Distúrbios de Hipocoagulabilidade

Os distúrbios de hipocoagulabilidade, também conhecidas como distúrbios hemorrágicos ou diáteses hemorrágicas, são um grupo diverso de doenças que resultam em hemostase anormal. A hemostase é o processo inato e gradual que resulta na cessação da hemorragia de um vaso sanguíneo danificado. A hemostase fisiológica depende da integridade das células endoteliais e da matriz subendotelial, das plaquetas e dos fatores de coagulação. Os estados de hipocoagulabilidade resultam de anomalias em um ou mais destes fatores contributivos, resultando em trombose ineficaz e hemorragia.

Última atualização: Jul 14, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

Os distúrbios de hipocoagulabilidade, também conhecidos como distúrbios hemorrágicos ou diáteses hemorrágicas, são um grupo diverso de doenças que resultam em hemostase anormal e aumento do risco de hemorragia.

A hemostase fisiológica depende da estrutura e função normais de:

  • Paredes do vaso, compostas por:
    • Células endoteliais
    • Matriz subendotelial
    • Tecido conjuntivo extravascular
  • Plaquetas
  • Fatores de coagulação

Revisão da hemostase

Abaixo encontra-se um resumo do processo:

  • A constrição do vaso sanguíneo limita o fluxo sanguíneo para a área.
  • Formação do tampão plaquetário: o tampão inicial e temporário formado através dos seguintes passos:
    • Adesão: O fator de von Willebrand (FvW) exposto liga-se aos recetores da glicoproteína (Gp) Ib nas plaquetas.
    • Agregação: Os recetores GpIIb/IIIa nas plaquetas ligam-se ao fibrinogénio.
    • Secreção: São libertadas substâncias que estimulam a ativação e a agregação plaquetárias e o início da cascata de coagulação.
  • Ativação da cascata de coagulação: forma um coágulo de fibrina mais estável
    • Via extrínseca:
      • Principal responsável pelo início da cascata
      • Envolve (por ordem): fator tecidual, fator VII e fator X
    • Via intrínseca:
      • Principalmente envolvida na amplificação da cascata
      • Também pode ser ativada diretamente por lesão do vaso
      • Envolve (por ordem): fatores XII, XI, IX, VIII e X
    • Via comum:
      • As vias extrínseca e intrínseca unem-se quando o fator X é ativado para formar a via comum final.
      • Envolve (por ordem): fatores X, V, II (trombina), I (fibrina) e XIII
  • Inibição da coagulação e da fase fibrinolítica:
    • Interrompe a coagulação e decompõe o coágulo quando este já não é necessário
    • Envolve:
      • Plasmina
      • Antitrombina
      • Proteínas C e S
Formação do tampão hemostático temporário

Formação do tampão hemostático temporário:
A superfície endotelial danificada expõe o fator de von Willebrand (FvW) ao sangue que passa. As plaquetas ligam-se ao FvW através dos seus recetores GpIb e são ativadas. A ativação plaquetária desencadeia a secreção de difosfato de adenosina (ADP), que estimula a expressão dos recetores GpIIb/IIIa nas plaquetas. Os recetores GpIIb/IIIa ligam-se ao fibrinogénio, que é capaz de ligar uma plaqueta em cada extremidade, fazendo com que as plaquetas se agreguem. À medida que mais plaquetas são ligadas umas às outras, gera-se o tampão plaquetário. À medida que a cascata de coagulação é ativada, a trombina converte o fibrinogénio mais frágil em fibrina mais forte, criando um coágulo muito mais estável.

Imagem por Lecturio.

Etiologia

As seguintes condições podem levar a um estado de hipocoagulabilidade.

