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Descrição Geral das Funções das Proteínas

As proteínas têm uma grande variedade de funções no organismo. As proteínas estruturais ajudam a manter a integridade física das células e permitem o movimento de substâncias no seu interior. As proteínas com função catalítica são enzimas importantes em quase todas as funções biológicas (por exemplo, metabolismo, coagulação, digestão). As proteínas de comunicação, sinalização e regulação, que incluem recetores, hormonas, neurotransmissores, moléculas de sinalização intracelular (como quinases e proteínas G) e fatores de transcrição, são importantes para a coordenação de respostas no organismo. Adicionalmente, as proteínas participam no transporte de substâncias através da corrente sanguínea e das membranas celulares, e desempenham um papel importante no sistema imunológico.

Última atualização: May 20, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

As proteínas são 1 dos 3 principais macronutrientes utilizados pelo organismo. As proteínas são compostas por aminoácidos (AAs) e apresentam uma grande diversidade de funções no organismo, incluindo:

  • Funções estruturais:
    • Mantém a forma e a integridade física
    • Por exemplo: colágeno, queratina, elastina
  • Função de movimento:
    • Promove o movimento de substâncias no interior das células (por exemplo, a cinesina que se move ao longo dos microtúbulos)
    • Contração muscular (por exemplo, a miosina que se move ao longo dos filamentos de actina)
  • Função catalítica (por exemplo, enzimas); alguns exemplos são:
    • Enzimas digestivas
    • Enzimas que catalisam os processos metabólicos e catabólicos (por exemplo, no ciclo de Krebs)
    • Cascata da coagulação
  • Função de regulação e sinalização, incluindo:
    • Recetores
    • Hormonas
    • Moléculas de sinalização intracelular (por exemplo, quinases)
    • Fatores de transcrição
  • Moléculas de transporte e armazenamento (por exemplo, albumina, ferritina, apolipoproteínas, canais de membrana)
  • Funções imunológicas: anticorpos

Proteínas Estruturais

As proteínas estruturais são importantes para a manutenção da forma e da integridade física celular.

  • Normalmente, apresentam estruturas simples:
    • Frequentemente, apresentam apenas a estrutura primária e secundária (ausência das estruturas, mais complexas, terciária e quaternária)
    • Frequentemente, apresentam AAs de repetição
    • Frequentemente, apresentam muitos AAs de glicina
    • Formam filamentos compridos
  • Proteínas estruturais fibrosas importantes:
    • Colagénio: cartilagem, tecido conjuntivo
    • Queratinas: cabelo, unhas
    • Elastina e fibrilina: tecido conjuntivo
  • Proteínas estruturais globulares importantes (que se unem para formar filamentos compridos):
    • Actina: variadas funções estruturais e contrateis
      • Contração muscular
      • Componente do citoesqueleto
      • Motilidade e divisão celular
      • Movimento de vesículas e organelos no interior da célula
    • Tubulina: forma os microtúbulos
Formação de filamentos de actina a partir de proteínas de actina individuais

Formação de filamentos de actina a partir de proteínas de actina individuais:
A actina livre é ativada com moléculas de ATP. Ocorre a formação de um núcleo de ativação e inicia-se a polimerização. Uma vez construido o filamento, é libertado um fosfato individual (Pi) das proteínas individuais de actina, que o “desativa”, resultando num filamento final estável. Uma molécula de ADP permanece ligada a cada filamento de actina.

Imagem por Lecturio.

Proteínas Envolvidas no Movimento

  • Cinesina e dineína:
    • Utilizam a energia das moléculas de ATP de forma a conseguirem transportar a carga e movimentarem-se ao longo dos microtúbulos
    • Apresentam a capacidade de movimentarem substâncias no interior da célula
    • A cinesina desloca-se através dos microtúbulos; a dineína move-se no sentido inverso
  • Miosina:
    • Utiliza a energia da molécula de ATP para se movimentar através dos filamentos de actina, por um processo conhecido como ciclo em ponte cruzada
    • É responsável pela contração muscular
Cinesina descendo microtúbulos

Exemplo da forma como a cinesina se movimenta ao longo dos microtúbulos utilizando a energia da molécula de ATP:
Quando o ATP se liga à cinesina, resulta numa alteração molecular conformacional, que permite que esta “rode” ao longo da tubulina. Isto promove o movimento de “caminhada” da cinesina (e da carga que esta transporta) pelas “estradas” que são os microtúbulos, no interior da célula.
Pi: fosfato

Imagem por Lecturio.

