Ciclo del Glioxilato

Función

Vertebrados

• 2 enzimas que son requeridas para el ciclo del glioxilato no se encuentran en los vertebrados:
  • Isocitrato liasa
  • Malato sintasa
• El ciclo del glioxilato puede ocurrir en algunos vertebrados complejos por la participación de enzimas similares.
• Sin embargo, el tema es experimental y está bajo investigación.

Plantas

• Las semillas no pueden realizar la fotosíntesis, ya que carecen de cloroplastos.
• Sin embargo, las semillas tienen peroxisomas específicos conocidos como glioxisomas, donde puede ocurrir el ciclo del glioxilato.
• El ciclo del glioxilato ocurre en las semillas durante la germinación, de modo que:
  • Los lípidos almacenados en las semillas se pueden utilizar como fuente de energía para la formación de carbohidratos para el crecimiento y desarrollo del brote.
  • El acetato se convierte en acetil-CoA, que a su vez:
    • Se utiliza como fuente de carbono y energía
    • Se utiliza para producir NADPH, que impulsa la síntesis de adenosin trifosfato (ATP, por sus siglas en inglés) en la cadena de transporte de electrones

Hongos

• El ciclo del glioxilato en hongos ocurre principalmente en especies infecciosas.
• Los niveles de isocitrato liasa y malato sintasa aumentan al entrar en contacto con un huésped humano.
• El ciclo del glioxilato juega un papel importante en la patogenia de los microbios:
  • Las enzimas que participan en el ciclo del glioxilato aumentan durante una fase patógena.
  • Los hongos que carecen de estas enzimas son menos virulentos.
• El mecanismo de patogénesis de este ciclo en hongos está bajo investigación.
• Ejemplos:
  • Candida albicans
  • Saccharomyces cerevisiae
  • Cryptococcus neoformans

Reacciones, Rendimiento y Balance Energético

Las plantas, hongos y bacterias requieren de carbohidratos para la energía y la síntesis de la pared celular (e.g., celulosa, quitina y glicanos). El ciclo del glioxilato permite a los organismos producir carbohidratos utilizando acetil-CoA a partir de la β-oxidación de ácidos grasos.

Reacciones

1. La vía comienza con 2 moléculas de acetil-CoA.
2. La citrato sintasa convierte 1 de las moléculas de acetil-CoA en citrato.
3. El citrato se convierte en isocitrato por la enzima aconitasa.
4. El isocitrato se convierte en glioxilato y succinato.
5. El succinato se convierte en fumarato por la succinato deshidrogenasa.
6. El siguiente paso implica la formación de 2 moléculas de malato:
   • 1 molécula de malato está formada por la combinación de acetil-CoA y glioxilato.
   • La 2da molécula está formada por la conversión de fumarato a malato en presencia de fumarasa.
7. La malato deshidrogenasa convierte 2 moléculas de malato en 2 moléculas de oxaloacetato.
8. 1 molécula de oxaloacetato se convierte en citrato y 1 molécula de oxaloacetato se utiliza para la gluconeogénesis.

Enzimas clave en el ciclo del glioxilato

Las 2 enzimas clave involucradas en el ciclo del glioxilato producen 2 moléculas de malato, que a su vez producen 2 moléculas de oxalacetato. La molécula de oxalacetato sobrante se utiliza en la gluconeogénesis para la producción de glucosa. Las 2 enzimas clave son:

• Isocitrato liasa: convierte el isocitrato (que contiene 6 carbonos) en succinato (que contiene 4 carbonos) y glioxilato
• Malato sintasa: combina acetil-CoA y glioxilato para producir malato

Resumen del ciclo del glioxilato

• Entrada: 4 carbonos en forma de 2 moléculas de acetil-CoA
• Resultado: cada vuelta del ciclo produce 1 NADH, 1 flavín adenín dinucleótido (FADH₂) y 2 moléculas de oxaloacetato.
• No libera CO₂
• Se producen 2 reacciones oxidativas.
• Existe síntesis neta de glucosa (debido a la formación de una molécula extra de oxalacetato).

Producción de energía

• Cada ciclo produce 1 molécula de FADH₂ y 1 molécula de NADH.
• Posteriormente, NADH produce 2,5 ATP y FADH₂ produce 1,5 ATP para producir un total de 4 ATP.

Diferencias Clave con el Ciclo del Ácido Tricarboxílico

El ciclo del ácido tricarboxílico es el principal medio para generar energía en el cuerpo.

• Tanto los ciclos del ácido tricarboxílico como los de glioxilato utilizan acetil-CoA como sustratos iniciales. Los rendimientos de estos ciclos difieren:
  • En el ciclo del ácido tricarboxílico, 1 molécula de NAD⁺ se reduce para producir CO₂.
  • El succinato se produce en el ciclo del glioxilato y se utiliza para la síntesis de carbohidratos.
• Los ciclos ocurren en diferentes organismos:
  • El ciclo del glioxilato ocurre predominantemente en plantas y hongos. Existe evidencia emergente de que los vertebrados tienen las enzimas necesarias para que ocurra el ciclo del glioxilato.
  • El ciclo del ácido tricarboxílico ocurre en animales.
• Los ciclos del ácido tricarboxílico y glioxilato tienen 5 enzimas en común. Existen algunas diferencias importantes entre los pasos, que dan como resultado diferentes productos:
  • La isocitrato liasa en el ciclo del glioxilato convierte el isocitrato en glioxilato y succinato.
  • Las moléculas sufren descarboxilación en el ciclo del ácido tricarboxílico. El ciclo del glioxilato no implica ninguna reacción de descarboxilación; por lo tanto, los productos del ciclo pueden utilizarse para la síntesis de carbohidratos.
• Se produce más energía en el ciclo del ácido tricarboxílico que en el ciclo del glioxilato.

Relevancia Clínica

Se han identificado genes del ciclo del glioxilato en 2 organismos capaces de sobrevivir en los macrófagos: la bacteria M. tuberculosis y el hongo C. albicans. Las enzimas necesarias para que progrese el ciclo del glioxilato no están presentes en los seres humanos y, por lo tanto, son objetivos ideales para los nuevos antibióticos.

• C. albicans: un patógeno oportunista que causa candidiasis en humanos. El ciclo del glioxilato permite que C. albicans sobreviva en ambientes privados de nutrientes; por lo tanto, la enzima isocitrato liasa ha sido el objetivo para lograr efectos antifúngicos. Se encontró que tres compuestos (ácido cafeico, ácido rosmarínico y apigenina) tienen actividad antifúngica contra C. albicans cuando se probaron en condiciones de agotamiento de glucosa.
• M. tuberculosis: un bacilo intracelular facultativo, resistente a los ácidos, que causa la infección respiratoria conocida como tuberculosis. Se está estudiando el ciclo del glioxilato en las micobacterias para desarrollar tratamientos potenciales para la tuberculosis.