Distrofia Muscular de Becker

Descrição Geral

Epidemiologia

A distrofia muscular de Becker (BMD) é a 2ª forma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de distrofia muscular.

• Presente quase exclusivamente no sexo masculino
• Prevalência mundial: 0,1-1,8 por cada 10.000 nascimentos masculinos

Etiologia

A distrofia muscular de Becker é causada por uma mutação de deleção ou duplicação non-frameshift do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics DMD DMD Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked recessive genetic disorder that is caused by a mutation in the dmd gene. The mutation leads to the production of abnormal dystrophin, resulting in muscle-fiber destruction and replacement with fatty or fibrous tissue. Duchenne Muscular Dystrophy no braço curto do cromossoma X.

• O DMD DMD Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked recessive genetic disorder that is caused by a mutation in the dmd gene. The mutation leads to the production of abnormal dystrophin, resulting in muscle-fiber destruction and replacement with fatty or fibrous tissue. Duchenne Muscular Dystrophy é o maior gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics humano conhecido codificador de proteínas, estando associado a um aumento do risco de mutações.
• A maioria dos casos são herdados num padrão recessivo ligado ao cromossoma X de uma mãe portadora.
• Alguns casos ocorrem a partir de mutações de novo.

Fisiopatologia

Fisiologia normal:

• O gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics DMD DMD Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked recessive genetic disorder that is caused by a mutation in the dmd gene. The mutation leads to the production of abnormal dystrophin, resulting in muscle-fiber destruction and replacement with fatty or fibrous tissue. Duchenne Muscular Dystrophy codifica a proteína da distrofina normal, essencial para a estabilidade estrutural das miofibrilas.
• A distrofina forma um grande complexo glicoproteíco (complexo de glicoproteínas associadas à distrofina):
  • Atua como um vínculo mecânico entre o citoesqueleto e a matriz extracelular do músculo
  • Permite a função muscular normal

Fisiopatologia na BMD:

• Uma mutação no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics DMD DMD Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked recessive genetic disorder that is caused by a mutation in the dmd gene. The mutation leads to the production of abnormal dystrophin, resulting in muscle-fiber destruction and replacement with fatty or fibrous tissue. Duchenne Muscular Dystrophy codifica proteína da distrofina anormal, mas parcialmente funcional.
• Proteínas da distrofina parcialmente funcionais → Complexo glicoproteico parcialmente funcional → Ligações mecânicas parcialmente funcionais entre o citoesqueleto e a matriz extracelular do músculo
• Perda parcial de proteínas da distrofina → ↑ suscetibilidade a dano e necrose das miofibrilas
• Tentativas inadequadas de regeneração das miofibrilas → substituição do músculo por tecido fibroso e adiposo

Apresentação Clínica

Linha temporal

A distrofia muscular de Becker tem uma apresentação altamente variável.

• Os sintomas clínicos podem apresentar-se entre os 5 e 60 anos, mas, na maioria das vezes, estão presentes na adolescência.
• A maioria dos pacientes perde a capacidade da marcha por volta dos 20 anos.
• A morte ocorre frequentemente por volta dos 40 anos e é habitualmente causada por miocardiopatia dilatada.
• Os pacientes com doença menos grave podem ter uma esperança média de vida semelhante a uma pessoa sem a doença.

Apresentação

A distrofia muscular de Becker cursa com fraqueza muscular lentamente progressiva, num padrão de proximal para distal.

Sintomas:

• Cãibras musculares após atividade extenuante
• Dificuldade em andar e correr
• Dificuldade em subir escadas e saltar
• Cansaço fácil
• Marcha em bicos de pé

Achados do exame objetivo:

• Hipotonia
• Hiporreflexia
• Fasciculações
• Lordose lombar
• Sinal de Gower
  • Uso dos braços e mãos como apoio para se colocar na posição de pé
  • É consequência da fraqueza muscular proximal
• Pseudo-hipertrofia dos músculos gastrocnémios
  • Músculos grandes, mas fracos
  • Consequência da substituição do músculo por tecido fibroso e adiposo
• Encurtamento do tendão de Aquiles e contraturas

