Distrofia Muscular de Duchenne

Descrição Geral

Epidemiologia

A Distrofia muscular de Duchenne ( DMD DMD Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked recessive genetic disorder that is caused by a mutation in the dmd gene. The mutation leads to the production of abnormal dystrophin, resulting in muscle-fiber destruction and replacement with fatty or fibrous tissue. Duchenne Muscular Dystrophy) é a distrofia muscular mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum e mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome grave.

• Afeta crianças do sexo masculino
• Incidência: 1 em 3.500 rapazes em todo o mundo
• Prevalência: 63 casos por milhão

Etiologia

A Distrofia muscular de Duchenne resulta de uma mutação no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics da distrofina ( DMD DMD Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked recessive genetic disorder that is caused by a mutation in the dmd gene. The mutation leads to the production of abnormal dystrophin, resulting in muscle-fiber destruction and replacement with fatty or fibrous tissue. Duchenne Muscular Dystrophy) no braço curto do cromossoma X.

• O DMD DMD Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked recessive genetic disorder that is caused by a mutation in the dmd gene. The mutation leads to the production of abnormal dystrophin, resulting in muscle-fiber destruction and replacement with fatty or fibrous tissue. Duchenne Muscular Dystrophy é o maior gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics humano conhecido codificador de proteínas, estando associado a um aumento do risco de mutações.
• É o padrão genético recessivo mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente herdado.
• ⅓ das mutações ocorrem a partir de uma mutação de novo em frameshift.

Fisiopatologia

Fisiologia normal:

• O gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics DMD DMD Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked recessive genetic disorder that is caused by a mutation in the dmd gene. The mutation leads to the production of abnormal dystrophin, resulting in muscle-fiber destruction and replacement with fatty or fibrous tissue. Duchenne Muscular Dystrophy codifica a proteína da distrofina normal, essencial para a estabilidade estrutural das miofibrilas
• A distrofina forma um grande complexo glicoproteíco (complexo de glicoproteínas associadas à distrofina):
  • Atua como um vínculo mecânico entre o citoesqueleto e a matriz extracelular do músculo
  • Permite a função muscular normal

Fisiopatologia da DMD DMD Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked recessive genetic disorder that is caused by a mutation in the dmd gene. The mutation leads to the production of abnormal dystrophin, resulting in muscle-fiber destruction and replacement with fatty or fibrous tissue. Duchenne Muscular Dystrophy:

• Mutação do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics DMD DMD Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked recessive genetic disorder that is caused by a mutation in the dmd gene. The mutation leads to the production of abnormal dystrophin, resulting in muscle-fiber destruction and replacement with fatty or fibrous tissue. Duchenne Muscular Dystrophy que codifica a distrofina, levando à produção de proteína da distrofina anormal
• A distrofina anormal é incapaz de formar um complexo glicoproteico funcional → ligação mecânica defeituosa entre o citoesqueleto e a matriz extracelular do músculo
• O complexo glicoproteico anormal é degradado por proteases Proteases Proteins and Peptides → perda de distrofina
• Os músculos são mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome suscetíveis a dano → tentativas inadequadas de regeneração muscular → substituição do músculo por tecido fibroso e adiposo

Apresentação Clínica

Apresentação

A distrofia muscular de Duchenne apresenta-se como fraqueza muscular progressiva.

• Inicialmente, os músculos proximais são afetados.
• A DMD DMD Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked recessive genetic disorder that is caused by a mutation in the dmd gene. The mutation leads to the production of abnormal dystrophin, resulting in muscle-fiber destruction and replacement with fatty or fibrous tissue. Duchenne Muscular Dystrophy afeta primeiro as extremidades inferiores e depois progride para o pescoço, ombros e braços.

