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Cefalosporinas

Las cefalosporinas son un grupo de antibióticos betalactámicos bactericidas (similares a las penicilinas) que ejercen su efecto impidiendo que las bacterias produzcan su pared celular, lo que en última instancia conduce a la muerte celular. Las cefalosporinas se clasifican por generaciones y todos los nombres de los fármacos comienzan con «cef-» o «ceph-«. Las cefalosporinas tienen una amplia actividad antimicrobiana en comparación con la mayoría de las penicilinas y son más eficaces contra las Enterobacteriaceae; algunos fármacos son activos también contra las Pseudomonas y/o especies anaerobias. Las cefalosporinas se utilizan a menudo para tratar las infecciones de la piel, tejidos blandos, huesos, pulmones, vías urinarias, intraabdominales y pélvicas causadas por microorganismos sensibles.

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Índice de contenidos

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Estructura Química

Estructura de las cefalosporinas

Las cefalosporinas son miembros de la familia de los fármacos betalactámicos y consisten en:

  • Un anillo betalactámico: un anillo de 4 miembros que contiene 2 carbonos (α y β), un nitrógeno y un grupo carbonilo (un carbono doblemente unido al oxígeno)
    • El grupo en compuesto es responsable de la actividad antibacteriana
    • Puede ser hidrolizado (es decir, descompuesto) por las betalactamasas, que son producidas por ciertas bacterias resistentes
    • Si el anillo betalactámico se rompe, el fármaco pierde sus propiedades antibacterianas.
    • Todos los betalactámicos contienen un anillo betalactámico.
  • Cadena lateral (grupo R):
    • Unido al carbono-α del anillo beta-lactámico
    • Diferencia a las cefalosporinas entre sí
    • Responsable de su característica farmacocinética y espectros de actividad
    • Algunas estructuras pueden inhibir estéricamente la hidrólisis del anillo betalactámico por parte de las betalactamasas.
  • Un anillo de 6 miembros que contiene azufre y nitrógeno con un segundo grupo R
Estructura de los betalactámicos

Estructura de los betalactámicos:
Todos los antibióticos betalactámicos contienen el mismo anillo central «betalactámico» de 4 miembros (resaltado en rojo). Este anillo es el responsable de las propiedades antibacterianas del fármaco porque es la región que se une a las proteínas de unión a la penicilina (PBP) y las inhibe. Las PBP catalizan la formación de la pared celular generando enlaces entrecruzados entre las cadenas peptídicas de las moléculas del peptidoglicano; las PBP forman estos enlaces entrecruzados entre los péptidos acil-D-Ala-D-Ala, que tienen una estructura similar al anillo betalactámico.

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Mecanismo de Acción y de Resistencia

Todos los betalactámicos, incluidas las cefalosporinas, ejercen sus efectos inhibiendo la síntesis de la pared celular bacteriana.

Resumen: Estructura de las paredes celulares

  • Las paredes celulares de las bacterias contienen cadenas de peptidoglicano (capas grandes y gruesas en los organismos grampositivos y capas relativamente más pequeñas y finas en los organismos gramnegativos).
  • Las cadenas de peptidoglicanos están compuestas por:
    • Una columna vertebral de azúcar con 2 azúcares alternados:
      • Ácido N-acetilmurámico (NAM)
      • N-acetilglucosamina (NAG)
    • Cadenas peptídicas laterales cortas que se ramifican de los azúcares NAM
  • Los péptidos cortos forman puentes entrecruzados entre las cadenas de peptidoglicano adyacentes y crean una estructura de red.
    • Los puentes entrecruzados son necesarios para la estructura del peptidoglicano (y por tanto de la pared celular).
    • Las proteínas de unión a la penicilina (PBP) son enzimas que crean estos puentes entrecruzados.
Estructura de las paredes celulares bacterianas cefalosporinas

Estructura de las paredes celulares bacterianas

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Mecanismo de acción

Todos los betalactámicos actúan inhibiendo irreversiblemente las PBP → los antibióticos betalactámicos inhiben la síntesis de la pared celular.

Actividad bactericida

Los betalactámicos, incluidas las cefalosporinas, tienen un efecto bactericida (más que bacteriostático).