Tabela: Etiologias de ditúrbios de hipocoagulabilidade
Doenças herdadas Doenças adquiridas
Distúrbios da parede do vaso
  • Telangiectasia hemorrágica hereditária (doença de Osler-Weber-Rendu)
  • Síndrome de Ehlers-Danlos
  • Atrofia da pele relacionada com a idade
  • Uso crónico de glucocorticoides
  • Deficiência de vitamina C
  • Púrpura de Henoch-Schönlein
Distúrbios das plaquetas
  • Síndrome de Wiskott-Aldrich
  • Anemia de Fanconi
  • Síndrome de Bernard-Soulier
  • Trombastenia de Glanzmann
  • Púrpura trombocitopénica idiopática
  • Púrpura trombocitopénica trombótica
  • Síndrome hemolítica-urémica
  • Sequestro esplénico
  • Anemia aplásica
  • Infiltração da medula óssea
  • Mielossupressão: induzida por fármacos, induzida por radiação
  • Cirrose hepática
  • Doença renal crónica
  • Infeções víricas
  • Deficiências de vitamina B12 e folato
  • Condições associadas à gravidez: trombocitopenia gestacional, síndrome HELLP
Distúrbios da coagulação Hemofilias A, B e C
  • Desenvolvimento de autoanticorpos do fator de coagulação
  • Deficiência de vitamina K
Distúrbios mistos Doença de von Willebrand Coagulação intravascular disseminada
Fármacos
  • Antiplaquetários: aspirina, AINEs, clopidogrel, ticlopidina
  • Anticoagulantes: varfarina, heparina
  • Inibidores de fatores:
    • Argatroban (inibe a trombina)
    • Rivaroxabano (inibe o fator Xa)
  • Agentes quimioterápicos mielossupressores

Apresentação Clínica

Um estado de hipocoagulabilidade pode se apresentar das seguintes formas:

  • Hemorragia cutânea:
    • Petéquias
    • Púrpura
    • Equimose e hematomas fáceis
  • Hemorragia das mucosas:
    • Hemorragia gengival: com a escovagem, o uso de fio dental e/ou procedimentos odontológicos
    • Hemorragia da mucosa GI: sangue visível nas fezes ou na pesquisa de sangue oculto nas fezes
    • Hemorragia nasofaríngea: epistaxis prolongada ou recorrente
    • Hemorragia menstrual: períodos prolongados ou intensos
    • Hemorragia do trato urinário: hematúria macro ou microscópica
  • Hemorragia interna:
    • Hemartrose
    • Hematoma intramuscular
    • Hemorragia intracraniana
    • Hematoma retroperitoneal
  • Anemia por deficiência de ferro (se ocorrer perda significativa de sangue):
    • Fadiga
    • Palidez conjuntival
    • Pica
  • Distúrbios hemorrágicos genéticos/hereditários:
    • Hemorragia sintomática na primeira infância/infância
    • Outros achados compatíveis com um distúrbio hereditário
Tabela: Apresentação clínica habitual de acordo com a causa
Hemorragia cutânea Hemorragia das mucosas Hemorragia interna Início de hemorragia após o trauma
Distúrbios das plaquetas Precoce (imediatamente)
Distúrbios dos vasos
Distúrbios da cascata de coagulação Tardia (minutos a horas)

Distúrbios das Paredes dos Vasos

Descrição geral

Os distúrbios hemorrágicos podem resultar de alterações das paredes dos vasos.

  • As alterações podem ser em qualquer componente das paredes do vaso, que são compostas por:
    • Células endoteliais
    • Matriz subendotelial
    • Tecidos conjuntivos extravasculares
  • Os distúrbios podem ser hereditários ou adquiridos.
  • Geralmente apresentam-se com o aparecimento espontâneo de petéquias e equimoses na pele e membranas mucosas ou após um pequeno trauma
  • Os estudos de coagulação e de hemorragia geralmente são normais.

Distúrbios hereditários das paredes dos vasos

Os distúrbios hereditários da matriz do tecido conjuntivo podem causar fragilidade vascular, levando a lesões vasculares frequentes.

