Deficiência de 5-alfa-redutase

Epidemiologia e Etiologia

Sinónimos

• Deficiência de 5-alfa-redutase de esteroide 2
• Hipospádia perineoescrotal pseudovaginal (PPSH)
• Pseudo-hermafroditismo masculino incompleto familiar tipo 2

Epidemiologia

• Extremamente raro, a prevalência permanece desconhecida
• Foi relatada uma incidência elevada em aldeias isoladas na República Dominicana, na Papua Nova Guiné, na Turquia e no Egito

Etiologia

• O cariótipo de um indivíduo com deficiência de 5-alfa-redutase é 46,XY PDS (perturbações do desenvolvimento sexual)
• Causada por uma mutação de perda de função do gene SRD5A2 do cromossoma 2
• Padrão de hereditariedade autossómica recessiva

Fisiopatologia

• Existem três 5-alfa-redutases de esteroides diferentes
  • Tendo genes distintos e separados distribuídos em 3 cromossomas diferentes
  • Apenas os tipos 1 e 2 estão envolvidos no desenvolvimento do sexo humano
• Uma mutação no gene SRD5A2 no braço curto do cromossoma 2 causa uma deficiência da enzima de 5-alfa-redutase de esteroide do tipo 2, mas a enzima do tipo 1 é normal (é expressa em níveis mais baixos e em tecidos diferentes do tipo 2).
• Durante a embriogénese, uma enzima 5α-redutase de esteroide tipo 2 defeituosa → limitação da conversão da testosterona em diidrotestosterona (DHT) mais potente → genitália masculina externa mal desenvolvida
• Durante a puberdade, ocorre alguma virilização, causada pelo aumento normal da testosterona sérica e/ou por um aumento nas concentrações de DHT através do aumento da atividade da 5-alfa-redutase tipo 1.
• Os níveis de testosterona e estrogénio são normais.
• A hormona luteinizante pode estar normal ou aumentada.
• Não está presente nenhuma estrutura mülleriana porque estas regridem quando expostas à hormona anti-Mülleriana (HAM), uma glicoproteína formada pelas células de Sertoli do testículo fetal, aproximadamente a partir das 6 semanas de desenvolvimento.

Apresentação Clínica

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

• Diagnóstico clínico com exame físico geralmente detetado ao nascimento ou no início da puberdade
• Primeiro, verificar os níveis hormonais:
  • Proporção elevada de testosterona/diidrotestosterona (DHT) (↑ ou níveis normais de testosterona com ↓ níveis de DHT)
• O diagnóstico definitivo é feito através do cariótipo/teste genético
  • Visualização dos cromossomas sexuais → confirma o género cromossómico
  • Análise genética de anomalias no gene SRD5A2

Tratamento

• Atribuição inicial de género:
  • Neste momento atribui-se o género masculino à maioria dos recém-nascidos afetados ao nascimento, uma vez que a maior parte dos indivíduos aos quais é atribuído o género feminino tendem a mudar para o género social masculino na puberdade ou após.
  • É altamente recomendável encaminhar o paciente para centros especializados que tratam perturbações do desenvolvimento sexual.
• Terapia hormonal:
  • Identidade de género feminina → terapia de substituição de estrogénio (após a conclusão do crescimento longitudinal)
  • Identidade de género masculina → terapia de substituição de testosterona
• Procedimentos cirúrgicos: restauração da genitália externa (em casos de identidade de género feminina → gonadectomia)

Diagnóstico Diferencial

As seguintes condições são diagnósticos diferenciais para a deficiência de 5-alfa-redutase:

• Deficiência de 17-beta-hidroxiesteroide desidrogenase: uma perturbação autossómica recessiva que afeta o desenvolvimento sexual masculino. Indivíduos com esta doença têm um cariótipo 46,XY e diminuição da produção de 17-beta-hidroxiesteroide desidrogenase 3, que converte a androstenediona em testosterona. Assim, apresenta-se com órgãos genitais externos que parecem femininos ou são ambíguos ao nascer. Durante a puberdade, estes indivíduos geralmente desenvolvem caracteres sexuais secundários masculinos.
• Hiperplasia adrenal congénita: um grupo de doenças autossómicas recessivas raras caracterizadas por defeitos nas enzimas das glândulas adrenais envolvidas na síntese de cortisol, androgénio e aldosterona. Os pacientes podem apresentar uma ampla gama de sintomas, incluindo virilização em mulheres, perda de sal levando à hipotensão e outros distúrbios eletrolíticos e conclusão prematura do crescimento, resultando em baixa estatura.
• Disgenesia gonadal pura: uma condição na qual ocorre insuficiência ovárica prematura numa mulher saudável com cariótipo 46,XX. A paciente apresenta um fenótipo feminino normal ao nascimento, mas ovários estriados que são incapazes de produzir estrogénio, levando à amenorreia primária e limitação da maturação dos caracteres sexuais secundários durante a puberdade.
• Hipopituitarismo (pan-hipopituitarismo): um distúrbio caracterizado por uma deficiência na produção de hormonas hipofisárias, que resulta de uma doença do hipotálamo ou da própria hipófise. A maioria dos casos afeta as hormonas da adenohipófise, como a hormona do crescimento, a prolactina, a hormona estimuladora da tiroide (TSH), a hormona adrenocorticotrófica (ACTH), a hormona folículo-estimulante (FSH) e a hormona luteinizante (LH). Raramente, esta doença também pode afetar as hormonas da neurohipófise (hormona antidiurética [ADH] e oxitocina), levando ao pan-hipopituitarismo.
• Síndrome de insensibilidade aos androgénios: uma doença recessiva ligada ao X em que uma mutação genética causa uma resistência parcial ou completa à testosterona. Como resultado, os indivíduos com esta doença são genotipicamente um homem com cariótipo 46,XY, mas sem masculinização da genitália externa ou virilização.