Proteínas de Comunicação, Sinalização e Reguladoras

Funções

Estas proteínas são responsáveis por:

  • Transmitir mensagens entre, e no interior, das células
  • Responder ao meio ambiente
  • Coordenar respostas entre células e sistemas de órgãos

Tipos de proteínas de sinalização e reguladoras

  • Recetores ligados à membrana:
    • Integrados na membrana celular
    • Muitos são conhecidos como os “7TM”: apresentam 7 domínios transmembranares
    • Respondem a um sinal externo (por exemplo, hormonas) → induz uma alteração conformacional → ativação de segundo mensageiro no interior da célula
  • Recetores intracelulares:
    • Proteínas presentes no interior da célula que se ligam, e respondem, a um sinal externo (por exemplo, hormonas)
    • Frequente com as hormonas lipossolúveis derivadas do colesterol (por exemplo, recetores de estrogénios)
  • Hormonas peptídicas:
    • Deslocam-se através da corrente sanguínea de um local até às células-alvo
    • Podem ligar-se a recetores na membrana ou no interior da célula
    • Desencadear uma resposta no interior da célula
    • Por exemplo, a insulina, a oxitocina, entre muitos outros
  • Neurotransmissores:
    • São derivados de AA responsáveis pela comunicação nervosa
    • Ex: norepinefrina, dopamina
  • Proteínas responsáveis pela transdução de sinal:
    • Proteínas no interior da célula que passam o sinal a outro
    • Mecanismos primários:
      • Produção ou libertação de mensageiros secundários (por exemplo, cAMP, IP 3 (inositol trifosfato), Ca 2+)
      • Cascatas de fosforilação: uma molécula fosforila a molécula seguinte, ativando essa molécula para que ela possa fosforilar outra molécula e assim sucessivamente.
    • Exemplos:
      • Proteínas G: frequentemente acopladas a recetores de membrana
      • Quinases: fosforiladoras → envolvidas nas cascatas de fosforilação
  • Fatores de transcrição (TFs, pela sigla em inglês):
    • Controlam a seleção de genes transcritos (ou seja, controlam a expressão genética)
    • Algumas destas proteínas apresentam a capacidade de se ligarem a sequências específicas do DNA (conhecidas como sequências promotoras ou repressoras).
    • Os fatores de transcrição podem:
      • Ser necessários para ocorrer a transcrição
      • Impedir que a transcrição ocorra
    • Normalmente, o sinal externo interfere com a atividade dos TFs:
      • Permite que a célula responda, por exemplo, através do aumento ou diminuição da síntese de uma determinada proteína.
      • Esta proteína pode, por sua vez, ser outro TF, que controla a expressão de um gene diferente.

Proteínas com Função Catalítica (ou seja, Enzimas)

Enzimas

  • Classe de proteínas capazes de catalisar reações
  • Associam-se aos substratos no seu sítio de ligação e precipitam alguma reação (por exemplo, hidrólise)
  • Os locais de ligação são altamente específicos para um determinado antigénio
  • Podem acelerar a velocidade de uma reação em mais de um quatrilião de vezes
  • Envolvidas em variadas funções biológicas, incluindo:
    • Metabolismo
    • Respiração celular
    • Crescimento e desenvolvimento
    • Digestão
    • Coagulação

Modelos que permitem perceber a função enzimática

Existem 2 modelos principais que ajudam a explicar o funcionamento enzimático:

  • Modelo da “chave e fechadura” de Fischer (modelo mais antigo):
    • Defende que o substrato encaixa no local de ligação da enzima da mesma forma que uma chave encaixa numa fechadura
    • Descreve a especificidade do antígeno/substrato para a enzima, mas não o funcionamento do processo de catalização
  • Modelo do encaixe induzido de Koshland (modelo mais recente):
    • Defende que o sítio de ligação da enzima está próximo de conseguir o encaixe para o substrato, mas este não é perfeito
    • Isto significa que quando o substrato se liga, ocorre uma ligeira alteração enzimática conformacional → a tensão é armazenada como potencial energia
    • Esta tensão/energia atua sobre o substrato, precipitando que a ocorrência da reação.
Interação enzima-substrato

A imagem apresentada representa os 2 modelos da interação enzima-substrato

Imagem por Lecturio.

