Carcinoma Hepatocelular (CHC) e Metástases Hepáticas

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

• O carcinoma hepatocelular (CHC) é responsável por 80% dos carcinomas primários do fígado em adultos.
• Razão mortalidade-incidência: 0,95 (2.ª pior taxa de sobrevida após o carcinoma do pâncreas)
• No mundo:
  • 5,4% de todos os tumores
  • 4.ª causa mais comum de todas as mortes por carcinoma
  • 85% dos casos ocorrem na Ásia e na África Subsariana:
    • Associado a uma alta taxa de transmissão materno-fetal do vírus da hepatite B (HBV)
    • As taxas de incidência diminuíram em áreas com taxas aumentadas de vacinação contra o HBV.
    • Idade ao diagnóstico: 20 – 40 anos
    • Ratio homem-mulher: 8:1
• Estados Unidos:
  • < 2,5% de todos os tumores
  • 5.ª causa mais comum de todas as mortes por carcinoma
  • A incidência está a aumentar (principalmente devido à esteatose hepática não alcoólica – EHNA).
  • Variações étnicas: Asiáticos/Ilhas do Pacífico > Negros > Nativos Americanos/Nativos do Alasca > Brancos
  • Idade média ao diagnóstico: 65 anos
  • Ratio homem-mulher: 3:1

Fatores de risco

Cirrose:

Um terço dos doentes com cirrose desenvolverá CHC durante a vida, incluindo aqueles causados por:

• HBV crónico
• Infecção crónica pelo vírus da hepatite C (HCV)
• NAFLD (pela sigla em inglês) (aumento do risco mesmo sem cirrose)
• Doença hepática alcoólica
• Hemocromatose
• Défice de α-1 antitripsina

Outros :

• Aflatoxina B1:
  • Toxina de fungos Aspergillus flavus e A. parasiticus
  • Contamina produtos alimentares armazenados (por exemplo, amendoim, milho)
  • Atua sinergicamente com a infeção por HBV e a ingestão de álcool
• Tabagismo
• Álcool
• Obesidade
• Doença de Wilson
• Doença biliar crónica
• Hepatite autoimune

Patogénese e Patologia

Patogénese

• CHC que surge na doença hepática crónica com cirrose (80% dos casos):
  • Lesão crónica → inflamação → regeneração de hepatócitos → mutações driver do CHC
  • Mutações driver e frequências:
    • Gene da β-catenina (40%)
    • Promotor do gene TERT → regula positivamente a atividade da telomerase (50-60%)
    • TP53: mutações de inativação (60%)
• CHC que surge em fígados não cirróticos com doença hepática crónica pré-existente:
  • Aflatoxina B1 → convertida em epóxido tóxico → dano no DNA (incluindo p53)
  • Adenoma hepatocelular com mutações ativadoras da β-catenina
  • Tipo fibrolamelar de CHC: formas de genes de fusão → atividade aberrante da proteína quinase A (PKA) → atividade anormal do AMPc

Lesões precursoras (pré-malignas)

Os hepatócitos mostram “alterações de células grandes” e “alterações de células pequenas” com arquitetura anormal (trabéculas espessas) microscopicamente.

• Alterações de células grandes: hepatócitos aumentados com núcleos grandes, multinucleados e pleomórficos
• Alterações de células pequenas: hepatócitos com alta relação núcleo-citoplasma, mas alteração nuclear leve
• Nódulos displásicos: frequentemente associados a alterações de pequenas células

Carcinoma hepatocelular (CHC)

Aparência macroscópica:

• Geralmente ocorre num fígado cirrótico
• Massas únicas ou múltiplas (discretas ou infiltrativas)
• Metástases intra-hepáticas são comuns.
• Cor:
  • Branco
  • Amarelo (devido a alterações gordurosas)
  • Verde (presença de colestase)
• Invasão da veia porta: comum com extensão para a veia cava inferior e lado direito do coração
• Invasão da veia cava: CHC e carcinoma de células renais são os 2 carcinomas com propensão a invadir a veia cava como um trombo em crescimento.