  • La pared celular bacteriana es necesaria para la supervivencia → si se pierde, se inicia la muerte celular
  • Cuando las bacterias intentan replicarse, se desprenden de su pared celular.
  • Sin embargo, en presencia de betalactámicos, las bacterias son incapaces de formar una nueva pared celular.
  • Las bacterias son incapaces de dividirse eficazmente y la célula restante se autocataliza y muere.
Bacterias que intentan dividirse en presencia de penicilina

Bacteria que intenta dividirse en presencia de penicilina:
La bacteria se desprende de su pared y se convierte en un esferoplasto. El esferoplasto no puede sobrevivir y se autocataliza (muere).

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Mecanismo de Resistencia

Las bacterias utilizan 3 mecanismos principales para resistir a las cefalosporinas:

  • Resistencia a las betalactamasas (las cefalosporinas son ineficaces):
    • La betalactamasa es una enzima que escinde el anillo betalactámico e inactiva el antibiótico.
    • Cefalosporinasas están implicadas en el caso de la resistencia a las cefalosporinas.
    • Pueden ser producidas tanto por microorganismos grampositivos como gramnegativos
    • Normalmente se segregan
    • Solo se pueden secretar en presencia de un antibiótico betalactámico
    • Tipo de resistencia más común
    • Gran mayoría de los bacilos gramnegativos poseen un gen de la betalactamasa.
  • Resistencia mediada por PBP (unión de cefalosporinas a las PBPs):
    • Mutaciones en las PBP → ↓ afinidad de las cefalosporinas a las PBP
    • A pesar de las mutaciones, estas PBP pueden producir una pared celular.
  • Resistencia mediada por porinas(captación de cefalosporinas ↓):
    • Las cefalosporinas entran en las bacterias a través de unos canales llamados porinas en las paredes celulares.
    • Las bacterias pueden ↓ su producción de porinas → ↓ antibiótico dentro de la célula → resistencia a los antibióticos
    • Mecanismo más común de resistencia en la Pseudomona aeruginosa

Medicamentos resistentes a la betalactamasa

  • Algunos medicamentos pueden superar las betalactamasas actuando como inhibidores de las mismas.
  • Los inhibidores de la betalactamasa pueden combinarse con cefalosporinas sensibles a la betalactamasa para potenciar su actividad.
  • Los inhibidores de la beta-lactamasa incluyen:
    • Tazobactam
    • Avibactam
    • Ácido clavulánico (no disponible en combinación con cefalosporinas)
    • Sulbactam (no disponible en combinación con cefalosporinas)

Farmacocinética

Absorción y vida media

  • Cefalosporinas orales con absorción rápida
  • Vida media con tendencia ser corta
    • Gran parte de las cefalosporinas tienen una vida media < 1 hora y deben ser dosificadas cada 4 horas en pacientes con función renal normal.
    • Cefalosporinas con vida media más larga:
      • Ceftriaxona (dosis cada 24 horas)
      • Cefazolina (dosis cada 8 horas)

Distribución

  • Todas las cefalosporinas alcanzan los niveles terapéuticos en:
    • Líquido pleural
    • Líquido pericárdico
    • Líquido peritoneal
    • Líquido sinovial
    • Orina
  • Penetración a través de la barrera hematoencefálica en el LCR:
    • 1ª y 2ª generación: pobre
    • 3ª generación (especialmente ceftriaxona, cefotaxima y ceftazidima): buena con irritación meníngea
  • La unión a las proteínas varía significativamente entre los fármacos:
    • < 20%: cefalexina, ceftazidima, cefepima, ceftolozano-tazobactam, ceftarolina
    • 20%‒80%: cefuroxima, cefoxitina
    • > 80%: cefazolina, cefotetan, ceftriaxona

Excreción

  • Principalmente excreción renal
  • Todas las cefalosporinas, excepto la ceftriaxona, requieren un ajuste de la dosis en la insuficiencia renal.

Precipitación de ceftriaxona

  • La ceftriaxona puede precipitarse en presencia de calcio, especialmente en los pulmones y los riñones.

