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Deficiência de 5-alfa-redutase

A deficiência de 5-alfa-redutase é uma doença intersexual autossómica recessiva ou “perturbação do desenvolvimento sexual” (PDS) causada por uma mutação de perda de função num gene no cromossoma 2. Os indivíduos afetados têm um cariótipo 46,XY, testículos bilaterais e produção normal de testosterona, mas têm compromisso da virilização durante a embriogénese devido aos defeitos na conversão de testosterona em dihidrotestosterona (DHT), que é um androgénio significativamente mais potente. Isto leva ao pseudo-hermafroditismo masculino ou genitália ambígua nos homens. Também conhecida como hipospádia perineoescrotal pseudovaginal, estes pacientes apresentam um falo semelhante ao clitóris, criptorquidia, escroto bífido e próstata rudimentar. Não está presente nenhuma estrutura Mülleriana.

Última atualização: May 16, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Epidemiologia e Etiologia

Sinónimos

  • Deficiência de 5-alfa-redutase de esteroide 2
  • Hipospádia perineoescrotal pseudovaginal (PPSH)
  • Pseudo-hermafroditismo masculino incompleto familiar tipo 2

Epidemiologia

  • Extremamente raro, a prevalência permanece desconhecida
  • Foi relatada uma incidência elevada em aldeias isoladas na República Dominicana, na Papua Nova Guiné, na Turquia e no Egito

Etiologia

  • O cariótipo de um indivíduo com deficiência de 5-alfa-redutase é 46,XY PDS (perturbações do desenvolvimento sexual)
  • Causada por uma mutação de perda de função do gene SRD5A2 do cromossoma 2
  • Padrão de hereditariedade autossómica recessiva

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Fisiopatologia

  • Existem três 5-alfa-redutases de esteroides diferentes
    • Tendo genes distintos e separados distribuídos em 3 cromossomas diferentes
    • Apenas os tipos 1 e 2 estão envolvidos no desenvolvimento do sexo humano
  • Uma mutação no gene SRD5A2 no braço curto do cromossoma 2 causa uma deficiência da enzima de 5-alfa-redutase de esteroide do tipo 2, mas a enzima do tipo 1 é normal (é expressa em níveis mais baixos e em tecidos diferentes do tipo 2).
  • Durante a embriogénese, uma enzima 5α-redutase de esteroide tipo 2 defeituosa → limitação da conversão da testosterona em diidrotestosterona (DHT) mais potente → genitália masculina externa mal desenvolvida
  • Durante a puberdade, ocorre alguma virilização, causada pelo aumento normal da testosterona sérica e/ou por um aumento nas concentrações de DHT através do aumento da atividade da 5-alfa-redutase tipo 1.
  • Os níveis de testosterona e estrogénio são normais.
  • A hormona luteinizante pode estar normal ou aumentada.
  • Não está presente nenhuma estrutura mülleriana porque estas regridem quando expostas à hormona anti-Mülleriana (HAM), uma glicoproteína formada pelas células de Sertoli do testículo fetal, aproximadamente a partir das 6 semanas de desenvolvimento.
Deficiência de 5-alfa-redutase

Diagrama exibindo o papel da 5α-redutase no desenvolvimento da genitália masculina

Imagem por Lecturio.

Apresentação Clínica

Tabela: Apresentação clínica da deficiência de 5-alfa-redutase
Fenótipo clínico
  • Genitália externa feminizada ao nascimento
    • Micropénis que se assemelha a um clitóris
    • Bolsa perineal cega que se assemelha a uma vagina
  • Hipospádia (malformação congénita em que a abertura da uretra peniana se localiza anormalmente no lado ventral do pénis, do escroto ou do períneo)
  • Puberdade → ↑ níveis de testosterona levam à virilização
    • Descida testicular
    • Crescimento fálico
    • Caracteres sexuais secundários masculinos
    • Desenvolvimento da identidade de género masculina
Cognição/inteligência Normal
Fenótipo comportamental Normal
Associações Órgãos urogenitais internos masculinos normais

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

  • Diagnóstico clínico com exame físico geralmente detetado ao nascimento ou no início da puberdade
  • Primeiro, verificar os níveis hormonais:
    • Proporção elevada de testosterona/diidrotestosterona (DHT) (↑ ou níveis normais de testosterona com ↓ níveis de DHT)
  • O diagnóstico definitivo é feito através do cariótipo/teste genético
    • Visualização dos cromossomas sexuais → confirma o género cromossómico
    • Análise genética de anomalias no gene SRD5A2

Tratamento

  • Atribuição inicial de género:
    • Neste momento atribui-se o género masculino à maioria dos recém-nascidos afetados ao nascimento, uma vez que a maior parte dos indivíduos aos quais é atribuído o género feminino tendem a mudar para o género social masculino na puberdade ou após.
    • É altamente recomendável encaminhar o paciente para centros especializados que tratam perturbações do desenvolvimento sexual.
  • Terapia hormonal:
    • Identidade de género feminina → terapia de substituição de estrogénio (após a conclusão do crescimento longitudinal)
    • Identidade de género masculina → terapia de substituição de testosterona
  • Procedimentos cirúrgicos: restauração da genitália externa (em casos de identidade de género feminina → gonadectomia)

Diagnóstico Diferencial

As seguintes condições são diagnósticos diferenciais para a deficiência de 5-alfa-redutase:

  • Deficiência de 17-beta-hidroxiesteroide desidrogenase: uma perturbação autossómica recessiva que afeta o desenvolvimento sexual masculino. Indivíduos com esta doença têm um cariótipo 46,XY e diminuição da produção de 17-beta-hidroxiesteroide desidrogenase 3, que converte a androstenediona em testosterona. Assim, apresenta-se com órgãos genitais externos que parecem femininos ou são ambíguos ao nascer. Durante a puberdade, estes indivíduos geralmente desenvolvem caracteres sexuais secundários masculinos.
  • Hiperplasia adrenal congénita: um grupo de doenças autossómicas recessivas raras caracterizadas por defeitos nas enzimas das glândulas adrenais envolvidas na síntese de cortisol, androgénio e aldosterona. Os pacientes podem apresentar uma ampla gama de sintomas, incluindo virilização em mulheres, perda de sal levando à hipotensão e outros distúrbios eletrolíticos e conclusão prematura do crescimento, resultando em baixa estatura.
  • Disgenesia gonadal pura: uma condição na qual ocorre insuficiência ovárica prematura numa mulher saudável com cariótipo 46,XX. A paciente apresenta um fenótipo feminino normal ao nascimento, mas ovários estriados que são incapazes de produzir estrogénio, levando à amenorreia primária e limitação da maturação dos caracteres sexuais secundários durante a puberdade.
  • Hipopituitarismo (pan-hipopituitarismo): um distúrbio caracterizado por uma deficiência na produção de hormonas hipofisárias, que resulta de uma doença do hipotálamo ou da própria hipófise. A maioria dos casos afeta as hormonas da adenohipófise, como a hormona do crescimento, a prolactina, a hormona estimuladora da tiroide (TSH), a hormona adrenocorticotrófica (ACTH), a hormona folículo-estimulante (FSH) e a hormona luteinizante (LH). Raramente, esta doença também pode afetar as hormonas da neurohipófise (hormona antidiurética [ADH] e oxitocina), levando ao pan-hipopituitarismo.
  • Síndrome de insensibilidade aos androgénios: uma doença recessiva ligada ao X em que uma mutação genética causa uma resistência parcial ou completa à testosterona. Como resultado, os indivíduos com esta doença são genotipicamente um homem com cariótipo 46,XY, mas sem masculinização da genitália externa ou virilização.

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