Diagnóstico

Enzimas musculares

• ↑ CK (creatina cinase)
  • Tipicamente 5-10 vezes o limite superior do normal
  • Pico por volta dos 10-15 anos e declínio à medida que o músculo é substituído por gordura e tecido fibroso
• ↑ Aldolase Aldolase Becker Muscular Dystrophy
• ↑ AST AST Enzymes of the transferase class that catalyze the conversion of l-aspartate and 2-ketoglutarate to oxaloacetate and l-glutamate. Liver Function Tests ( Aspartato aminotransferase) e ALT ALT An enzyme that catalyzes the conversion of l-alanine and 2-oxoglutarate to pyruvate and l-glutamate. Liver Function Tests (Alanina aminotransferase)

Testes Testes Gonadal Hormones genéticos

• Suficiente para estabelecer o diagnóstico
• Avaliação das deleções e duplicações do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics DMD DMD Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked recessive genetic disorder that is caused by a mutation in the dmd gene. The mutation leads to the production of abnormal dystrophin, resulting in muscle-fiber destruction and replacement with fatty or fibrous tissue. Duchenne Muscular Dystrophy
• Técnicas:
  • Amplificação de sondas dependentes de ligações múltiplas ( MLPA MLPA Duchenne Muscular Dystrophy)
  • FISH FISH A type of in situ hybridization in which target sequences are stained with fluorescent dye so their location and size can be determined using fluorescence microscopy. This staining is sufficiently distinct that the hybridization signal can be seen both in metaphase spreads and in interphase nuclei. Chromosome Testing – hibridização fluorescente in situ
  • PCR PCR Polymerase chain reaction (PCR) is a technique that amplifies DNA fragments exponentially for analysis. The process is highly specific, allowing for the targeting of specific genomic sequences, even with minuscule sample amounts. The PCR cycles multiple times through 3 phases: denaturation of the template DNA, annealing of a specific primer to the individual DNA strands, and synthesis/elongation of new DNA molecules. Polymerase Chain Reaction (PCR) – reação em cadeia da polimerase

Biópsia muscular

• Indicada se os testes Testes Gonadal Hormones genéticos não confirmam a mutação, mas permanece uma alta suspeita clínica
• Achados:
  • Fibras musculares necróticas de diversos tamanhos
  • Substituição de músculo por gordura e tecido fibroso
  • ↓ Distrofina na técnica de immunostaining

Eletromiografia

• Não é frequentemente usada para diagnóstico, mas pode ajudar a diferenciar a BMD de outras formas de fraqueza muscular.
• Apresenta potenciais polifásicos pequenos

Rastreio cardíaco

• Eletrocardiograma: deteta anomalias de condução
• Ecocardiograma: avaliação para miocardiopatia dilatada

Tratamento

Não existe tratamento curativo para a BMD. O tratamento é dirigido a medidas de suporte e cuidados paliativos.

Tratamento geral

• É necessário um cuidado multidisciplinar.
• Fisioterapia
• Apoio à mobilidade
• Suporte nutricional

Terapêutica médica

• Corticoides:
  • A evidência do seu uso na BMD é limitada.
  • O objetivo é retardar a progressão da fraqueza muscular.
• Terapêuticas em investigação:
  • Terapia genética
  • Terapia celular

Tratamento cirúrgico

• Cirurgia é indicada para alívio de tendões em contraturas
• Tratamento da escoliose

Cuidados paliativos e planeamento atempado

• Os pacientes e as famílias devem ser informados sobre o prognóstico a longo prazo.
• Abordar questões de fim de vida.
• As medidas paliativas podem ser usadas em qualquer fase da doença.

Complicações

• Cardíacas:
  • A fibrose do músculo cardíaco leva a:
    • Miocardiopatia dilatada
    • Anomalias de condução e arritmias
  • A insuficiência cardíaca em consequência da miocardiopatia dilatada é a causa mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de morte.
  • O atingimento cardíaco é mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum do que na distrofia muscular de Duchenne.
• Respiratórias:
  • Função pulmonar progressivamente afetada devido a:
    • Fraqueza muscular do diafragma e músculos da parede torácica
    • Postura anormal em consequência da escoliose
  • A ventilação assistida pode ser necessária.
  • Risco aumentado para pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia
• Ortopédicas:
  • Escoliose
  • Fracturas secundárias a quedas
  • Contraturas
• Neurocognitivas:
  • Défice cognitivo
  • Menos comum do que na distrofia muscular de Duchenne