Por lo tanto, la ceftriaxona no debe ser reconstituida/mezclada directamente con productos que contengan calcio, como el Ringers lactato o la nutrición parenteral total (NPT).

Clasificación

Las cefalosporinas se clasifican generalmente por generaciones, siendo los fármacos de primera generación los más antiguos de esta clase. En la siguiente tabla se muestran algunos de los fármacos más utilizados.

Tabla: Clasificación de las cefalosporinas
Generación Agentes parentales Agentes orales
1ª generación Cefazolina (Ancef) Cefalexina (Keflex)
2ª generación
  • Cefuroxima
  • Cefamicinas (subgrupo):
    • Cefotetan
    • Cefoxitina
Cefaclor (Ceclor)
3ª generación
  • Ceftriaxona (Rocephin)
  • Cefotaxima
  • Ceftazidima
  • Cefdinir (Omnicef)
  • Cefixima (Suprax)
4ª generación Cefepima Ninguno
5ª generación y combinaciones avanzadas
  • Ceftarolina
  • Ceftolozano
  • Ceftolozano-tazobactam
  • Ceftazidima-avibactam
Ninguno

Indicaciones

Espectro de actividad

Tabla: Espectro de actividad de las cefalosporinas
Fármacos Cocos Gram-positivos Bacilos gramnegativos Cocos gramnegativos Anaerobios
Streptococcus, MSSA
  • Escherichia coli
  • Klebsiella pneumoniae
  • Haemophilus influenzae
Organismos SPACE Pseudomonas Neisseria spp Peptostreptococcus
1ª generación
  • Cefalexina
  • Cefazolina
X X* X
2ª generación
  • Cefuroxima
  • Cefaclor
  • Cefoxitina
  • Cefotetan
X X X** X+
3ª generación
  • Ceftriaxona
  • Cefotaxima
  • Ceftazidima
  • Cefdinir
  • Cefixima
X X X++ X X
4ª generación
  • Cefepima
X X X X X+
5ª generación y combinaciones:
  • Ceftarolina
  • Ceftolozano-tazobactam
  • Ceftazidima-avibactam
X X X X X+

Organismos SPACE: Serratia marcescens, Proteus mirabilis, Acinetobacter spp., Citrobacter spp. y Enterobacter spp.
*Solo especies no productoras de betalactamasas
**Sólo cefamicinas: cefoxitina y cefotetan
+La cefoxitina y el ceftolozano-tazobactam también son activos contra los anaerobios «por debajo del diafragma» Bacteroides
++Sólo ceftazidima

Usos clínicos

Las cefalosporinas se utilizan para tratar las infecciones causadas por micoorganismos susceptibles, incluyendo:

  • Profilaxis preoperatoria contra las infecciones del sitio quirúrgico (cefazolina)
  • Infecciones de piel y tejidos blandos
  • Infecciones óseas y articulares
  • Infecciones respiratorias causadas por S. pneumoniae y S. pyogenes
    • Infecciones de vías respiratorias superiores, incluida la faringitis
    • Neumonía
    • Exacerbaciones de la fibrosis quística
  • Otitis media debida a microorganismos susceptibles
  • ITU por microorganismos gramnegativos susceptibles, especialmente Escherichia coli, Klebsiella o Proteus spp.
  • Sepsis por microorganismos susceptibles
  • Meningitis bacteriana por Enterobacteriaceae: cefalosporinas de 3ª y 4ª generación (tratamiento de elección)
  • Infecciones «por debajo del diafragma»: cefamicinas y cefalosporinas de tercera generación
    • Enfermedad pélvica inflamatoria
    • Endometritis
    • Neisseria gonorrhoeae (nota: la cefoxitina es ineficaz contra Chlamydia trachomatis)

Efectos Adversos y Contraindicaciones

Efectos adversos

Las reacciones alérgicas son los efectos adversos más comunes.