  • Telangiectasia hemorrágica hereditária (síndrome de Osler-Weber-Rendu):
    • Mutação autossómica dominante na endoglina (uma proteína integral de colagénio)
    • Apresenta-se com:
      • Telangiectasias na pele, nas membranas mucosas e nos órgãos internos
      • Epistaxis
      • Hemorragia GI
      • Anemia por deficiência de ferro
      • Malformações arteriovenosas nos pulmões, no fígado e no cérebro
  • Síndrome de Ehlers-Danlos:
    • Um distúrbio genético que afeta a síntese e/ou processamento de colagénio
    • Múltiplos fenótipos, mas geralmente caracterizados por:
      • Hiperextensibilidade da pele
      • Hipermobilidade articular
      • Fragilidade dos tecidos
    • O tipo vascular em particular tem ↑ risco de ruptura vascular ou visceral espontânea com hemorragia potencialmente fatal.
Telangiectasias mucocutâneas

Telangiectasia hemorrágica hereditária

Imagem: “Clinical manifestations of HHT” por Latino et al. Licença: CC BY 4.0, cortado por Lecturio.

Distúrbios adquiridos das paredes dos vasos

As seguintes condições adquiridas podem levar à fragilidade vascular e aumentar as lesões vasculares:

  • Atrofia da pele relacionada com a idade
  • O uso tópico de glucocorticoides a longo prazo pode causar atrofia do tecido conjuntivo de suporte.
  • Deficiência de vitamina C (escorbuto):
    • A vitamina C é essencial para a síntese e integridade do colagénio.
    • Apresentação clínica:
      • Sinais cutâneos: petéquias, hemorragia perifolicular e hematomas
      • Gengivite
      • Artralgias
      • Diminuição da capacidade de cicatrização de feridas
  • Púrpura de Henoch-Schönlein:
    • Vasculite de pequenos vasos pós-infeciosa mediada por IgA em crianças e adultos jovens
    • Apresentação clássica:
      • Púrpura nas superfícies extensoras
      • Artralgias
      • Dor abdominal
      • Doença renal/hematúria

Distúrbios das Plaquetas

Descrição geral

  • Os distúrbios de hipocoagulabilidade plaquetários podem dever-se a:
    • Número diminuído (trombocitopenia)
      • Maior destruição/clearance
      • Diminuição da produção
    • Alteração da função
  • Achados laboratoriais:
    • Tempo de hemorragia: prolongado
    • TP, INR e PTT: não são afetados por distúrbios plaquetários puros