Aparência microscópica:

• Tumores bem diferenciados:
  • Assemelham-se a hepatócitos normais
  • Trabéculas espessadas
  • Canalículos dilatados e irregulares
  • Espaços pseudoglandulares
• Tumores mal diferenciados:
  • Composto por camadas indiferenciadas de células com atipia citológica marcada
  • Necrose e hemorragia

Apresentação Clínica

Existem quatro apresentações clínicas possíveis para o CHC:

1. Assintomático: a massa hepática de um CHC é encontrada incidentalmente em exames de imagem.
2. Cirrose primária:
   • Os sintomas e sinais de cirrose aparecem primeiro
   • Descoberta do CHC posteriormente
3. Cirrose descompensada na presença de cirrose conhecida:
   • Hemorragia de varizes
   • Ascite
   • Extensão do CHC para as veias hepática ou porta
4. CHC primário:
   • Os sintomas e sinais do CHC aparecem primeiro
   • Dor abdominal/desconforto no QSD
   • Mal-estar, fadiga, perda de peso
   • Hepatomegalia, esplenomegalia, massa palpável
   • Rutura do tumor com hemorragia intraperitoneal (evento com risco de vida)
   • Febre por necrose tumoral
   • Icterícia obstrutiva
   • Metástases extra-hepáticas (10–15% dos casos): pulmão > linfonodos regionais > peritoneu > osso > glândula suprarrenal

Diagnóstico

Ecografia

A vigilância através do rastreio por ecografia a cada 6 meses é recomendado para doentes nos seguintes grupos de alto risco:

• Doentes com cirrose (incidência anual de CHC 1,5%):
  • Menos grave e moderadamente grave (classificação de Child-Pugh A e B)
  • Mais grave (classificação C de Child-Pugh) se a aguardar transplante hepático
• Doentes sem cirrose (incidência anual de CHC > 0,2%) com infeção por HBV, ocorrendo em qualquer uma das seguintes configurações ou tipos de doentes:
  • Hepatite ativa (alanina aminotransferase sérica elevada e/ou carga viral elevada)
  • História familiar de CHC
  • Africanos e afro-americanos
  • Homens asiáticos > 40 anos de idade
  • Mulheres asiáticas > 50 anos de idade
• HCV crónico e fibrose hepática avançada (não incluída para vigilância por todos os especialistas)
• Achados na ecografia:
  • Bordos irregulares
  • Ecogenicidade que varia de homogénea a não homogénea e de hipoecóica a hiperecóica (indicando diferentes densidades)

TC ou RMN

Se a ecografia revelar uma lesão > 1 cm, deve ser realizado um exame de contraste dinâmico por TC ou RMN.

• TC trifásica abdominal: teste confirmatório que evidencia um realce na fase arterial e washout na fase venosa portal com possível invasão local
• RMN (com contraste): lesões hipodensas e irregulares

Biópsia

Se os resultados de imagem forem inequívocos, a realização de uma biópsia nem sempre é necessária.

• Realizar se a lesão for > 1 cm e a confirmação do diagnóstico alterar o tratamento.
• Risco de hemorragia e de disseminação tumoral (< 3% dos casos)

Marcadores serológicos

• Não utilizados como testes isolados
• Alfafetoproteína sérica (AFP): sensibilidade e especificidade insuficientes
• Plasma microRNA (miRNA): mostra-se promissor como ferramenta de diagnóstico e prognóstico, mas ainda não está suficientemente estudado

Tratamento e Complicações

Opções não cirúrgicas

• Ablação por radiofrequência (RFA, pela sigla em inglês), ablação por micro-ondas e crioablação
• Eletroporação irreversível (eletropermeabilização com pulsos elétricos de alta corrente)
• Quimioembolização transarterial (TACE, pela sigla em inglês) e embolização
• Radioembolização Transarterial (TARE, pela sigla em inglês)
• Ablação percutânea com etanol ou ácido acético
• Radioterapia estereotáxica
• Quimioterapia sistémica e radioterapia
• Imunoterapia e terapias direcionadas

Resseção cirúrgica do tumor

• Apenas 10% dos doentes têm tumores ressecáveis.
• Elegibilidade cirúrgica limitada devido a:
  • Cirrose por diminuição da reserva hepática (limita a resseção)
  • Tumor extenso presente no fígado

Transplante hepático

• Contraindicações absolutas: doença extra-hepática, invasão vascular
• Métodos de ponte (geralmente com RFA ou TACE) para evitar a progressão do tumor enquanto aguarda um doador e para reduzir o tamanho do tumor de modo a se adequar aos critérios de elegibilidade