Diagnóstico Diferencial

• Distrofia muscular de Duchenne ( DMD DMD Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked recessive genetic disorder that is caused by a mutation in the dmd gene. The mutation leads to the production of abnormal dystrophin, resulting in muscle-fiber destruction and replacement with fatty or fibrous tissue. Duchenne Muscular Dystrophy): a forma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum e mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome grave de distrofia muscular. A distrofia muscular de Duchenne ocorre devido a uma mutação frameshift recessiva ligada ao cromossoma X no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics DMD DMD Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked recessive genetic disorder that is caused by a mutation in the dmd gene. The mutation leads to the production of abnormal dystrophin, resulting in muscle-fiber destruction and replacement with fatty or fibrous tissue. Duchenne Muscular Dystrophy, que produz proteína da distrofina anormal. Esta doença é mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome grave do que a BMD, com um início mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome precoce de sintomas, progressão clínica mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome rápida e esperança média de vida mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome curta. O diagnóstico é baseado em valores da CK significativamente elevado, testes Testes Gonadal Hormones genéticos e biópsia muscular. O tratamento é de suporte.
• Distrofia facioscapuloumeral: doença autossómica dominante resultante de mutações nos genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure DUX4 ou SMCHD1. Afeta tanto crianças do sexo feminino como masculino. Os pacientes apresentam-se com fraqueza progressiva da face, escápula e músculos do antebraço por volta dos 20 anos. O atingimento cardíaco é raro. Há uma elevação modesta da CK e o diagnóstico é confirmado por testes Testes Gonadal Hormones genéticos. O tratamento é de suporte.
• Distrofia muscular congénita: grupo de doenças genéticas recessivas, na sua maioria autossómicas. Início ao nascimento ou durante a infância. Os sintomas incluem hipotonia, atraso no desenvolvimento motor Motor Neurons which send impulses peripherally to activate muscles or secretory cells. Nervous System: Histology, fraqueza muscular progressiva e contraturas. O diagnóstico é confirmado por testes Testes Gonadal Hormones genéticos e o tratamento é de suporte.
• Distrofia muscular de membro-cintura (“Limb-Girdle”): grupo de doenças miopáticas resultantes de vários defeitos genéticos. Afeta tanto crianças do sexo feminino como masculino. O início da doença varia e caracteriza-se pela atrofia e fraqueza lentamente progressiva dos músculos proximais do quadril e ombro. O atingimento cardíaco não é típico. O diagnóstico é confirmado por testes Testes Gonadal Hormones genéticos. O tratamento é de suporte.
• Distrofia miotónica: grupo de doenças autossómicas dominantes que podem afetar diversos sistemas. A distrofia miotónica pode ser congénita ou ter início na idade adulta. Os achados clínicos incluem miotonia, perda de massa muscular distal e facial, cataratas, défice cognitivo e doenças endócrinas. O diagnóstico é baseado em testes Testes Gonadal Hormones genéticos e o tratamento é principalmente de suporte.
• Distrofia muscular de Emery-Dreifuss: doença genética com várias formas de transmissão hereditária. A doença é caracterizada por fraqueza lentamente progressiva dos braços e pernas, contraturas e anomalias cardíacas na primeira ou segunda década de vida. Pode-se observar uma elevação moderada da CK. O diagnóstico é confirmado através de testes Testes Gonadal Hormones genéticos. O tratamento é de suporte e a maioria dos indivíduos não perde a capacidade de marcha.
• Atrofia muscular espinhal: grupo de doenças autossómicas recessivas que levam à degeneração das células do corno anterior da medula espinhal e do tronco cerebral. A apresentação clínica é variável. As formas mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome graves de atrofia muscular espinhal podem estar presentes desde o nascimento até à infância precoce com evidência de fraqueza progressiva, atrofia muscular, atraso motor Motor Neurons which send impulses peripherally to activate muscles or secretory cells. Nervous System: Histology grave, atrofia e fasciculações da língua, disfagia e insuficiência respiratória. O diagnóstico é confirmado com base em testes Testes Gonadal Hormones genéticos. O tratamento é de suporte e a esperança média de vida varia conforme o tipo de doença.