Cefalosporinas

Química

Estrutura das cefalosporinas

As cefalosporinas são membros da família de fármacos beta-lactâmicos e consistem em:

• Um anel beta-lactama: um anel tretratómico contendo 2 carbonos (carbonos α e β), um nitrogénio e um grupo carbonil (um carbono com ligação dupla ao oxigénio)
  • O grupo no composto responsável pela atividade antibacteriana
  • Pode ser hidrolisado (ou seja, dividido) por beta-lactamases, que são produzidas por certas bactérias resistentes
  • Se o anel beta-lactama for quebrado, o fármaco perde as suas propriedades antibacterianas.
  • Todos os beta-lactâmicos contêm um anel beta-lactama.
• Cadeia lateral (grupo R):
  • Ligada ao carbono α no anel beta-lactama
  • Diferencia as cefalosporinas umas das outras
  • Responsável pela sua farmacocinética e pelo espectros de atividade exclusivos
  • Certas estruturas podem inibir estericamente a hidrólise do anel beta-lactama por beta-lactamases.
• Um anel de hexatómico contendo enxofre e nitrogénio com um segundo grupo R

Mecanismos de Ação e Resistência

Todos os beta-lactâmicos, incluindo as cefalosporinas, exercem os seus efeitos inibindo a síntese da parede celular bacteriana.

Contexto: compreensão das paredes celulares

• As paredes das células bacterianas contêm cadeias de peptidoglicanos (camadas grandes e espessas nos organismos gram-positivos e camadas relativamente menores/mais finas nos organismos gram-negativos).
• As cadeias de peptidoglicanos são compostas por:
  • Uma cadeia central de açúcar com 2 açúcares alternados:
    • Ácido N-acetilmurâmico (NAM)
    • N-acetilglucosamina (NAG)
  • Cadeias laterais curtas de péptidos que se ramificam a partir dos açúcares NAM
• Os péptidos curtos formam pontes reticuladas entre as cadeias de peptidoglicanos adjacentes e criam uma estrutura em rede de pesca.
  • As pontes reticuladas são necessárias para a estrutura dos peptidoglicanos (e, portanto, da parede celular).
  • As proteínas de ligação à penicilina (PBPs) são enzimas que criam essas pontes reticuladas.

Mecanismo de ação

Todos os beta-lactâmicos atuam ligando-se irreversivelmente e inibindo as PBPs → antibióticos beta-lactâmicos inibem a síntese da parede celular.

Atividade bactericida

Os beta-lactâmicos, incluindo as cefalosporinas, têm um efeito bactericida (em vez de bacteriostático).

• A parede celular bacteriana é necessária para a sobrevivência → se ausente, inicia-se a morte celular
• Quando as bactérias se tentam replicar, libertam-se das suas paredes celulares.
• Na presença de beta-lactâmicos, no entanto, as bactérias são incapazes de formar uma nova parede celular.
• As bactérias são incapazes de se dividir com eficácia, e o que resta da célula autocatalisa-se e morre.

Mecanismos de resistência

As bactérias usam 3 mecanismos primários para resistir às cefalosporinas:

• Resistência à beta-lactamase (as cefalosporinas são ineficazes):
  • A beta-lactamase é uma enzima que cliva o anel beta-lactama e inativa o antibiótico.
  • As cefalosporinases estão envolvidas no caso de resistência às cefalosporinas.
  • Podem ser produzidas por organismos gram-positivos e gram-negativos
  • Normalmente secretadas
  • Só podem ser secretadas na presença de um antibiótico beta-lactâmico
  • Tipo de resistência mais comum
  • A maioria dos bacilos gram-negativos possui um gene da beta-lactamase.
• Resistência mediada por PBP (↓ ligação da cefalosporina a PBPs):
  • Mutações nas PBPs → ↓ afinidade das cefalosporinas para as PBP
  • Apesar das mutações, estas PBPs podem produzir uma parede celular.
• Resistência mediada por porinas (↓ captação de cefalosporinas):
  • As cefalosporinas entram nas bactérias através de canais nas paredes celulares chamados porinas.
  • As bactérias podem ↓ produção de porinas → ↓ antibiótico dentro da célula → resistência a antibióticos
  • Mecanismo comum de resistência na Pseudomonas aeruginosa

Fármacos resistentes a beta-lactamases

• Alguns fármacos podem superar as beta-lactamases agindo como inibidores das beta-lactamases.
• Os inibidores das beta-lactamases podem ser associados a cefalosporinas sensíveis à beta-lactamase para aumentar a sua atividade.
• Os inibidores da beta-lactamase incluem:
  • Tazobactam
  • Avibactam
  • Ácido clavulânico (não disponível em combinação com cefalosporinas)
  • Sulbactam (não disponível em combinação com cefalosporinas)

Farmacocinética

Absorção e semi-vida

• As cefalosporinas orais são rapidamente absorvidas.
• As semi-vidas tendem a ser curtas.
  • A maioria das cefalosporinas tem semi-vida < 1 hora e deve ser administrada a cada 4 horas em pacientes com função renal normal.
  • Cefalosporinas com semi-vida mais longa:
    • Ceftriaxone (a cada 24 horas)
    • Cefazolina (a cada 8 horas)