Trombocitopenias

  • Púrpura trombocitopénica imune (PTI):
    • Anticorpos IgG contra plaquetas, levando à sua destruição
    • Pode ser primária ou secundária
    • A PTI secundária pode ser causada por:
      • Infeções virais (veja abaixo)
      • LLC
      • Lúpus eritematoso sistémico (LES)
      • Síndrome antifosfolipídica
      • Imunodeficiência comum variável (ICV)
  • Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT):
    • Deficiência de metaloproteinase ADAMTS13 (congénita ou autoimune)
      • Esta proteína é responsável pela clivagem dos grandes multímeros do FvW.
      • As deficiências levam a grandes multímeros de FvW que aderem fortemente às plaquetas e aumentam a agregação plaquetária.
      • Estes tampões de plaquetas danificam os eritrócitos que fluem → anemia hemolítica
      • Limita o fluxo sanguíneo para o cérebro e os rins
    • Apresentação clássica (pêntade):
      • Trombocitopenia
      • Anemia hemolítica
      • Lesão renal aguda
      • Sintomas neurológicos
      • Febre
    • Apresentação moderna (agora frequentemente diagnosticada antes da apresentação clássica de doença mais grave; a febre, particularmente, é incomum):
      • Fadiga, fraqueza
      • Hemorragia, petéquias ou púrpura
      • Sintomas gastrointestinais
      • Achados neurológicos: acidente vascular cerebral, convulsão, cefaleia, confusão
  • Síndrome hemolítica-urémica:
    • Principalmente uma síndrome adquirida, geralmente em crianças
      • 90% ocorrem após infeção por Escherichia coli produtora de toxina Shiga.
      • É possível haver formas hereditárias que envolvem mutações nas proteínas do complemento e da via de coagulação.
    • Apresentação clássica (tríade):
      • Trombocitopenia
      • Anemia hemolítica
      • Insuficiência renal aguda
    • Geralmente após diarreia sanguinolenta
  • Hiperesplenismo (sequestro esplénico de plaquetas):
    • A trombocitopenia é tipicamente ligeira.
    • As alterações hemorrágicas são raras.
  • Cirrose hepática:
    • Diminuição da produção hepática de trombopoietina → ↓ produção de plaquetas
    • Hipertensão portal → esplenomegalia → sequestro esplénico
  • Infeções víricas:
    • Mecanismos:
      • Sequestro esplénico
      • Infeção viral → hepatite → ↓ produção de plaquetas
      • PTI secundária
      • Destruição direta de plaquetas
    • Vírus com maior probabilidade de causar trombocitopenia:
      • VIH
      • Vírus de Epstein Barr
      • Citomegalovírus
      • Rubéola
      • Varicela
      • Parotidite epidémica
      • Parvovírus
      • Hepatite C
  • Supressão da medula óssea:
    • Anemia aplásica:
      • Uma insuficiência da medula óssea com risco de vida que causa pancitopenia
      • Devido à lesão das células-tronco hematopoiéticas multipotentes
    • Anemia de Fanconi:
      • Um tipo hereditário de anemia aplásica
      • Associada a um risco aumentado de doença maligna, atraso no desenvolvimento, manchas café-com-leite e anomalias VACTERL (do inglês Vertebral defects, Anal atresia, Cardiac defects, Tracheo-Esophagal fistula, Renal anomalies e Limb abnormalities – defeitos vertebrais, atresia anal, defeitos cardíacos, fístula traqueoesofágica, anomalias renais e anomalias dos membros inferiores)
    • Mielodisplasia
    • Mielossupressão induzida por fármacos (por exemplo, quimioterapia)
    • Mielossupressão induzida por radiação
    • Produtos químicos tóxicos (por exemplo, arsénico, benzeno)
  • Deficiências de vitaminas:
    • B12
    • Ácido fólico
  • Condições associadas à gravidez:
    • Trombocitopenia gestacional
    • Síndrome HELLP

Distúrbios da função plaquetária

Distúrbios hereditários:

  • Síndrome de Bernard-Soulier:
    • Doença autossómica recessiva
    • Adesão plaquetária anormal devido a GpIb baixa
    • Plaquetas grandes no esfregaço
  • Trombastenia de Glanzmann:
    • Doença autossómica recessiva
    • Agregação plaquetária anormal devido a GpIIb/IIIa baixas
    • Apresenta hemorragia mucocutânea sem trombocitopenia
  • Síndrome de Wiskott-Aldrich (SWA):
    • Doença recessiva ligada ao X causada por mutações na proteína WAS
    • Apresentação (tríade clássica):
      • Imunodeficiência
      • Trombocitopenia
      • Eczema
    • A deficiência mista de células B e T resulta em imunodeficiência.
    • Causas de desenvolvimento anómalo de plaquetas:
      • Plaquetas gravemente disfuncionais
      • Trombocitopenia
      • Hemorragia anormal

Doenças adquiridas:

  • Disfunção plaquetária urémica:
    • A insuficiência renal crónica leva a plaquetas anormais (mecanismos não totalmente compreendidos).
    • Apresentação: hematomas, epistaxis, hemorragia GI e geniturinária
  • Distúrbios mieloproliferativos:
    • As complicações hemorrágicas variam (incidência: 3%–59% ).
    • Apresentação: hematomas, epistaxis, hemorragia gengival e hemorragia GI
  • Uso de agentes antiplaquetários:
    • AINEs
    • Aspirina
    • Clopidogrel

Distúrbios da Cascata de Coagulação

Descrição geral

  • Os distúrbios de hipocoagulabilidade podem ser devidos a:
    • Diminuição do número de fatores de coagulação (referidos como “deficiência de um fator”)
    • Função dos fatores de coagulação alterada
  • Achados laboratoriais:
    • TP e/ou PTT prolongado por distúrbios puros dos fatores de coagulação.
    • A contagem de plaquetas e o tempo de hemorragia não são afetados.

