar movimientos intencionados
    • Generalmente, ocurre después de que son evidentes los déficits en la memoria y el lenguaje
    • Inicialmente, presentan dificultad para realizar actividades complejas de múltiples pasos
    • Más tarde → dificultad para vestirse, para utilizar utensilios y otras tareas del cuidado personal
  • Marcha arrastrando los pies con rigidez muscular generalizada
  • Lentitud y torpeza de movimiento

Síntomas conductuales y psicológicos

  • Trastornos del sueño
  • Apatía/desconexión social
  • Irritabilidad
  • Agitación, agresión, deambulación y psicosis: causa dificultad para los familiares
  • Delirios en etapas posteriores: temas comunes de robo, infidelidad o identificación errónea

Otros signos y síntomas

  • Convulsiones focales no motoras con alteración de la conciencia (generalmente en las últimas etapas) en el 10%–20% de los casos
  • Disfunción olfativa

Diagnóstico

La duración típica de la enfermedad de Alzheimer sintomática es de 8–10 años, pero el curso varía de 1 a 25 años.

Antecedentes y examen físico

  • Antecedentes detallados, incluida la perspectiva de un cuidador (e.g., cónyuge o hijo adulto)
  • Evaluación neuropsicológica
  • Escalas de estado mental para evaluar la cognición:
    • Mini-Mental State Examination (MMSE)
    • Montreal Cognitive Assessment (MoCA)
    • Alzheimer disease assessment scale-cognitive behavior subscale (ADAS-Cog)
    • Clinical Dementia Rating Scale (CDR)

Guías de diagnóstico del National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association (NIA-AA)

  • Criterios diagnósticos iniciales presentados en 1984, revisados en el 2011:
    • Reconocen que la enfermedad de Alzheimer se presenta en un espectro con una etapa preclínica, seguida de un deterioro cognitivo temprano y luego una demencia marcada
    • Amplían los criterios más allá de la pérdida de memoria a otros aspectos cognitivos
  • Los criterios para la demencia probable por enfermedad de Alzheimer requieren la presencia de demencia y:
    • La interferencia con la capacidad para desempeñarse correctamente en el trabajo o en las actividades cotidianas
    • Disminución de un nivel anterior de funcionamiento
    • No explicado por delirio o por un trastorno psiquiátrico mayor
    • Deterioro cognitivo establecido por la toma de antecedentes del paciente y un cuidador bien informado
    • Deterioro cognitivo que involucra ≥ 2 de los siguientes:
      • Deterioro de la capacidad para adquirir y recordar nueva información
      • Deterioro del razonamiento y manejo de tareas complejas, juicio pobre
      • Deterioro de las habilidades espaciovisuales
      • Funciones del lenguaje alteradas
      • Cambios en la personalidad, comportamiento o conducta
    • Otros criterios clínicos:
      • Inicio insidioso
      • Antecedentes claros de progresión
      • Los déficits cognitivos iniciales y más prominentes son la memoria, el lenguaje o los déficits cognitivos espaciovisuales.
      • Ningún otro diagnóstico claro de demencia vascular, demencia por cuerpos de Lewy o demencia frontotemporal

Otras pruebas

  • Laboratorios para evaluar otras causas de demencia:
    • Hemograma
    • Química sanguínea
    • Función tiroidea
    • Vitamina B12
  • Imagenología para descartar otras patologías
    • Hallazgos en la resonancia magnética (RM):
      • Atrofia generalizada y focal
      • Lesiones en la sustancia blanca
      • Reducción del volumen del hipocampo o atrofia del lóbulo temporal medial
    • Imagenología de tomografía por emisión de positrones de amiloide: los trazadores se pueden utilizar como evaluaciones cualitativas de la densidad de la placa de beta-amiloide.

Tratamiento

No existe una cura para la enfermedad de Alzheimer, pero los medicamentos pueden retrasar el deterioro funcional. Las decisiones de tratamiento individualizado se toman en conjunto con los pacientes y los cuidadores después de discutir los posibles beneficios, riesgos y costos.