Proteínas de Transporte e de Armazenamento

Outra função importante das proteínas é transportar e/ou armazenar biomoléculas, incluindo substâncias como o oxigénio, vitaminas e minerais, hormonas e muitas outras.

Proteínas circulantes

As proteínas circulantes transportam as substâncias pelo sangue e/ou espaços intersticiais; alguns exemplos incluem:

  • O grupo heme e a mioglobina:
    • As propriedades do grupo heme fazem com que este seja uma excelente molécula de transporte do O2:
      • A afinidade para o O2 é variável consoante a concentração de O2
      • Quando a concentração de O2 é elevada, liga-se facilmente ao O2 → Durante o processo de inalação, este liga-se facilmente ao O 2 nos pulmões
      • Quando a concentração de O2 é baixa, liberta facilmente O2 → liberta O2 nos tecidos
    • As propriedades da mioglobina fazem com que esta seja uma excelente molécula de armazenamento de O2:
      • A afinidade pelo O2 é elevada, mesmo perante concentrações baixas de O2
      • Liga-se facilmente ao O2, independentemente da concentração do mesmo
      • Apresenta elevadas concentrações a nível muscular, local onde o O2 é armazenado até ser necessário durante o exercício
  • Albumina:
    • Liga-se a variadas substâncias (por exemplo, hormonas, fármacos) e transporta as mesmas ao longo de todo o corpo
    • É também considerada a principal responsável pela pressão oncótica plasmática
  • Ferritina: proteína de ligação ao ferro que funciona como a forma principal de armazenamento de ferro no corpo (reservatório de ferro)
Afinidade da hemoglobina e da mioglobina pelo oxigênio

Afinidade da hemoglobina e da mioglobina para o oxigénio (O2) dependendo da saturação de O2:
Observe a variação da afinidade da hemoglobina consoante a saturação de O2 em circulação. Isto significa que a hemoglobina se ligará, de forma rápida, ao O2 quando a concentração do mesmo for elevada (por exemplo, durante a inspiração a nível pulmonar), mas a libertará rapidamente quando a saturação for baixa (por exemplo, nos tecidos).
Isto torna a hemoglobina uma excelente molécula de transporte do O2. Por outro lado, a mioglobina tem uma alta afinidade pelo O 2, independentemente da saturação de O 2 circundante, o que significa que esta associa-se rapidamente ao O2 e não o liberta até que a saturação de O 2 em circulação seja próxima de 0. Este facto faz com que a mioglobina seja uma excelente molécula de armazenamento de O2.
P50: pressão com a qual 50% das moléculas (hemoglobina ou mioglobina) estão saturadas com O2. Imagem por Lecturio.

Proteínas de ligação à membrana

As proteínas de ligação à membrana são responsáveis pelo movimento de substâncias através da membrana celular. Alguns exemplos são:

