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Diuréticos Tiazídicos

Os diuréticos tiazídicos e fármacos semelhantes às tiazidas constituem um grupo de agentes anti-hipertensivos altamente importantes, sendo alguns agentes de primeira linha. A classe inclui hidroclorotiazida, clorotiazida, clortalidona, indapamida e metolazona. Estes fármacos bloqueiam a reabsorção de sódio no túbulo contornado distal do rim, inibindo o co-transportador de cloreto de sódio. Como resultado, o aumento da excreção de sódio causa excreção secundária de água uma vez que esta segue o sódio. Além de aumentar a excreção de sódio e água, os diuréticos tiazídicos também causam a excreção de cloreto, potássio, magnésio e protões (H + ).

Última atualização: 19 Apr, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Descrição geral dos agentes anti-hipertensivos

Tabela: Fármacos usados para tratar hipertensão
Local de ação Classe Subclasses
Fármacos renais Fármacos que afetam o SRAA
  • IECAs (inibidores da enzima conversora de angiotensina)
  • ARAs (antagonistas dos recetores de aldosterona)
  • Inibidores diretos da renina
Diuréticos
  • Diuréticos tiazídicos
  • Diuréticos de ansa
  • Diuréticos poupadores de potássio
Fármacos extrarrenais Vasodilatadores diretos
  • Bloqueadores dos canais de cálcio
  • “Abridores” (openers) de canais de potássio
  • Nitrodilatadores
  • Antagonistas da endotelina
Agentes que atuam via sistema nervoso simpático
  • Fármacos que afetam o fluxo simpático do SNC (por exemplo, clonidina)
  • Fármacos que afetam os gânglios (por exemplo, hexametónio)
  • Fármacos que afetam os terminais nervosos (por exemplo, guanetidina, reserpina)
  • Fármacos que afetam os recetores α e β

Fármacos da classe das tiazidas

Os fármcaos desta classe incluem:

  • Hidroclorotiazida (HCTZ; fármaco prototipo desta classe)
  • Clorotiazida
  • Clortalidona (agente de 1ª linha no tratamento da hipertensão)
  • Indapamida
  • Metolazona

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

A estrutura química para HCTZ:

  • Fórmula molecular: C 7 H 8 ClN 3 O 4 S 2
  • Uma benzotiadiazina que é 3,4-di-hidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido com substituições de:
    • Um grupo cloro na posição 6
    • Uma sulfonamida na posição 7
Hidroclorotiazida

Fórmula esquelética de hidroclorotiazida

Imagem: “Hydrochlorothiazide” por Yikrazuul. Licença: Public Domain

Mecanismo de ação (MOA, pela sigla em inglês)

  • MOA primário: ↓ reabsorção de NaCl através da inibição do cotransportador Na + / Cl no túbulo contornado distal (DCT, da sigla em inglês)
    • Com este canal bloqueado → ↓ reabsorção de Na +
    • A água segue sempre Na + :
      • A água permanece com o Na + nos túbulos (ao invés de ser reabsorvida).
      • A diurese resulta do efeito osmótico do Na +.
    • Diurese → ↓ volume plasmático → ↓ PA
      • Inicialmente, causa um ↑ transitório no SRAA e no tónus simpático para compensar ↓ na PA e no débito cardíaco.
      • O ↑ transitório no SRAA explica o porquê de existir um efeito sinérgico entre as tiazidas e os IECA / ARAs.
    • Há também um modesto ↑ na vasodilatação através dum mecanismo pouco claro.
  • O uso de tiazidas resulta em:
    • ↑ Excreção de Na + , Cl , K + e água
    • ↑ Reabsorção de Ca 2+ :
      • ↑ Excreção de Na + → ↓ níveis de Na + celular →
      • ↑ Troca compensatória de Ca 2+ por Na + (através do permutor basolateral Na + / Ca 2+ )
  • Desenvolvimento de hipocalemia:
    • ↓ Reabsorção de Na + no DCT →
    • ↑ Na + entregue nos ductos coletores (DCs) →
    • Estimula a libertação de ↑ aldosterona
    • A aldosterona estimula o permutor de Na + / K + para a reabsorção de ↑ Na + e excreta K + → hipocalemia
  • Desenvolvimento de alcalose metabólica:
    • ↑ Excreção de K + no DC →
    • ↑ estimulado da aldosterona no permutor K + / H +
    • Reabsorve parte do K + extra no túbulo em troca de H + (que é excretado) → alcalose metabólica por perda de H +
Ação dos diuréticos tiazídicos

