Ciclo do Glioxilato

Função

Vertebrados

• As 2 enzimas que são necessárias para que o ciclo do glioxilato ocorra não estão presentes em animais vertebrados:
  • Isocitrato liase
  • Malato sintase
• O ciclo do glioxilato pode ocorrer em alguns vertebrados complexos pela presença de enzimas semelhantes.
• No entanto, esta temática encontra-se sob investigação.

Plantas

• As sementes não podem realizar a fotossíntese, uma vez que não possuem cloroplastos.
• No entanto, nas sementes existem peroxissomas específicos conhecidos como glioxissomas, onde pode ocorrer o ciclo do glioxilato.
• O ciclo do glioxilato ocorre nas sementes durante a germinação para que:
  • Os lipídios armazenados nas sementes possam ser utilizados como fonte de energia para a formação de carbohidratos e para o crescimento e desenvolvimento da parte aérea.
  • O acetato é convertido em acetil-CoA, que por sua vez é:
    • Utilizada como fonte de carbono e energia
    • Utilizada para produzir moléculas de NADPH, que promove a síntese de ATP na cadeia de transporte de eletrões

Fungos

• Nos fungos, o ciclo do glioxilato ocorre principalmente nas espécies infecciosas.
• Os níveis de isocitrato liase e malato sintase aumentam após o contacto com um hospedeiro humano.
• O ciclo do glioxilato apresenta um papel importante na patogénese dos microorganismos:
  • As enzimas que participam do ciclo do glioxilato aumentam durante a fase patogénica.
  • Os fungos que não possuem as enzimas são menos virulentos.
• O mecanismo de patogénese deste ciclo nos fungos está sob investigação.
• Exemplos:
  • Candida albicans
  • Saccharomyces cerevisiae
  • Cryptococcus neoformans

Reações, Produção e Balanço de Energia

As plantas, fungos e bactérias necessitam de carbohidratos para a obtenção de energia e na síntese da parede celular (por exemplo, celulose, quitina e glicanos). O ciclo do glioxilato permite que os organismos produzam carbohidratos utilizando a acetil-CoA, a partir da β-oxidação dos ácidos gordos.

Reações

1. A via inicia-se com 2 moléculas de acetil-CoA.
2. A citrato sintase converte 1 das moléculas de acetil-CoA em citrato.
3. O citrato é convertido em isocitrato pela enzima aconitase.
4. O isocitrato é convertido em glioxilato e succinato.
5. O succinato é convertido em fumarato pela succinato desidrogenase.
6. O passo seguinte envolve a formação de 2 moléculas de malato:
   • Uma das molécula de malato é formada a partir da combinação de acetil-CoA e glioxilato.
   • A outra molécula é formada pela conversão do fumarato em malato na presença da fumarase.
7. A malato desidrogenase converte as 2 moléculas de malato em 2 moléculas de oxaloacetato.
8. Uma das moléculas de oxaloacetato é convertida em citrato e a outra é utilizada para a gliconeogénese.

Enzimas-chave no ciclo do glioxilato

As 2 enzimas-chave envolvidas no ciclo do glioxilato produzem 2 moléculas de malato, que, por sua vez, produzem 2 moléculas de oxaloacetato. A molécula de oxaloacetato em excesso é utilizada na gliconeogénese para a produção de glicose. As 2 enzimas-chave são:

• Isocitrato liase: converte o isocitrato (que contem 6 carbonos) em succinato (que contem 4 carbonos) e em glioxilato
• Malato sintase: associa a acetil CoA ao glioxilato para produzir o malato

Resumo do ciclo do glioxilato

• Produtos iniciais: 4 carbonos na forma de 2 moléculas de acetil-CoA
• Produtos finais: Em cada ciclo ocorre a produção de 1 molécula de NADH, 1 dinucleotído de flavina e adenina (FADH₂) e 2 moléculas de oxaloacetato.
• Não ocorre libertação de CO ₂
• Ocorrem 2 reações oxidativas.
• Ocorre síntese de glicose (devido à formação de uma molécula extra de oxaloacetato).

Produção de energia

• Em cada ciclo ocorre a produção de 1 molécula de FADH₂ e 1 molécula de NADH.
• Subsequentemente, a partir da molécula de NADH ocorre a produção de 2,5 moléculas de ATP e a partir da molécula de FADH ₂ são produzidas 1,5 moléculas de ATP, para obter um total de 4 moléculas de ATP.

As Principais Diferenças do Ciclo do Ácido Tricarboxílico (TCA, pela sigla em Inglês)

O ciclo TCA é a principal forma que o corpo utiliza para a obtenção de energia.

• Ambos os ciclos de TCA e glioxilato utilizam a acetil-CoA como substrato inicial. No entanto, os produtos finais de ambos os ciclos diferem:
  • No ciclo do TCA, ocorre a redução de 1 molécula de NAD ⁺ para produzir CO₂.
  • No ciclo do glioxilato ocorre a produção de succinato, utilizado na síntese de carbohidratos.
• Os ciclos ocorrem em diferentes organismos:
  • O ciclo do glioxilato ocorre predominantemente em plantas e fungos. Há evidências recentes de que os vertebrados apresentam as enzimas necessárias para que o ciclo do glioxilato ocorra.
  • O ciclo do TCA ocorre em animais.
• Os ciclos do TCA e do glioxilato apresentam 5 enzimas em comum. Existem algumas diferenças importantes entre as etapas, que resultam em diferentes resultados:
  • A isocitrato liase no ciclo do glioxilato converte o isocitrato em glioxilato e succinato.
  • No ciclo do TCA as moléculas sofrem descarboxilação. O ciclo do glioxilato não envolve nenhuma reação de descarboxilação; assim, os produtos do ciclo podem ser utilizados para a síntese de carbohidratos.
• No ciclo do TCA ocorre uma maior produção de energia comparativamente com o ciclo do TCA.

Relevância Clínica

Os genes do ciclo do glioxilato foram identificados em 2 organismos capazes de sobreviver no interior dos macrófagos: na bactéria M. tuberculosis e no fungo C. albicans. As enzimas necessárias para que ocorra o ciclo do glioxilato não estão presentes em humanos, logo são alvos ideais para a criação de novos antibióticos.

• C. albicans: agente patogénico oportunista que causa candidíase em seres humanos. O ciclo do glioxilato permite que C. albicans sobreviva nos ambientes com carência nutricional; logo, a enzima isocitrato liase foi considerada um alvo para obter efeitos antifúngicos. Os três compostos (ácido caféico, ácido rosmarínico e apigenina) apresentaram atividade antifúngica contra a C. albicans quando testados em meios sem glicose.
• M. tuberculosis: bacilo intracelular facultativo, ácido-resistente, que causa a infeção respiratória conhecida como tuberculose. Atualmente, está a ser estudado o ciclo do glioxilato nas micobactérias de forma a desenvolver potenciais tratamentos para a tuberculose.