Distrofia Muscular de Becker

Descrição Geral

Epidemiologia

A distrofia muscular de Becker (BMD) é a 2ª forma mais comum de distrofia muscular.

• Presente quase exclusivamente no sexo masculino
• Prevalência mundial: 0,1-1,8 por cada 10.000 nascimentos masculinos

Etiologia

A distrofia muscular de Becker é causada por uma mutação de deleção ou duplicação non-frameshift do gene DMD no braço curto do cromossoma X.

• O DMD é o maior gene humano conhecido codificador de proteínas, estando associado a um aumento do risco de mutações.
• A maioria dos casos são herdados num padrão recessivo ligado ao cromossoma X de uma mãe portadora.
• Alguns casos ocorrem a partir de mutações de novo.

Fisiopatologia

Fisiologia normal:

• O gene DMD codifica a proteína da distrofina normal, essencial para a estabilidade estrutural das miofibrilas.
• A distrofina forma um grande complexo glicoproteíco (complexo de glicoproteínas associadas à distrofina):
  • Atua como um vínculo mecânico entre o citoesqueleto e a matriz extracelular do músculo
  • Permite a função muscular normal

Fisiopatologia na BMD:

• Uma mutação no gene DMD codifica proteína da distrofina anormal, mas parcialmente funcional.
• Proteínas da distrofina parcialmente funcionais → Complexo glicoproteico parcialmente funcional → Ligações mecânicas parcialmente funcionais entre o citoesqueleto e a matriz extracelular do músculo
• Perda parcial de proteínas da distrofina → ↑ suscetibilidade a dano e necrose das miofibrilas
• Tentativas inadequadas de regeneração das miofibrilas → substituição do músculo por tecido fibroso e adiposo

Apresentação Clínica

Linha temporal

A distrofia muscular de Becker tem uma apresentação altamente variável.

• Os sintomas clínicos podem apresentar-se entre os 5 e 60 anos, mas, na maioria das vezes, estão presentes na adolescência.
• A maioria dos pacientes perde a capacidade da marcha por volta dos 20 anos.
• A morte ocorre frequentemente por volta dos 40 anos e é habitualmente causada por miocardiopatia dilatada.
• Os pacientes com doença menos grave podem ter uma esperança média de vida semelhante a uma pessoa sem a doença.

Apresentação

A distrofia muscular de Becker cursa com fraqueza muscular lentamente progressiva, num padrão de proximal para distal.

Sintomas:

• Cãibras musculares após atividade extenuante
• Dificuldade em andar e correr
• Dificuldade em subir escadas e saltar
• Cansaço fácil
• Marcha em bicos de pé

Achados do exame objetivo:

• Hipotonia
• Hiporreflexia
• Fasciculações
• Lordose lombar
• Sinal de Gower
  • Uso dos braços e mãos como apoio para se colocar na posição de pé
  • É consequência da fraqueza muscular proximal
• Pseudo-hipertrofia dos músculos gastrocnémios
  • Músculos grandes, mas fracos
  • Consequência da substituição do músculo por tecido fibroso e adiposo
• Encurtamento do tendão de Aquiles e contraturas

Diagnóstico

Enzimas musculares

• ↑ CK (creatina cinase)
  • Tipicamente 5-10 vezes o limite superior do normal
  • Pico por volta dos 10-15 anos e declínio à medida que o músculo é substituído por gordura e tecido fibroso
• ↑ Aldolase
• ↑ AST ( Aspartato aminotransferase) e ALT (Alanina aminotransferase)

Testes genéticos

• Suficiente para estabelecer o diagnóstico
• Avaliação das deleções e duplicações do gene DMD
• Técnicas:
  • Amplificação de sondas dependentes de ligações múltiplas (MLPA)
  • FISH – hibridização fluorescente in situ
  • PCR – reação em cadeia da polimerase

Biópsia muscular

• Indicada se os testes genéticos não confirmam a mutação, mas permanece uma alta suspeita clínica
• Achados:
  • Fibras musculares necróticas de diversos tamanhos
  • Substituição de músculo por gordura e tecido fibroso
  • ↓ Distrofina na técnica de immunostaining

Eletromiografia

• Não é frequentemente usada para diagnóstico, mas pode ajudar a diferenciar a BMD de outras formas de fraqueza muscular.
• Apresenta potenciais polifásicos pequenos

Rastreio cardíaco

• Eletrocardiograma: deteta anomalias de condução
• Ecocardiograma: avaliação para miocardiopatia dilatada

Tratamento

Não existe tratamento curativo para a BMD. O tratamento é dirigido a medidas de suporte e cuidados paliativos.