  • Cuidados de soporte
    • Modificaciones en el estilo de vida:
      • Ciclos regulares del sueño
      • Es imperativo que el individuo deje de conducir cuando se pierde la función ejecutiva.
    • Mantener una buena salud física.
    • Entrenar la memoria (e.g., rompecabezas, juegos interactivos)
  • Tratamiento farmacológico
    • Inhibidores de la colinesterasa: utilizados con pacientes con síntomas de leves a moderados
      • Donepezilo
      • Rivastigmina
      • Galantamina
    • Antagonista de la N-metil-D-aspartato:
      • Memantina
      • Se utiliza para la demencia de moderada a grave
    • Antipsicóticos en dosis bajas: solo como último recurso para controlar la agitación y las alucinaciones
    • Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina para tratar la depresión concomitante
    • Anticuerpo monoclonal dirigido contra la proteína beta-amiloide: aducanumab (aprobado en junio 2021)
      • Para el deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer
      • Produjo una reducción sustancial en los niveles de amiloide cerebral en los estudios, pero los beneficios en los puntos finales clínicos han sido inconsistentes
  • Pruebas genéticas en familias con antecedentes de enfermedad de Alzheimer de aparición temprana

Diagnóstico Diferencial

  • Demencia vascular: también conocida como demencia multiinfarto. La demencia vascular es causada por un daño a los vasos sanguíneos y afecta a varias partes del cerebro. La afección se presenta con declive cognitivo abrupto y posteriormente deterioro gradual. Los déficits focales asimétricos son el sello distintivo de esta enfermedad. Los defectos lacunares se ven en la tomografía computarizada (TC)/RM. El tratamiento incluye la reducción de los factores de riesgo y el control de la hipertensión, diabetes, hiperlipidemia y la recomendación de dejar de fumar.
  • Demencia por cuerpos de Lewy: la demencia, alucinaciones visuales, parkinsonismo, fluctuaciones cognitivas, disautonomía, trastornos del sueño y la sensibilidad neuroléptica son los principales síntomas de la demencia por cuerpos de Lewy. Es diagnosticada por lesiones atróficas blancas observadas en la RM. El tratamiento es de soporte.
  • Demencia frontotemporal: trastorno neuropatológico y clínicamente heterogéneo caracterizado por degeneración focal de los lóbulos frontales y/o temporales. La demencia frontotemporal se manifiesta entre los 45 y los 70 años. La variante conductual es la más común y se presenta como cambios tempranos en el comportamiento y apatía. El aumento de la proteína beta-amiloide es el principal indicador de la demencia frontotemporal y los cambios en el lóbulo temporal se pueden observar mediante tomografía por emisión de positrones. El tratamiento es de soporte.

Referencias

  1. Seeley, W. W., Miller, B. L. (2018). Alzheimer’s disease. In: Jameson, J.L., et al. (Eds.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20th ed., vol. 2. McGraw-Hill, pp. 3108–3114.
  2. Wolk, D. A., Dickerson, B. C. (2020). Clinical features and diagnosis of Alzheimer disease. UpToDate. Retrieved August 3, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-and-diagnosis-of-alzheimer-disease
  3. Keene, C. D., Montine, T. J., Kuller, L. H. (2018). Epidemiology, pathology, and pathogenesis of Alzheimer disease. UpToDate. Retrieved August 3, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease
  4. Lakhan, S. E. (2021). Alzheimer Disease. Medscape. Retrieved August 3, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/1134817
  5. Kumar, A., et al. Alzheimer disease. StatPearls. Retrieved August 3, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499922/
  6. Maccioni, R.B., González, A., Andrade, V., Cortés, N., Tapia, J.P., Guzmán-Martínez, L. (2018). Alzheimer’s disease in the perspective of neuroimmunology. Open Neurol J 12:50–56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6040210/
  7. Atri, A. (2019). The Alzheimer’s Disease Clinical Spectrum: Diagnosis and Management. Medical Clinics of North America, vol. 103, no. 2. Elsevier, pp. 263–293. https://doi.org/10.1016/j.mcna.2018.10.009
  8. Alzheimer’s Association. (2021). Alzheimer’s disease facts and figures. https://www.alz.org/media/Documents/alzheimers-facts-and-figures.pdf

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