Doenças hereditárias

  • Hemofilia A:
    • Doença recessiva ligada ao X
    • Deficiência de fator VIII
    • Apresenta-se com:
      • Hemorragia e hematomas fáceis nas crianças
      • Hemorragia nas articulações, músculos e trato GI em indivíduos mais velhos
    • Tratada com infusões de fator VIII profiláticas
  • Hemofilia B:
    • Doença recessiva ligada ao X
    • Deficiência de fator IX
    • Menos comum
  • Hemofilia C:
    • Doença autossómica recessiva
    • Deficiência de fator XI
    • Menos comum

Doenças adquiridas

  • Desenvolvimento de inibidores de fatores (autoanticorpos contra fatores de coagulação específicos):
    • Manifesta-se clinicamente como hemofilia
    • Muitas vezes difícil de tratar
  • Deficiência de vitamina K:
    • Má absorção
    • Desnutrição (por exemplo, abuso de álcool)
  • Terapia anticoagulante:
    • Heparina:
      • Liga-se à antitrombina e aumenta a sua atividade
      • Leva a uma inativação mais rápida dos fatores de coagulação (trombina, fator Xa)
    • Varfarina:
      • Inibe epóxido redutase da vitamina K no fígado, o que impede a gama-carboxilação dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K
      • Procoagulantes dependentes de vitamina K: fatores II (trombina), VII, IX e X
      • Anticoagulantes dependentes de vitamina K: proteínas C e S

Distúrbios Mistos das Plaquetas e da Coagulação

  • Coagulação intravascular disseminada (CID):
    • Causa: formação de trombos sistémicos em toda a microcirculação causada pela ativação sistémica da coagulação devido a:
      • Sépsis
      • Neoplasias malignas
      • Trauma
      • Complicações obstétricas: pré-eclâmpsia, hemorragia pós-parto, aborto retido
      • Reação transfusional hemolítica aguda
    • Resultados: As plaquetas e os fatores de coagulação são consumidos, levando à diátese hemorrágica.
    • Apresentação: hemorragia espontânea das membranas mucosas
  • Doença de von Willebrand:
    • O distúrbio hemorrágico hereditário mais comum
    • Hereditariedade autossómica dominante
    • Resulta da deficiência quantitativa ou qualitativa de FvW
    • Funções do FvW:
      • O FvW liga-se e estabiliza o fator VIII (afeta a via intrínseca).
      • O FvW está presente nas paredes dos vasos lesados e liga-se ao recetor GpIb nas plaquetas (adesão inicial das plaquetas).
    • Apresentações clínicas:
      • Assintomático
      • Hemorragia espontânea de membranas mucosas (por exemplo, epistaxis)
      • Menorragia
      • Hemorragia de feridas

Referências

  1. Rajendran, P., Rengarajan, T., Thangavel, J., Nishigaki, Y., Sakthisekaran, D., Sethi, G., Nishigaki, I. (2013). The vascular endothelium and human diseases. International Journal of Biological Sciences 9(10):1057–1069. https://doi.org/10.7150/ijbs.7502
  2. Zehnder, J. (2020).  Clinical use of coagulation tests. Retrieved March 3, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-use-of-coagulation-tests
  3. Ma, A. (2021). Approach to the adult with a suspected bleeding disorder. In Tirnauer, J.S. (Ed.), UpToDate. Retrieved March 18, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/approach-to-the-adult-with-a-suspected-bleeding-disorder
  4. Longo, D., Fauci, A., Kasper, D., Hauser, S., Jameson, J., Loscalzo, J. (2012). Harrison’s Manual of Medicine, 18th ed. McGraw-Hill Professional, pages 2159–2178.
  5. Arnold, D.M., Cuker, A. (2021). Diagnostic approach to the adult with unexplained thrombocytopenia. In Tirnauer, J.S. (Ed.), UpToDate. Retrieved March 30, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/diagnostic-approach-to-the-adult-with-unexplained-thrombocytopenia

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