Linha temporal:

• A miopatia está presente ao nascimento.
• Os sintomas clínicos apresentam-se aos 2 – 3 anos.
• A maioria dos pacientes perde a capacidade da marcha por volta dos 12 anos.
• Morte por insuficiência cardíaca ou respiratória por volta dos 20 anos

Evolução clínica:

• Fase de marcha inicial:
  • Atraso na aquisição de capacidades motoras (por exemplo, dificuldade no controlo cefálico, início da marcha tardio)
  • Dificuldade em correr e saltar
  • Marcha em bicos de pé
  • Descoordenação
• Fase de marcha tardia:
  • Aumento da dificuldade em caminhar
  • Não se consegue levantar do chão
  • Dificuldade em subir escadas
  • Cansaço fácil
• Fase de perda da marcha inicial:
  • Incapaz de deambular, mas consegue impulsionar a marcha por curtos períodos
  • Consegue manter a postura
  • Início do desenvolvimento de escoliose.
• Fase de perda da marcha tardia:
  • Incapaz de manter a postura
  • Início do desenvolvimento de contraturas.

Achados do exame objetivo

• Marcha descoordenada
• Sinal de Gower:
  • Uso dos braços e mãos como apoio para posicionamento de pé
  • É consequência da fraqueza muscular proximal
  • Patognomónico
• Pseudo-hipertrofia dos músculos gastrocnémios:
  • Músculos grandes, mas fracos
  • Consequência da substituição do músculo por tecido fibroso e adiposo
• Hipotonia e perda de massa muscular
• Escoliose e lordose lombar
• Hiporreflexia ou arreflexia
• As contraturas ocorrem frequentemente:
  • Joelhos
  • Ancas
  • Tornozelos
  • Cotovelos

Diagnóstico

Enzimas musculares

• ↑ CK (creatina cinase):
  • Prévio ao aparecimento de sinais clínicos
  • Aumento frequente de 10-20 vezes o limite superior do normal
  • Níveis atingem o pico aos 2 anos e diminuem gradualmente à medida que o músculo é substituído por tecido fibroso e adiposo.
• ↑ Aldose Aldose Basics of Carbohydrates
• ↑ AST AST Enzymes of the transferase class that catalyze the conversion of l-aspartate and 2-ketoglutarate to oxaloacetate and l-glutamate. Liver Function Tests ( Aspartato aminotransferase) e ALT ALT An enzyme that catalyzes the conversion of l-alanine and 2-oxoglutarate to pyruvate and l-glutamate. Liver Function Tests (Alanina aminotransferase)

Testes Testes Gonadal Hormones genéticos

• Amplificação de sondas dependentes de ligações múltiplas ( MLPA MLPA Duchenne Muscular Dystrophy, pela sigla em inglês):
  • Identificação de anomalias no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics DMD DMD Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked recessive genetic disorder that is caused by a mutation in the dmd gene. The mutation leads to the production of abnormal dystrophin, resulting in muscle-fiber destruction and replacement with fatty or fibrous tissue. Duchenne Muscular Dystrophy
  • Principal teste de confirmação
• Sequenciação genética completa:
  • Deteção de pequenas alterações genéticas
  • Utilizada caso o MLPA MLPA Duchenne Muscular Dystrophy seja negativo, mas a suspeita clínica seja elevada.
• Outras técnicas:
  • PCR PCR Polymerase chain reaction (PCR) is a technique that amplifies DNA fragments exponentially for analysis. The process is highly specific, allowing for the targeting of specific genomic sequences, even with minuscule sample amounts. The PCR cycles multiple times through 3 phases: denaturation of the template DNA, annealing of a specific primer to the individual DNA strands, and synthesis/elongation of new DNA molecules. Polymerase Chain Reaction (PCR) – reação em cadeia da polimerase
  • FISH FISH A type of in situ hybridization in which target sequences are stained with fluorescent dye so their location and size can be determined using fluorescence microscopy. This staining is sufficiently distinct that the hybridization signal can be seen both in metaphase spreads and in interphase nuclei. Chromosome Testing – hibridização fluorescente in situ

Biópsia muscular

• Indicada caso os testes Testes Gonadal Hormones genéticos não confirmem o diagnóstico, mas a suspeita clínica permaneça elevada.
• Achados:
  • Fibras musculares necróticas de diversos tamanhos
  • Substituição do músculo por gordura e tecido fibroso
  • A técnica de Immunostaining revela a ausência de distrofina.