Diuréticos tiazídicos que atuam no cotransportador Na / Cl

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Farmacocinética

Tabela: Farmacocinética dos diuréticos tiazídicos
Fármaco Absorção Distribuição Metabolismo Excreção
HCTZ (Hidrocloratiazida)
  • Bem absorvido
  • Pico do efeito em 4 horas
  • Biodisponibilidade 65 %–75%
  • V d : 3,6-7,8 L / kg
  • Ligação às proteínas 40 %–68%
Não metabolizado
  • Urina
  • Semi-vida: 6-15 horas
Clorotiazida
  • Má absorção oral
  • Pico do efeito: 30 minutos IV
Distribuído por todo o espaço extracelular Não metabolizado
  • Urina
  • Semi-vida: 45-120 minutos
Clortalidona Pico do efeito: 2–6 horas
  • V d : 3-13 L / kg
  • Ligação às proteínas: 75%
Hepático
  • Urina
  • Semi-vida: 40 horas
Indapamida
  • Absorção rápida e completa
  • Pico do efeito: 2 horas
  • V d : 25 L
  • Ligação às proteínas: aproximadamente 75%
Metabolismo hepático extenso
  • Urina: 75%
  • Fezes: 25%
Metolazona Início de ação: 1 hora
  • V d : 113 L
  • Ligação às proteínas: 95%
Não metabolizado Urina
HCTZ: hidroclorotiazida
V d : volume de distribuição

Indicações

Indicações

A maioria dos diuréticos tiazídicos compartilha indicações semelhantes, incluindo:

  • Hipertensão arterial
  • Como terapia adjuvante para tratar o edema nas seguintes condições:
    • Insuficiência cardíaca
    • Cirrose hepática com evolução para ascite
    • Disfunção renal leve a moderada (DRC estadios 1-3):
      • Inclui DRC devido à síndrome nefrótica, glomerulonefrite, insuficiência renal crónica
      • Nota: as tiazidas são contraindicação relativa em doentes com anúria / insuficiência renal grave (estadios 4 e 5 da DRC).
    • Uso de corticosteróide
    • Terapia com estrogénios
  • Usos “off-label”:
    • Hipercalciúria
    • Diabetes insípida

Informações clínicas relevantes

  • Todos os doentes devem ser monitorizados para PA, creatinina, Na + e K + .
  • Clortalidona e indapamida:
    • Agentes de 1ª linha para monoterapia no tratamento da hipertensão
    • 1,5–2 × tão potente e semi-vida mais longa do que HCTZ
    • ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) mostrou redução nos eventos cardiovasculares (tem a maior evidência de todas as tiazidas).
    • Pode ter ↑ efeitos adversos e risco de hipocalemia
  • HCTZ:
    • Normalmente usado como agente de primeira linha para hipertensão, embora menos eficaz do que a clortalidona ou indapamida
    • Vem em comprimidos combinados com IECAs, ARAs e / ou bloqueadores dos canais de cálcio
    • Não é tão eficaz no clearance da creatinina (CrCl) <30 ml / min
  • Metolazona:
    • Pode ser mais eficaz do que outras tiazidas com CrCl <30 ml / min
    • Frequentemente combinado com outros diuréticos

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Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

Tabela: Efeitos adversos dos diuréticos tiazídicos
Efeitos adversos da tiazida Mecanismo Tratamento
Hipocalemia ↑ Na + urinário causa ↑ troca de K + no DC (ducto coletor) → ↑ excreção de K + ↑ Ingestão dietética ou suplementação de K +
Hiponatremia e hipovolemia ↓ a reabsorção de Na + resulta em ↓ Na + sérico; a água segue o Na + , o que pode levar à hipovolemia (mais provável de ocorrer nas primeiras semanas de terapia)
  • ↓ Dose inicial
  • Sem hipovolemia evidente: ↓ Ingestão de água livre
  • Com hipovolemia evidente: Repor Na + com solução salina IV.
Alcalose metabólica ↑ Troca de iões K + por H + no DC Suplementação de potássio e / ou dose mais baixa / agentes alternativos
Hipomagnesemia Não totalmente esclarecido Suplementação de Mg 2+
Hiperuricemia As tiazidas ↑ reabsorção de urato Evitar tiazidas em doentes com gota não tratada ou com alto risco de gota.
Hipercalcemia ↑ de reabsorção de Ca 2+ induzida pela tiazida Normalmente sem consequências na ausência de DRC ou hiperparatiroidismo
Hiperglicemia
  • ↓ K + → hiperpolarização das células β pancreáticas → ↓ secreção de insulina
  • Observado em doses mais altas em doentes com diabetes associada
  • Considerar agentes alternativos em doentes com diabetes.
  • ↓ Dose da tiazida
  • Corrigir a hipocalemia.
  • Tratar a diabetes.
Dislipidemia
  • Não totalmente esclarecido
  • O risco é ↓ com indapamida.
  • Avaliação dos lípidos
  • Dieta e medicação para redução de lípidos
Fotossensibilidade Não totalmente esclarecido Usar protetor solar e roupas de proteção.
Hipersensibilidade Alergia subjacente à sulfonamida Evitar tiazidas.