Tratamento geral

• É necessário um cuidado multidisciplinar.
• Fisioterapia
• Apoio à mobilidade
• Suporte nutricional

Terapêutica médica

• Corticoides:
  • A evidência do seu uso na BMD é limitada.
  • O objetivo é retardar a progressão da fraqueza muscular.
• Terapêuticas em investigação:
  • Terapia genética
  • Terapia celular

Tratamento cirúrgico

• Cirurgia é indicada para alívio de tendões em contraturas
• Tratamento da escoliose

Cuidados paliativos e planeamento atempado

• Os pacientes e as famílias devem ser informados sobre o prognóstico a longo prazo.
• Abordar questões de fim de vida.
• As medidas paliativas podem ser usadas em qualquer fase da doença.

Complicações

• Cardíacas:
  • A fibrose do músculo cardíaco leva a:
    • Miocardiopatia dilatada
    • Anomalias de condução e arritmias
  • A insuficiência cardíaca em consequência da miocardiopatia dilatada é a causa mais comum de morte.
  • O atingimento cardíaco é mais comum do que na distrofia muscular de Duchenne.
• Respiratórias:
  • Função pulmonar progressivamente afetada devido a:
    • Fraqueza muscular do diafragma e músculos da parede torácica
    • Postura anormal em consequência da escoliose
  • A ventilação assistida pode ser necessária.
  • Risco aumentado para pneumonia
• Ortopédicas:
  • Escoliose
  • Fracturas secundárias a quedas
  • Contraturas
• Neurocognitivas:
  • Défice cognitivo
  • Menos comum do que na distrofia muscular de Duchenne

Diagnóstico Diferencial

• Distrofia muscular de Duchenne (DMD): a forma mais comum e mais grave de distrofia muscular. A distrofia muscular de Duchenne ocorre devido a uma mutação frameshift recessiva ligada ao cromossoma X no gene DMD, que produz proteína da distrofina anormal. Esta doença é mais grave do que a BMD, com um início mais precoce de sintomas, progressão clínica mais rápida e esperança média de vida mais curta. O diagnóstico é baseado em valores da CK significativamente elevado, testes genéticos e biópsia muscular. O tratamento é de suporte.
• Distrofia facioscapuloumeral: doença autossómica dominante resultante de mutações nos genes DUX4 ou SMCHD1. Afeta tanto crianças do sexo feminino como masculino. Os pacientes apresentam-se com fraqueza progressiva da face, escápula e músculos do antebraço por volta dos 20 anos. O atingimento cardíaco é raro. Há uma elevação modesta da CK e o diagnóstico é confirmado por testes genéticos. O tratamento é de suporte.
• Distrofia muscular congénita: grupo de doenças genéticas recessivas, na sua maioria autossómicas. Início ao nascimento ou durante a infância. Os sintomas incluem hipotonia, atraso no desenvolvimento motor, fraqueza muscular progressiva e contraturas. O diagnóstico é confirmado por testes genéticos e o tratamento é de suporte.
• Distrofia muscular de membro-cintura (“Limb-Girdle”): grupo de doenças miopáticas resultantes de vários defeitos genéticos. Afeta tanto crianças do sexo feminino como masculino. O início da doença varia e caracteriza-se pela atrofia e fraqueza lentamente progressiva dos músculos proximais do quadril e ombro. O atingimento cardíaco não é típico. O diagnóstico é confirmado por testes genéticos. O tratamento é de suporte.
• Distrofia miotónica: grupo de doenças autossómicas dominantes que podem afetar diversos sistemas. A distrofia miotónica pode ser congénita ou ter início na idade adulta. Os achados clínicos incluem miotonia, perda de massa muscular distal e facial, cataratas, défice cognitivo e doenças endócrinas. O diagnóstico é baseado em testes genéticos e o tratamento é principalmente de suporte.
• Distrofia muscular de Emery-Dreifuss: doença genética com várias formas de transmissão hereditária. A doença é caracterizada por fraqueza lentamente progressiva dos braços e pernas, contraturas e anomalias cardíacas na primeira ou segunda década de vida. Pode-se observar uma elevação moderada da CK. O diagnóstico é confirmado através de testes genéticos. O tratamento é de suporte e a maioria dos indivíduos não perde a capacidade de marcha.
• Atrofia muscular espinhal: grupo de doenças autossómicas recessivas que levam à degeneração das células do corno anterior da medula espinhal e do tronco cerebral. A apresentação clínica é variável. As formas mais graves de atrofia muscular espinhal podem estar presentes desde o nascimento até à infância precoce com evidência de fraqueza progressiva, atrofia muscular, atraso motor grave, atrofia e fasciculações da língua, disfagia e insuficiência respiratória. O diagnóstico é confirmado com base em testes genéticos. O tratamento é de suporte e a esperança média de vida varia conforme o tipo de doença.