Deficiência de Piruvato Cinase

Descrição Geral

Definição

A deficiência de piruvato cinase (PK, pela sigla em inglês) é uma doença enzimática, autossómica recessiva, que afeta os eritrócitos, resultando na sua hemólise crónica devido a um defeito no gene PKLR ou PKM.

Epidemiologia

• Extremamente raro, mas é o defeito mais comum da via glicolítica
• A prevalência é desconhecida; as estimativas têm variado entre 1 em 20.000 a 1 em 115.000.
• Distribuição mundial
• Mais comum em:
  • Povos de ascendência do norte da Europa e chinesa
  • Populações isoladas com uma história de consanguinidade devido ao efeito fundador

Etiologia e Fisiopatologia

Classificação e etiologia

• Hereditárias (mutações genéticas no gene PKLR ou PKM ):
  • Os indivíduos homozigóticos apresentam manifestações clínicas.
  • Os indivíduos heterozigóticos são geralmente assintomáticos.
  • Gene PKLR localizado no cromossoma 1q21
  • Gene PKM localizado no cromossoma 15q22
• Adquirida (secundária às condições subjacentes):
  • Leucemia
  • Anemia sideroblástica refratária
  • Complicação da quimioterapia

Fisiologia normal

A piruvato cinase é uma enzima necessária para a conversão de fosfoenolpiruvato (PEP, pela sigla em inglês) em piruvato e ATP, na via glicolítica produtora de energia.

• As hemácias dependem da glicólise para a produção de ATP (não possuem mitocôndrias).
• O ATP é necessário para a manutenção da função celular e integridade estrutural.

Fisiopatologia

Efeito da deficiência de PK:

• Construção de precursores dentro da via glicolítica, nomeadamente 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG)
• ↓ Produção de:
  • Piruvato
  • ATP
  • Lactato

Consequências da deficiência de PK:

• Hemólise:
  • Acumulação de precursores intermediários e metabolitos glicolíticos dentro das hemácias:
  • ↓ Plasticidade da membrana das hemácias e causa desidratação celular → Destruição prematura das hemácias no baço
  • A hemólise é normalmente extravascular, mas a hemólise severa pode ser intravascular.
• ↑ Entrega de oxigénio:
  • ↑ 2,3-DPG → desvio para a direita na curva de dissociação do oxigénio (as hemácias têm mais dificuldade em “agarrar-se” ao O₂) → resulta num ↑ da entrega de oxigénio aos tecidos periféricos, por volume de hemoglobina
  • Permite uma maior tolerância fisiológica à anemia em doentes com deficiência de PK
• Sobrecarga de ferro:
  • Eritropoiese ineficaz → ↑ produção de precursores precoces de eritrócitos
  • ↓ Hepcidina, que leva a:
    • ↑ Absorção de ferro
    • ↓ Retenção de ferro em macrófagos

Apresentação Clínica e Complicações

Apresentação clínica

A idade e a gravidade da apresentação clínica dependem da extensão da hemólise e da anemia. Além disso, a idade à apresentação pode variar.

Sinais e sintomas em recém-nascidos:

• Icterícia/kernicterus neonatal
• Atraso do crescimento, pouco ganho de peso
• Falência do desenvolvimento, letargia
• Bossa frontal
• Hematopoiese extramedular cutânea
• Hidrópsia fetal (devido a anemia grave in utero)

Sinais e sintomas em crianças mais velhas e adultos:

• Achados consistentes com anemia hemolítica crónica
• Palidez
• Icterícia
• Esplenomegalia ligeira a severa
• Cálculos biliares pigmentados (bilirrubina)
• Úlceras crónicas nas pernas

Complicações

• Insuficiência cardíaca
• Doença hepática
• Disfunção endócrina (e.g., diabetes mellitus, hipogonadismo)
• Artropatias
• Sepsis pós-esplenectomia (maior incidência em crianças)
• Doença tromboembólica pós-esplenectomia (maior incidência em adultos)
• Hipertensão pulmonar
• Aumento do risco de anemia aplástica perante determinadas infeções víricas (e.g., parvovírus B19)
• AVC isquémico
• Riscos associados a transfusões de sangue de repetição

Diagnóstico

A deficiência de piruvato cinase é rara; excluir outras causas de anemia hemolítica é importante.

História clínica e exame objetivo

• Características clínicas da anemia hemolítica
• História familiar de:
  • Sintomas semelhantes
  • Causa desconhecida de anemia
  • Deficiência de piruvato cinase

Avaliação laboratorial de base

Hemograma com diferencial:

• ↓ Hemoglobina e hematócrito
• Volume corpuscular normal ou ↑ volume corpuscular médio (VCM)
• ↑ Reticulócitos (particularmente pós-esplenectomia)
• Plaquetas normais ou ↑ (trombocitose reativa)

Química:

• ↑ Bilirrubina indireta
• ↑ Lactato desidrogenase (LDH; pode ser normal)
• ↓ Haptoglobina

Testes de antiglobulina:

• Teste direto de antiglobulina negativo (TAD; também conhecido como teste de Coombs)
• Teste indireto de antiglobulina negativo

Esfregaço de sangue periférico, centrado na morfologia dos eritrócitos:

• Sem achados característicos de outras causas de anemia hemolítica hereditária.
• Células de Burr
• Eritropoiese acelerada:
  • Policromasia
  • Anisocitose
  • Poiquilocitose
  • Hemácias nucleadas

Testes de confirmação

O diagnóstico é confirmado se um doente com anemia hemolítica/hemólise compensada apresentar anomalias nos testes bioquímicos ou genéticos.