Contraindicações

  • Contraindicações das tiazidas:
    • Reações de hipersensibilidade
    • Anúria e / ou insuficiência renal
    • Hipotensão
    • Hipocalemia
    • Alergia a fármacos “sulfa”
    • Gota
  • Precauções com tiazidas:
    • Diabetes
    • Hipercalcemia
    • Disfunção hepática
    • Certos fármacos:
      • Lítio
      • Carbamazepina
      • Corticoides
      • AINEs
    • Gravidez e aleitamento

Comparação de Fármacos

Alguns dos diuréticos mais comuns incluem diuréticos de ansa (por exemplo, furosemida), diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona), inibidores da anidrase carbónica (por exemplo, acetazolamida) e diuréticos osmóticos (por exemplo, manitol).

Tabela: Comparação de diuréticos
Fármaco Mecanismo Efeito fisiológico Indicação
Diurético tiazídico: Hidroclorotiazida ↓ Reabsorção de NaCl no DCT pela inibição do cotransportador Na + / Cl
  • ↓ Pressão arterial
  • ↓ Edema
  • Hipertensão arterial
  • Edema
Diurético de ansa: Furosemida Inibe o co-transportador luminal Na + / K + / Cl no ramo ascendente espesso da ansa de Henle
  • ↓ Edema
  • ↓ Pressão arterial
  • Edema / ascite
  • ICC
  • Hipertensão arterial
Diurético poupador de potássio: Espironolactona
  • ↓ Reabsorção de Na através dos canais ENaC no DC
  • Inibição de recetores de aldosterona no DC
  • ↓ Pressão arterial
  • ↓ Edema
  • Não causa ↑ excreção de K +
  • Efeitos anti-androgénicos
  • ICC
  • Edema / ascite
  • Hipertensão arterial
  • Hirsutismo em mulheres
  • Hiperaldosteronismo primário
Inibidor da anidrase carbónica: Acetazolamida Inibe a hidratação de CO 2 nas células epiteliais PCT e a desidratação de H 2 CO 3 no lúmen do PCT; resulta na excreção de ↑ HCO 3 e Na +
  • ↑ Excreção urinária de HCO 3 → acidose metabólica
  • ↓ Pressão intraocular
  • Edema em doentes com alcalose metabólica
  • Doença de altitude
  • ↑ Pressão intraocular
  • Off label: hidrocefalia de pressão normal
Diuréticos osmóticos: Manitol ↑ Pressão osmótica no filtrado glomerular → ↑ fluido tubular e evita a reabsorção de água
  • ↓ Água livre
  • ↓ Volume de sangue cerebral
  • Aumento da pressão intracraniana
  • Pressão intraocular aumentada
PCT: túbulo contornado proximal
DCT: túbulo contornado distal
ICC: insuficiência cardíaca congestiva
Diuréticos

Os locais de ação dentro do nefrónio para as classes de fármacos diuréticos

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Referências

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  2. Heymann WR. (2019). The expanding saga of hydrochlorothiazide and skin cancer. J Am Acad Dermatol https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30529707
  3. Dhayat NA, et al. (2018). Efficacy of standard and low dose hydrochlorothiazide in the recurrence prevention of calcium nephrolithiasis (NOSTONE trial): protocol for a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Nephrol. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30526528
  4. Roush GC, Abdelfattah R, Song S, Ernst ME, Sica DA, Kostis JB. (2018). Hydrochlorothiazide vs chlorthalidone, indapamide, and potassium-sparing/hydrochlorothiazide diuretics for reducing left ventricular hypertrophy: a systematic review and meta-analysis. J Clin Hypertens (Greenwich). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30251403
  5. Musini VM, Nazer M, Bassett K, Wright JM. (2014). Blood pressure-lowering efficacy of monotherapy with thiazide diuretics for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22526259
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  8. Mann, JF (2020). Choice of drug therapy in primary (essential) hypertension. In Forman, J.P. (Ed.), UpToDate. Retrieved June 14, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/choice-of-drug-therapy-in-primary-essential-hypertension
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  10. Lexicomp Drug Topic Pages: Hydrochlorothiazide; Chlorothiazide; chlorthalidone; indapamide; metolazone. Retrieved June 14, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/hydrochlorothiazide-drug-information
  11. Akbari, P. (2020). Thiazide diuretics. StatPearls. Retrieved June 14, 2021 from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/30055/

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