  • Canais:
    • Permitem que uma determinada molécula atravesse a membrana
    • Exemplos:
      • Canais epiteliais de sódio (ENaCs, pela sigla em inglês): canais presentes nos túbulos contornados distais a nível renal que têm como função reabsorver o Na+ (local de ação da amilorida, um diurético poupador de K+)
      • Canais de transporte de AA
  • Simportadores (ou seja, cotransportadores):
    • Têm como função transportar 2 moléculas na mesma direção
    • Por exemplo, o cotransportador Na-K-2Cl (NKCC2): proteína transmembranar que transporta 1 moécula de Na +, 1 K + e 2 Cl para o interior das células tubulares renais na ansa de Henle (local de ação dos diuréticos da ansa)
  • Antiportadores (ou seja, trocadores):
    • Têm como função transportar 2 moléculas em direções opostas
    • Por exemplo, o trocador HCO3 Cl envolvido na reabsorsão de excreção de Cl e HCO 3
  • ATPase/bombas:
    • Canais que necessitam da energia presente na molécula de ATP para conseguirem movimentar as substâncias (normalmente, o deslocamento de uma substância é feita contra o seu gradiente eletroquímico)
    • Por exemplo, Na+/K+– ATPase:
      • Bomba transmembranar extremamente importante
      • Move 3 moléculas de Na+ para fora da célula e 2 de K+ para dentro da célula (o movimento de ambos os iões é feito contra o seu gradiente de concentração)
      • Necessita da energia presente na molécula de ATP
      • Cria um gradiente eletroquímico que é utilizado em vários processos (por exemplo, na transmissão nervosa, na absorção nutricional)
Funcionamento do transportador na/k-atpase

A imagem apresentada mostra o funcionamento do transportador Na/K-ATPase, que constitui uma função importante das proteínas
Pi: fosfato

Imagem por Lecturio.

Anticorpos

Descrição Geral

  • Glicoproteínas globulares sintetizadas pelo sistema imune adaptativo
  • Têm como função reconhecer e ligaram-se a moléculas específicas (chamadas antigénios)
  • Funções:
    • Neutralizam as toxinas e os agentes patogéneos através da ligação e “cobertura” dos locais de fixação dos mesmos
    • Ativam o sistema do complemento
    • Opsonização (agentes de revestimento que facilitam os processos de fagocitose)
  • Presentes sob 2 formas:
    • Solúvel: secretados no sangue
    • Ligados à membrana

Estrutura

  • Consistem em 4 cadeias polipeptídicas:
    • 2 cadeias pesadas: formam uma forma de Y unidas por ligações dissulfeto
    • 2 cadeias leves: unidas às cadeias pesadas ao longo dos braços superiores do Y por ligações dissulfeto
  • 2 regiões principais:
    • Regiões variáveis:
      • Localizadas nas extremidades das cadeias leves e pesadas
      • Responsáveis pela identificação dos antigénios
      • Pode ser produzida uma grande variedade de regiões variáveis devido ao emparelhamento do DNA
    • Regiões constantes: regiões que são relativamente consistentes entre anticorpos da mesma classe
Estrutura do anticorpo (regiões)

Estrutura do anticorpo (regiões):
O anticorpo apresenta uma região variável única (formada por cadeias pesadas e leves) capaz de se ligar a um antigénio diferente e uma região constante (formada por cadeias pesadas).

Imagem: “Figure 42.22” por OpenStax. Licença: CC BY 4.0, adaptado por Lecturio.

Funções das diferentes classes de Ig

Existem 5 classes diferentes de imunoglobulinas:

  • IgM:
    • O anticorpo principal envolvido na resposta imune primária
    • Facilita a ativação das células B ligando-se às células T auxiliares
    • Fixa o complemento, levando à lise de microrganismos
    • É capaz de aglutinar os agentes patogénios, facilitando assim a sua eliminação
    • Esta imunoglobulina sob a forma de monómero funciona como recetor de células B (BCR, pela sigla em inglês) em células B naive.
  • IgG:
    • O anticorpo principal envolvido na resposta imune secundária
    • Fixa o complemento
    • Facilita o processo de fagocitose
  • IgA:
    • É a imunoglobulina presente em maiores quantidades nas secreções: lágrimas, saliva, colostro, muco
    • Pode ser transportada através da mucosa
    • Previne a colonização bacteriana nas superfícies mucosas
  • IgE:
    • A ligação do alergénio à IgE induz a libertação de mediadores inflamatórios dos mastócitos e basófilos (resposta alérgica)
    • Importante na eliminação de parasitas: os eosinófilos ligam-se aos helmintas revestidos de IgE → eliminam o parasita
  • IgD: juntamente com a IgM, forma o BCR das células B naives
Tabela: As 5 classes de Imunoglobulinas (Ig)
Pentâmero IgM Monómero IgG Dímero secretor de IgA Monómero IgE Monómero IgD
Cadeias pesadas μ γ α ε δ
Número de locais de ligação ao antigénio 10 2 4 2 2
Peso molecular (daltons) 900,000 150,000 385,000 200,000 180,000
Percentagem total de anticorpo no sangue 6% 80% 13% 0.002% 1%
Atravessa a placenta Não Sim Não Não Não
Fixa o complemento Sim Sim Não Não Não
A região “Fc” liga-se a Fagócitos Mastócitos e basófilos
Função Anticorpo principal envolvido nas respostas primárias, o melhor na fixação do complemento; a forma sob monómero da IgM serve como recetor das células B Anticorpo sanguíneo principal envolvido nas respostas secundárias, neutraliza as toxinas, opsonização Secretadas no muco, lágrimas, saliva, colostro Anticorpo com atividade alérgica e antiparasitária Recetor das células B

