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Ciclo do Glioxilato

O ciclo do glioxilato consiste numa via anabólica considerada uma variação do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA, pela sigla em inglês). O ciclo do TCA ocorre nas plantas, bactérias e fungos, e neste a acetil-CoA é convertida em succinato. Pensava-se que o ciclo do glioxilato não ocorria em animais devido à ausência das enzimas isocitrato liase e malato sintase; no entanto, atualmente esta hipótese está a ser investigada. O ciclo do glioxilato ocorre nos glioxissomas, que são peroxissomas específicos. Neste ciclo não ocorrem reações de descarboxilação. No ciclo do glioxilato as células utilizam 2 unidades de carbono de acetato e convertem as mesmas em 4 unidades de carbono, succinato, para a produção de energia e para a biossíntese.  Adicionalmente, em cada ciclo ocorre a produção de uma molécula de FADH 2 e de NADH.

Última atualização: 12 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Função

Vertebrados

  • As 2 enzimas que são necessárias para que o ciclo do glioxilato ocorra não estão presentes em animais vertebrados:
    • Isocitrato liase
    • Malato sintase
  • O ciclo do glioxilato pode ocorrer em alguns vertebrados complexos pela presença de enzimas semelhantes.
  • No entanto, esta temática encontra-se sob investigação.

Plantas

  • As sementes não podem realizar a fotossíntese, uma vez que não possuem cloroplastos.
  • No entanto, nas sementes existem peroxissomas específicos conhecidos como glioxissomas, onde pode ocorrer o ciclo do glioxilato.
  • O ciclo do glioxilato ocorre nas sementes durante a germinação para que:
    • Os lipídios armazenados nas sementes possam ser utilizados como fonte de energia para a formação de carbohidratos e para o crescimento e desenvolvimento da parte aérea.
    • O acetato é convertido em acetil-CoA, que por sua vez é:
      • Utilizada como fonte de carbono e energia
      • Utilizada para produzir moléculas de NADPH, que promove a síntese de ATP na cadeia de transporte de eletrões

Fungos

  • Nos fungos, o ciclo do glioxilato ocorre principalmente nas espécies infecciosas.
  • Os níveis de isocitrato liase e malato sintase aumentam após o contacto com um hospedeiro humano.
  • O ciclo do glioxilato apresenta um papel importante na patogénese dos microorganismos:
    • As enzimas que participam do ciclo do glioxilato aumentam durante a fase patogénica.
    • Os fungos que não possuem as enzimas são menos virulentos.
  • O mecanismo de patogénese deste ciclo nos fungos está sob investigação.
  • Exemplos:
    • Candida albicans
    • Saccharomyces cerevisiae
    • Cryptococcus neoformans

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Reações, Produção e Balanço de Energia

As plantas, fungos e bactérias necessitam de carbohidratos para a obtenção de energia e na síntese da parede celular (por exemplo, celulose, quitina e glicanos). O ciclo do glioxilato permite que os organismos produzam carbohidratos utilizando a acetil-CoA, a partir da β-oxidação dos ácidos gordos.

Reações

  1. A via inicia-se com 2 moléculas de acetil-CoA.
  2. A citrato sintase converte 1 das moléculas de acetil-CoA em citrato.
  3. O citrato é convertido em isocitrato pela enzima aconitase.
  4. O isocitrato é convertido em glioxilato e succinato.
  5. O succinato é convertido em fumarato pela succinato desidrogenase.
  6. O passo seguinte envolve a formação de 2 moléculas de malato:
    • Uma das molécula de malato é formada a partir da combinação de acetil-CoA e glioxilato.
    • A outra molécula é formada pela conversão do fumarato em malato na presença da fumarase.
  7. A malato desidrogenase converte as 2 moléculas de malato em 2 moléculas de oxaloacetato.
  8. Uma das moléculas de oxaloacetato é convertida em citrato e a outra é utilizada para a gliconeogénese.
O ciclo do glioxilato

A figura apresentada representando o ciclo do glioxilato

Imagem de Lecturio.

Enzimas-chave no ciclo do glioxilato

As 2 enzimas-chave envolvidas no ciclo do glioxilato produzem 2 moléculas de malato, que, por sua vez, produzem 2 moléculas de oxaloacetato. A molécula de oxaloacetato em excesso é utilizada na gliconeogénese para a produção de glicose. As 2 enzimas-chave são:

  • Isocitrato liase: converte o isocitrato (que contem 6 carbonos) em succinato (que contem 4 carbonos) e em glioxilato
  • Malato sintase: associa a acetil CoA ao glioxilato para produzir o malato

Resumo do ciclo do glioxilato

  • Produtos iniciais: 4 carbonos na forma de 2 moléculas de acetil-CoA
  • Produtos finais: Em cada ciclo ocorre a produção de 1 molécula de NADH, 1 dinucleotído de flavina e adenina (FADH2) e 2 moléculas de oxaloacetato.
  • Não ocorre libertação de CO 2
  • Ocorrem 2 reações oxidativas.
  • Ocorre síntese de glicose (devido à formação de uma molécula extra de oxaloacetato).