Distribuição

• Todas as cefalosporinas atingem níveis terapêuticos em:
  • Líquido pleural
  • Líquido pericárdico
  • Fluido peritoneal
  • Fluido sinovial
  • Urina
• Penetração através da barreira hematoencefálica no LCR:
  • 1ª e 2ª gerações: escassa
  • 3ª e 4ª gerações (especialmente ceftriaxone, cefotaxime, ceftazidima e cefepime): boa se houver irritação meníngea
• A ligação às proteínas varia significativamente entre os fármacos:
  • < 20%: cefalexina, ceftazidime, cefepime, ceftolozano-tazobactam, ceftaroline
  • 20%‒80%: cefuroxime, cefoxitine
  • > 80%: cefazolina, cefotetano, ceftriaxone

Excreção

• Excreção principalmente renal
• Todas as cefalosporinas, exceto o ceftriaxone, requerem ajuste da dose na insuficiência renal.

Precipitação do ceftriaxone

• O ceftriaxone pode precipitar na presença de cálcio, especialmente nos pulmões e rins.

Assim, o ceftriaxone não deve ser reconstituído/misturado diretamente com produtos que contenham cálcio, como o lactato de Ringer ou na nutrição parentérica total (NPT).

Classificação

As cefalosporinas são geralmente classificadas por geração, sendo os fármacos de 1ª geração os mais antigos desta classe. Alguns dos fármacos usados com maior frequência são mostrados na tabela abaixo.

Indicações

Espectro de atividade

Usos clínicos

As cefalosporinas são usadas para tratar infeções causadas por organismos suscetíveis, incluindo:

• Profilaxia pré-operatória contra infeções do local cirúrgico (cefazolina)
• Infeções de pele e dos tecidos moles
• Infeções ósseas e articulares
• Infeções respiratórias causadas por S. pneumoniae e S. pyogenes
  • Infeções das vias aéreas superiores, incluindo faringite
  • Pneumonia
  • Exacerbações da fibrose quística
• Otite média devido a organismos suscetíveis
• ITUs devido a organismos gram-negativos suscetíveis, especialmente Escherichia coli, Klebsiella ou Proteus spp.
• Sépsis devida a organismos suscetíveis
• Meningite bacteriana por Enterobacteriaceae: cefalosporinas de 3ª e 4ª geração (terapêutica de eleição)
• Infeções “abaixo do diafragma”: cefamicinas e cefalosporinas de 3ª geração
  • Doença inflamatória pélvica
  • Endometrite
  • Neisseria gonorrhoeae (nota: a cefoxitina é ineficaz contra Chlamydia trachomatis)

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

As reações alérgicas são os efeitos adversos mais comuns.

• Reações alérgicas mediadas por IgE:
  • Apresentam-se com prurido, urticária, angioedema, hipotensão e/ou anafilaxia
  • Pacientes com alergia à penicilina são mais propensos a ter alergia a cefalosporinas devido à reatividade cruzada
    • Mais comum com cefalosporinas de 1ª e 2ª geração devido às semelhanças nos seus grupos R
    • As cefalosporinas de 3ª a 5ª geração apresentam reatividade cruzada mínima.
• Reações dermatológicas:
  • Erupção cutânea morbiliforme: uma erupção maculopapular devido a uma reação de hipersensibilidade
  • Eritema multiforme: lesões-alvo que se desenvolvem com início agudo
  • Síndrome de Stevens-Johnson: uma doença descamativa da pele que envolve superfícies mucosas
• Reações neurológicas:
  • Convulsões (cefepima, especialmente em casos de insuficiência renal)
• Reações gastrointestinais e hepáticas:
  • Colite por Clostridioides difficile
  • Supressão da flora intestinal levando ao défice de vitamina K
  • Formação de lamas biliares e pseudocolelitíase (ceftriaxone, especialmente em crianças)
• Reações renais:
  • As cefalosporinas podem potencializar a toxicidade renal dos aminoglicosídeos.
  • A glomerulonefrite é observada em associação com reações alérgicas.
• Reações hematológicas:
  • Anemia hemolítica
  • Neutropenia
  • Trombocitopenia imune

Contraindicações

• Todas as cefalosporinas:
  • Reações de hipersensibilidade
  • Reações anafiláticas a penicilinas
• Contra-indicações específicas do ceftriaxone:
  • Hiperbilirrubinemia em recém-nascidos (especialmente se prematuro)
  • Bebés < 28 dias de idade a fazer qualquer produto intravenoso contendo cálcio
• Utilizar com precaução:
  • Pacientes com INR elevado
  • Outras alergias à penicilina
  • Distúrbios convulsivos
  • Insuficiência renal

Comparação da Cobertura de Antibióticos

Comparação baseada nos mecanismos de ação

Os antibióticos podem ser classificados de várias maneiras. Uma forma é classificá-los com base no seu mecanismo de ação:

Comparação com base na cobertura

Diferentes antibióticos têm vários graus de atividade contra diferentes bactérias. A tabela abaixo descreve os antibióticos que são ativos contra três classes importantes de bactérias, incluindo cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.