Relevância Clínica

Existem diversas patologias que são causadas por anomalias ou défices de proteínas e/ou anomalias no seu metabolismo. Alguns exemplos encontram-se listados abaixo.

Anomalias/défices enzimáticos

  • Estados de hipercoagulabilidade ou hipocoagulabilidade: Défices ou mutações de enzimas envolvidas na cascata de coagulação podem resultar em hipercoagulabilidade, ou estados de hipocoagulabilidade.
    • Hemofilias: resultam do défice do fator VIII (hemofilia A), fator IX (hemofilia B), ou fator XI (hemofilia C), todos os quais são enzimas importantes e necessárias para a formação de coágulos. As hemofilias resultam num estado de hipocoagulabilidade e apresentam-se com hemorragia anormal.
    • Fator V de Leiden: mutação pontual que resulta na resistência do fator Va à degradação pela proteína C → ↑ do fator Va → ↑ formação de coágulos
  • Fenilcetonúria: perturbação metabólica causada por mutações no gene da fenilalanina hidroxilase (PAH, pela sigla em inglês) que codifica a enzima PAH, que converte a fenilalanina em tirosina. Esta mutação leva à acumulação de fenilalanina, que causa danos na substância branca e na mielina através de mecanismos ainda desconhecidos, com consequentes défices neurológicos. Normalmente, os níveis de tirosina são normais ou ligeiramente inferiores ao normal.
  • Doenças do depósito lisossómico (LSDs, pela sigla em inglês): mutações genéticas de enzimas lisossómicas que levam à disfunção metabólica, com a consequente acumulação de glicosaminoglicanos, glicoproteínas ou glicolipídios. Alguns exemplos de LSDs incluem a doença de Gaucher, a doença de Tay-Sachs e mucopolissacaridoses.
  • Doenças de armazenamento do glicogénio (GSDs, pela sigla em inglês): doenças caracterizadas pela degradação anormal do glicogénio associada a defeitos genéticos de uma das principais enzimas envolvidos neste processo. O défice dessas enzimas pode causar hipoglicemia e/ou deposição anormal de glicogénio nos tecidos. As GSDs mais frequentes são as doenças de von Gierke, Pompe, Cori e McArdle.

Proteínas estruturais anormais

  • Escorbuto: défice dietético de vitamina C que resulta em anomalias do colágeno. A vitamina C é necessária para a hidroxilação da prolina nas fibras de colágeno. A hidroxiprolina permite o estabelecimento de muitas ligações de hidrogénio, que resulta na ligação das fibras de colágeno, o que é muito importante para o estabelecimento da sua força.
  • Distrofia muscular de Duchenne (DMD): patologia genética recessiva ligada ao X que resulta na síntetese de distrofina anormal. A distrofina é uma glicoproteína estrutural que liga o citoesqueleto e a matriz extracelular do músculo (necessária para a função muscular normal). Quando esta é incapaz de se regenerar normalmente, o tecido muscular é substituído por tecido fibroso e adiposo.