Testes bioquímicos:

• Gold standard
• Avalia a actividade da piruvato cinase nas hemácias
• Espera-se uma ↓ da atividade da piruvato cinase se deficiência de PK.
• Um resultado negativo não elimina a possibilidade da deficiência de PK:
  • Os leucócitos e plaquetas também têm atividade PK. Se estes não forem removidos do hemolisado antes dos testes, os resultados podem ser enviesados.
  • Se persistir a suspeita de deficiência de PK, considerar a realização de ensaios especializados ou testes genéticos.
• Nota: Os testes bioquímicos devem ser adiados 2-3 meses após uma transfusão.

Testes genéticos:

• Procurar mutações na PKLR
• Não são realizados como teste inicial; a importância de algumas mutações não é clara.

Indicações para testes genéticos:

• Indivíduo com hemólise ou anemia inexplicável com um irmão com deficiência de PK
• Doentes com anemia hemolítica com um TAD negativo, quando outras causas tiverem sido descartadas
• Testes pré-natais a grávidas que já têm um filho:
  • Hidrópsia fetal
  • Anemia grave dependente de transfusão, não resolvida por esplenectomia

Tratamento e Prognóstico

Tratamento

O tratamento depende da idade ao diagnóstico e da severidade.

• Período intrauterino (na hidrópsia fetal devido à anemia grave): transfusão intrauterina
• Período neonatal (presença de hiperbilirrubinemia):
  • Fototerapia
  • Transfusão sanguínea
• Infância até à idade adulta (presença de anemia grave):
  • Transfusões de glóbulos rubros
  • Farmacoterapia:
    • Mitapivat: ativador da piruvato cinase recentemente aprovado pela FDA para o tratamento da anemia hemolítica sintomática
    • Ácido fólico
  • Esplenectomia: indicada em casos graves, dependentes de transfusão e não responsivos ao mitapivat
• Quelação do ferro (particularmente em casos que requerem tratamento de longo prazo com transfusões)
  • Terapêuticas em investigação:
    • Transplante hematopoiético de células estaminais (para doentes com anemia grave que requerem múltiplas transfusões após esplenectomia)
    • Terapia genética com CRISPR para correção de mutações genéticas

Monitorização

Os doentes devem ser monitorizados:

• Sintomas e sinais clínicos de anemia
• Crescimento e desenvolvimento
• Estudo laboratorial:
  • Hemograma com diferencial
  • Contagem de reticulócitos
  • Níveis de ferritina

Prognóstico

• Formas suaves e moderadas de deficiência de PK: prognóstico excelente
• Deficiência severa de PK: prognóstico dependente da idade
  • Principalmente sintomático na primeira infância
  • Quanto mais velho for o doente à data do diagnóstico, melhor será o prognóstico.

Diagnóstico Diferencial

• Deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD): Doença hereditária recessiva ligada ao X que causa anemia hemolítica devido à deficiência da enzima G6PD, que normalmente ajuda as hemácias a gerar NADPH, que é protetor em relação às lesões oxidativas. Apresenta sintomas de anemia hemolítica, tais como icterícia, esplenomegalia e palidez. O diagnóstico é baseado na apresentação clínica, análise do esfregaço sanguíneo e medição do nível da enzima G6PD. O tratamento é sintomático e inclui a evicção de fatores de desencadeamento.
• Doença falciforme: grupo de doenças genéticas em que uma molécula anormal de hemoglobina transforma as hemácias numa célula em forma de foice. Isto resulta numa anemia crónica, episódios vaso-oclusivos, dor e lesão de órgão. Os doentes são suscetíveis a infeções, enfartes de vários órgãos e aplasia da medula óssea. O envolvimento pulmonar na síndrome do tórax agudo pode ser rapidamente fatal. As células falciformes podem ser normalmente visualizadas no esfregaço periférico, mas a eletroforese da hemoglobina é necessária para o diagnóstico. O tratamento inclui tratamento sintomático, hidroxiureia, evicção de estímulos, e analgésicos.
• Hiperbilirrubinemia do recém-nascido: bilirrubina sérica total elevada, que apresenta clinicamente uma descoloração amarelada da pele, escleróticas e membranas mucosas. Embora esta condição represente tipicamente um quadro de icterícia fisiológica, esta deve ser distinguida da icterícia patológica. O diagnóstico é baseado nos achados clínicos e análises sanguíneas. O tratamento pode incluir fototerapia e exsanguino-transfusão.
• Esferocitose hereditária: perturbação causada por um défice da proteína citosquelética da membrana da hemácia. Isto resulta na perda de estabilidade da membrana e deformabilidade da hemácia, dando à célula uma forma esférica (esferócito). Estas células são predispostas à degradação esplénica, levando à hemólise. A condição apresenta-se com anemia leve a moderada, hiperbilirrubinemia, reticulocitose, elevação da CHCM e esferócitos no esfregaço de sangue periférico. O tratamento inclui ácido fólico e esplenectomia (tratamento definitivo).