Eletromiografia (EMG)

• Raramente usada, mas pode ajudar a diferenciar a DMD DMD Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked recessive genetic disorder that is caused by a mutation in the dmd gene. The mutation leads to the production of abnormal dystrophin, resulting in muscle-fiber destruction and replacement with fatty or fibrous tissue. Duchenne Muscular Dystrophy de outras formas de fraqueza muscular.
• Apresenta potenciais polifásicos pequenos

Tratamento

Não existe cura para a DMD DMD Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked recessive genetic disorder that is caused by a mutation in the dmd gene. The mutation leads to the production of abnormal dystrophin, resulting in muscle-fiber destruction and replacement with fatty or fibrous tissue. Duchenne Muscular Dystrophy. O tratamento é principalmente de suporte e paliativo, muitas vezes orientado pelas preferências individuais.

Tratamento médico

• É necessário um cuidado multidisciplinar.
• Fisioterapia e exercício são importantes para a recuperação da força muscular e prevenção de contraturas
• Prevenção de quedas e assistência na mobilidade
• Suporte nutricional
• Rastreio da saúde mental adequado e meios de apoio

Terapêutica médica

• Corticoides (por exemplo, prednisona, deflazacort):
  • Abranda a progressão da fraqueza muscular
  • Atrasa a perda da marcha
  • Reduz o risco de escoliose
  • Melhora a função pulmonar
  • O uso crónico é muitas vezes limitado por efeitos adversos
  • Evitar a cessação abrupta como prevenção do aparecimento de crise adrenal
• Creatina:
  • A evidência do seu uso é limitada.
  • Pode apresentar um benefício discreto no atraso da progressão da doença
• Terapêutica Exon-skipping:
  • Nova abordagem terapêutica genética com benefícios clínicos não comprovados
  • Funciona como “molecular patches” no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics DMD DMD Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked recessive genetic disorder that is caused by a mutation in the dmd gene. The mutation leads to the production of abnormal dystrophin, resulting in muscle-fiber destruction and replacement with fatty or fibrous tissue. Duchenne Muscular Dystrophy anormal
  • Permite a produção de proteína da distrofina mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome funcional (mas não totalmente normal)
  • Opções: eteplirsen, golodirsen e viltolarsen

Intervenções

• Cirurgia é indicada para alívio de tendões em contraturas
• Tratamento da escoliose
• Pode-se considerar o uso de sonda nasogástrica em doentes com disfagia significativa.
• Pode-se considerar o recurso a traqueostomia para suporte ventilatório em doentes com insuficiência respiratória

Vigilância apertada

• Avaliação e monitorização da miocardiopatia:
  • ECG ECG An electrocardiogram (ECG) is a graphic representation of the electrical activity of the heart plotted against time. Adhesive electrodes are affixed to the skin surface allowing measurement of cardiac impulses from many angles. The ECG provides 3-dimensional information about the conduction system of the heart, the myocardium, and other cardiac structures. Electrocardiogram (ECG) (eletrocardiograma)
  • Ecocardiograma ou ressonância magnética cardíaca
• O tratamento respiratório inclui:
  • Monitorização da capacidade vital pulmonar através de provas da função respiratória
  • Estudo do sono com capnografia

Cuidados paliativos e planeamento atempado

• Os pacientes e as famílias devem ser informados sobre o prognóstico a longo prazo.
• Abordar questões de fim de vida.
• As medidas paliativas podem ser usadas em qualquer fase da doença.

Complicações

• Cardíacas:
  • A fibrose do músculo cardíaco leva a:
    • Miocardiopatia dilatada
    • Anomalias de condução e arritmias
  • As complicações cardíacas são a causa mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de morte.
• Respiratórias:
  • O comprometimento progressivo da função pulmonar resulta de:
    • Fraqueza dos músculos da parede torácica
    • Má postura do tronco em consequência de escolioses e lordoses
  • A ventilação assistida é eventualmente necessária.
  • Risco aumentado para pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia
• Ortopédicas:
  • Fraturas secundárias a quedas
  • Contraturas
• Gastrointestinais:
  • Disfagia
  • Obstipação
• Neurocognitivas:
  • O défice cognitivo é comum.
  • Aumento de associação com:
    • Autismo
    • PHDA – Perturbação de Hiperatividade e Défice de Atenção
    • POC – Perturbação Obessivo-Compulsiva
    • Ansiedade