Proteínas de transporte anormais

  • Anemia falciforme: grupo de doenças genéticas na qual uma proteína anormal da hemoglobina (hemoglobina S) confere aos eritrócitos uma forma de células em foice. Esta transformação resulta em anemia crónica, episódios vaso-oclusivos, dor e lesão nos órgãos.
  • Fibrose quística: doença autossômica recessiva causada por mutações no gene CFTR. As mutações levam à disfunção dos canais de cloro, resultando na hiperviscosidade do muco e acumulação de secreções.

Anomalias da sinalização e das proteínas recetoras

  • Miastenia gravis: doença neuromuscular autoimune caracterizada por fraqueza e fadiga dos músculos esqueléticos causada por disfunção/destruição dos recetores de acetilcolina na junção neuromuscular. A miastenia manifesta-se por fadiga, ptose, diplopia, disfagia, dificuldade respiratória e fraqueza progressiva nos membros, levando à dificuldade na locomoção.
  • Doença de Graves: doença autoimune caracterizada pela presença de anticorpos circulantes contra os recetores da hormona estimulante da tiroide (TSH, pela sigla em inglês), causando hiperfunção da glândula tireoide.
  • Diabetes mellitus tipo 2: causada sobretudo pela resistência periférica à insulina. A insulina é uma hormona peptídica responsável por manter os níveis de glicose sérica dentro dos valores normais. Os valores de glicemia persistentemente elevados resultam na secreção aumentada e crónica de insulina, que, por sua vez, leva à regulação negativa com consequente diminuição da sensibilidade das proteínas recetoras de insulina.
  • Síndrome da insensibilidade completa aos androgénios: perturbação recessiva ligada ao cromossoma X na qual uma mutação genética afeta a função dos recetores dos androgénios, levando à resistência à testosterona. Os doentes apresentam um cariótipo 46,XY, ausência da descida dos testículos, genitália externa feminina e desenvolvimento mamário (devido à conversão periférica do excesso de testosterona em estrogénios).

Doenças autoimmune

  • Lúpus eritematoso sistémico (LES): doença inflamatória crónica, autoimune, caracterizada pela deposição de complexos imunes nos órgãos, com o consequente aparecimento de manifestações sistémicas. As principais manifestações clínicas incluem erupção cutânea malar, artrite não destrutiva, nefrite lúpica, serosite, citopenias, doença tromboembólica, convulsões e/ou psicose.
  • Artrite reumatoide (AR): poliartrite inflamatória simétrica. Normalmente, a artrite reumatoide ocorre em mulheres de meia-idade e manifesta-se por edema, dor e rigidez matinal nas articulações. A fisiopatologia não se encontra completamente compreendida, mas sabe-se que em muitos doentes ocorre um aumento da expressão da enzima que converte a arginina em citrulina; os anticorpos ligam-se às proteínas citrulinadas, resultando na ativação do sistema complemento.
  • Nefropatia por IgA (doença de Berger): doença renal caracterizada pela deposição de IgA no mesângio. Na maioria dos países desenvolvidos, a doença de Berger é a causa mais comum de glomerulonefrite primária. As manifestações clínicas frequentes são a hematúria macroscópica, ou hematúria microscópica assintomática, no exame da urina, associada a uma infeção prévia do trato respiratório superior ou GI.

Referências

  1. Forbes, J., Krishnamurthy, K. (2020). Biochemistry, peptide. StatPearls. Retrieved December 17, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562260/
  2. Kennepohl, D., et al. (2020). Biomolecules—amino acids, peptides, and proteins. Chapter 26 of Organic ChemistryLibreTexts. Retrieved December 17, 2021, from https://chem.libretexts.org/Bookshelves/Organic_Chemistry/Map%3A_Organic_Chemistry_(McMurry)/26%3A_Biomolecules-_Amino_Acids_Peptides_and_Proteins
  3. Jessica Forbes, Karthik Krishnamurthy. (2020). Biochemistry, peptide. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562260/
  4. Rodwell, V. W., Kennelly, P.J. (2006). Chapter 3: Amino acids and peptides; Chapter 4: Proteins determination of primary structure; Chapter 5: Higher orders of structure. In: Rodwell, V. W., et al. (Eds.), Harper’s Illustrated Biochemistry. McGraw-Hill, pp. 14–40.

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