  • Reacciones alérgicas mediadas por IgE:
    • Presentan prurito, urticaria, angioedema, hipotensión y/o anafilaxia
    • Los pacientes alérgicos a la penicilina tienen más probabilidades de ser alérgicos a las cefalosporinas debido a la reactividad cruzada
      • Más común con las cefalosporinas de 1ª y 2ª generación debido a las similitudes en sus grupos R
      • Las cefalosporinas de 3ª a 5ª generación muestran una mínima reactividad cruzada.
  • Reacciones dermatológicas:
    • Erupción morbiliforme: erupción maculopapular debida a una reacción de hipersensibilidad
    • Eritema multiforme: lesiones en diana de aparición aguda
    • Síndrome de Stevens-Johnson: enfermedad cutánea descamativa que afecta a las superficies mucosas
  • Reacciones neurológicas:
    • Convulsiones (cefepima, especialmente en el marco de la insuficiencia renal)
  • Reacciones gastrointestinales y hepáticas:
    • Colitis por Clostridium difficile
    • Supresión de la microbiota que conduce a la deficiencia de vitamina K
    • Formación de lodo biliar y pseudocolelitiasis (ceftriaxona, especialmente en niños)
  • Reacciones renales:
    • Las cefalosporinas pueden potenciar la toxicidad renal de los aminoglucósidos.
    • La glomerulonefritis se observa en asociación con reacciones alérgicas.
  • Reacciones hematológicas:
    • Anemia hemolítica
    • Neutropenia
    • Trombocitopenia inmunitaria

Contraindicaciones

  • Todas las cefalosporinas:
    • Reacciones de hipersensibilidad
    • Reacciones anafilácticas a las penicilinas
  • Contraindicaciones específicas de la ceftriaxona:
    • Hiperbilirrubinemia en neonatos (especialmente si son prematuros)
    • Lactantes < 28 días de edad que reciben cualquier producto que contenga calcio por vía intravenosa
  • Utilizar con precaución:
    • Pacientes con INR elevado
    • Otras alergias a la penicilina
    • Trastornos convulsivos
    • Deterioro renal

Comparación de la cobertura de antibióticos

Comparación basada en los mecanismos de acción

Los antibióticos pueden clasificarse de varias maneras. Una forma es clasificarlos es en función de su mecanismo de acción:

Tabla: Antibióticos clasificados por su mecanismo de acción primario
Mecanismo Clases de antibióticos
Inhibidores de la síntesis de la pared celular bacteriana
  • Penicilinas
  • Cefalosporinas
  • Penems
  • Misceláneos
Inhibidores de la síntesis proteica bacteriana
  • Tetraciclinas
  • Macrólidos
  • Cetólidos
  • Lincosamidas
  • Estreptograminas
  • Linezolid
Agentes que actúan contra el ADN y/o el folato
  • Sulfonamidas
  • Trimetoprim
  • Fluoroquinolonas
Agentes antimicrobianos
  • Agentes antituberculosos
  • Agentes antileprosos
  • Agentes micobacterianos atípicos

Comparación basada en la cobertura

Los diferentes antibióticos tienen distintos grados de actividad contra diferentes bacterias. En la tabla siguiente se describen los antibióticos que son activos contra 3 clases importantes de bacterias, incluidos los cocos grampositivos, los bacilos gramnegativos y los anaerobios.

Tabla de sensibilidad a los antibióticos

Sensibilidad a los antibióticos:
Gráfico que compara la cobertura microbiana de diferentes antibióticos para cocos grampositivos, bacilos gramnegativos y anaerobios.

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Referencias

  1. McCormack, J., Lalji, F. (2019). The “best” antibiotic sensitivity chart. Retrieved July 12, 2021, from https://therapeuticseducation.org/sites/therapeuticseducation.org/files/Antibiotic_Sensitivity_FINAL_Nov_2019.pdf
  2. Letourneau, A.R. (2019). Beta-lactam antibiotics: Mechanisms of action and resistance and adverse effects. In Bloom, A. (Ed.), UpToDate. Retrieved May 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/beta-lactam-antibiotics-mechanisms-of-action-and-resistance-and-adverse-effects
  3. Letourneau, A.R. (2019). Cephalosporins. In Bloom, A. (Ed.), UpToDate. Retrieved May 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cephalosporins
  4. Bui, T., and Preuss, C.V. (2021). Cephalosporins. StatPearls. Retrieved July 12, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551517/
  5. Lexicomp, Inc. (2021). Drug Information Sheets, UpToDate, Retrieved July 12, 2021, from:

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