Diagnóstico Diferencial

• Distrofia muscular de Becker (BMD): 2ª forma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de distrofia muscular. A distrofia muscular de Becker pode resultar de uma mutação recessiva ligada ao cromossoma X no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics DMD DMD Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked recessive genetic disorder that is caused by a mutation in the dmd gene. The mutation leads to the production of abnormal dystrophin, resulting in muscle-fiber destruction and replacement with fatty or fibrous tissue. Duchenne Muscular Dystrophy. A distrofia muscular de Becker é menos grave que a DMD DMD Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked recessive genetic disorder that is caused by a mutation in the dmd gene. The mutation leads to the production of abnormal dystrophin, resulting in muscle-fiber destruction and replacement with fatty or fibrous tissue. Duchenne Muscular Dystrophy, resultando num aparecimento mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome tardio de sintomas, numa progressão clínica mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome lenta e apresenta uma maior esperança média de vida. Os níveis de creatina cinase são menos elevados e o défice cognitivo é incomum na BMD. A confirmação do diagnóstico é feita com testes Testes Gonadal Hormones genéticos. Na biópsia muscular observa-se que as fibras musculares são poupadas. A distrofina pode ser observada através da técnica de immunostaining. O tratamento é de suporte.
• Distrofia muscular facioscapuloumeral: doença autossómica dominante resultante de mutações nos genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure DUX4 ou SMCHD1. Afeta tanto crianças do sexo feminino como masculino. Os pacientes apresentam fraqueza progressiva da face, escápula e músculos do antebraço por volta dos 20 anos. O envolvimento cardíaco é raro. Há uma elevação modesta na CK e o diagnóstico é confirmado por testes Testes Gonadal Hormones genéticos. O tratamento é de suporte.
• Distrofia muscular de membro-cintura (“Limb-girdle”): grupo de doenças miopáticas resultantes de vários defeitos genéticos. Afeta tanto crianças do sexo feminino como masculino. O início da doença pode variar e caracteriza-se por atrofia e fraqueza lentamente progressiva dos músculos proximais do quadril e ombro. O atingimento cardíaco não é típico. O diagnóstico de distrofia muscular de membro-cintura é confirmado por testes Testes Gonadal Hormones genéticos. O tratamento é de suporte.
• Distrofia miotónica: grupo de doenças autossómicas dominantes que podem afetar múltiplos sistemas. A distrofia miotónica pode ser congénita ou ter início na idade adulta. Os achados clínicos incluem miotonias, perda de massa muscular distal e facial, cataratas, défice cognitivo e doenças endócrinas. O diagnóstico é baseado em testes Testes Gonadal Hormones genéticos e o tratamento é maioritariamente de suporte.
• Distrofia Emery-Dreifuss: doença genética com várias formas de transmissão hereditária. A distrofia de Emery-Dreifuss caracteriza-se por fraqueza lentamente progressiva dos braços e pernas, contraturas e anomalias cardíacas na primeira ou segunda década de vida. Pode-se observar uma elevação moderada da CK. O diagnóstico é confirmado através de testes Testes Gonadal Hormones genéticos. O tratamento é de suporte e a maioria dos indivíduos não perde a capacidade de marcha.
• Atrofia muscular espinhal: grupo de doenças autossómicas recessivas que levam à degeneração das células do corno anterior da medula espinhal e do tronco cerebral. A apresentação clínica da atrofia muscular espinhal é variável. As formas mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome graves de atrofia muscular espinhal podem estar presentes desde o nascimento até à infância precoce com evidência de fraqueza progressiva, atrofia muscular, atraso motor Motor Neurons which send impulses peripherally to activate muscles or secretory cells. Nervous System: Histology grave, atrofia e fasciculações da língua, disfagia e insuficiência respiratória. O diagnóstico é confirmado com base em testes Testes Gonadal Hormones genéticos. O tratamento é de suporte e a esperança média de vida varia conforme o tipo de doença.