Produção de energia

  • Em cada ciclo ocorre a produção de 1 molécula de FADH2 e 1 molécula de NADH.
  • Subsequentemente, a partir da molécula de NADH ocorre a produção de 2,5 moléculas de ATP e a partir da molécula de FADH 2 são produzidas 1,5 moléculas de ATP, para obter um total de 4 moléculas de ATP.

As Principais Diferenças do Ciclo do Ácido Tricarboxílico (TCA, pela sigla em Inglês)

O ciclo TCA é a principal forma que o corpo utiliza para a obtenção de energia.

  • Ambos os ciclos de TCA e glioxilato utilizam a acetil-CoA como substrato inicial. No entanto, os produtos finais de ambos os ciclos diferem:
    • No ciclo do TCA, ocorre a redução de 1 molécula de NAD + para produzir CO2.
    • No ciclo do glioxilato ocorre a produção de succinato, utilizado na síntese de carbohidratos.
  • Os ciclos ocorrem em diferentes organismos:
    • O ciclo do glioxilato ocorre predominantemente em plantas e fungos. Há evidências recentes de que os vertebrados apresentam as enzimas necessárias para que o ciclo do glioxilato ocorra.
    • O ciclo do TCA ocorre em animais.
  • Os ciclos do TCA e do glioxilato apresentam 5 enzimas em comum. Existem algumas diferenças importantes entre as etapas, que resultam em diferentes resultados:
    • A isocitrato liase no ciclo do glioxilato converte o isocitrato em glioxilato e succinato.
    • No ciclo do TCA as moléculas sofrem descarboxilação. O ciclo do glioxilato não envolve nenhuma reação de descarboxilação; assim, os produtos do ciclo podem ser utilizados para a síntese de carbohidratos.
  • No ciclo do TCA ocorre uma maior produção de energia comparativamente com o ciclo do TCA.
Tabela: Principais diferenças entre o ciclo do glioxilato e o ciclo do ácido tricarboxílico
Ciclo do glioxilato Ciclo do ácido tricarboxílico
Local Glioxissomas de plantas, fungos e provavelmente vertebrados Mitocôndrias de animais
Número de carbonos Substrato inicial com 4 carbonos Substrato inicial com 2 carbonos
Moléculas de CO 2 libertadas Nenhuma 2
Número de reações oxidativas 2 4
Energia produzida por ciclo
  • 1 NADH
  • 1 FADH 2
  • 3 NADH
  • 1 FADH 2
  • 1 GTP
Síntese de glicose Ocorre síntese de glicose devido à formação de 1 molécula extra de oxaloacetato Sem síntese de glicose
FADH 2 : dinucleotído de flavina e adenina
GTP: trifosfato de guanosina

Relevância Clínica

Os genes do ciclo do glioxilato foram identificados em 2 organismos capazes de sobreviver no interior dos macrófagos: na bactéria M. tuberculosis e no fungo C. albicans. As enzimas necessárias para que ocorra o ciclo do glioxilato não estão presentes em humanos, logo são alvos ideais para a criação de novos antibióticos.

  • C. albicans: agente patogénico oportunista que causa candidíase em seres humanos. O ciclo do glioxilato permite que C. albicans sobreviva nos ambientes com carência nutricional; logo, a enzima isocitrato liase foi considerada um alvo para obter efeitos antifúngicos. Os três compostos (ácido caféico, ácido rosmarínico e apigenina) apresentaram atividade antifúngica contra a C. albicans quando testados em meios sem glicose.
  • M. tuberculosis: bacilo intracelular facultativo, ácido-resistente, que causa a infeção respiratória conhecida como tuberculose. Atualmente, está a ser estudado o ciclo do glioxilato nas micobactérias de forma a desenvolver potenciais tratamentos para a tuberculose.

Referências

  1. Berg, J.M., Tymoczko, J.L., Stryer, L. (2002). The Glyoxylate Cycle Enables Plants and Bacteria to Grow on Acetate. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22383/
  2. Ahern, K., Rajagopal, I., Tan, T. (Eds.) (2019). Citric Acid Cycle & Related Pathways. In Ahern, K., et al. (Ed.) Biochemistry Free For All. Libre Texts. https://bio.libretexts.org/Bookshelves/Biochemistry/Book%3A_Biochemistry_Free_For_All_(Ahern_Rajagopal_and_Tan)/06%3A_Metabolism/6.02%3A_Citric_Acid_Cycle__Related_Pathways
  3. Bruce, D. (2001). Glyoxylate Cycle as Drug Target? Genome Biol 2, spotlight-20010710-01. https://link.springer.com/article/10.1186/gb-spotlight-20010710-01
  4. Cheah, H.L., Vuanghao, L., Sandai, D. (2014). Inhibitors of the Glyoxylate Cycle Enzyme ICL1 in Candida albicans for Potential Use as Antifungal Agents. https://www.researchgate.net/publication/261997138

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