Complicações

• Síndromes paraneoplásicos (20%):
  • Hipoglicémia: devido ao alto metabolismo tumoral, ou secreção tumoral de fator de crescimento semelhante à insulina-2
  • Hipercalcémia: devido a lesões osteolíticas ou secreção tumoral de proteína relacionada com a hormona da paratiroide
  • Eritrocitose: provavelmente devido à secreção tumoral de eritropoietina
  • Diarreia (pode ser intratável): provavelmente devido à secreção de péptidos que causam secreção intestinal (por exemplo, polipeptídeo intestinal vasoativo, gastrina, eicosanóides do tipo prostaglandina)
  • Lesões cutâneas (raras): dermatomiosite, pênfigo foliáceo, sinal de Leser-Trélat (aparecimento repentino de múltiplas queratoses seborreicas, lesões na pele e acantose nigricans)
• Rutura do tumor com hemorragia intraperitoneal (um evento emergente com risco de vida)
• Síndrome de Budd-Chiari: o tumor comprime e obstrui as veias hepáticas

Prognóstico e Prevenção

Prognóstico

• Existem 4 determinantes importantes na sobrevivência:
  • A gravidade da doença hepática subjacente
  • Tamanho do tumor
  • Extensão do tumor para estruturas adjacentes
  • Presença ou ausência de metástases
• O tratamento deve ser individualizado: alguns doentes com determinantes de mau prognóstico melhoram com terapêutica agressiva (incluindo transplante de fígado).
• Sobrevivência:
  • Devido à apresentação tardia, a taxa de sobrevida aos 5 anos é baixa (10–12%).
  • A segunda pior taxa de sobrevivência após o carcinoma do pâncreas
  • Sobrevida aos 5 anos por determinantes:
    • Doentes transplantados hepáticos: 70–75%
    • Tumor limitado ao fígado: 30%
    • Extensão regional do tumor: 12%
    • Metástases à distância: 2.5%
  • Sobrevivência média:
    • < 3 meses em partes da África
    • > 3 anos em Taiwan e Japão

Prevenção

• Vacinação contra o HBV
• Tratamento para a hepatite viral:
  • HBV: O risco relativo é reduzido em 50–60% com o interferão ou derivados de nucleosídeos.
  • HCV: A terapia antiviral diminui, mas não elimina, o risco.
• Fármacos:
  • Estatinas (inibidores do HMGR, pela sigla em inglês):
    • Efeito mais significativo em homens do leste asiático com hepatite crónica
    • As estatinas podem reduzir indiretamente o CHC ao atrasar a progressão da cirrose.
  • Aspirina: O uso regular a longo prazo reduz o risco de CHC.
  • Metformina: associada a menor risco geral de carcinoma, incluindo CHC
• Fatores de estilo de vida:
  • Atividade física: associada a menor risco de carcinoma hepático em comparação com um estilo de vida sedentário
  • Consumo de dieta: carne branca, peixe, ácidos gordos ômega-3, vegetais e vitamina E são protetores.
  • Consumo de café: fator protetor contra CHC (contém quantidades abundantes de antioxidantes)

Metástases Hepáticas

• São 30x mais comuns que os carcinomas primários de fígado
• Cerca de 40%–50% das pessoas com morte por malignidade têm um tumor metastático hepático.
• Os tipos mais comuns de carcinoma que metastizam para o fígado são:
  • Colorretal
  • Pulmão
  • Mama
  • Pancreático
  • Estômago
  • Melanoma
  • Neuroendócrino
• Diagnóstico:
  • TC/PET durante o estadiamento do tumor primário
  • A imagem geralmente mostra vários tumores com limites bem definidos (não infiltrativos).
  • Frequentemente com umbilicação central devido a necrose central
• Tratamento:
  • Depende do local do carcinoma primário
  • Modalidades comuns de tratamento:
    • Quimioterapia
    • Terapêutica alvo com anticorpos monoclonais
    • Imunoterapia
  • Metastasectomia:
    • Pode ser apropriada para alguns tipos de tumores:
      • Para tentativas curativas
      • Para reduzir a carga tumoral e prolongar a sobrevida em tumores selecionados
    • Carcinoma colorretal: o padrão de tratamento em doentes selecionados é a resseção ou ablação de metástases hepáticas colorretais (CRLM, pela sigla em inglês).
    • A taxa de sobrevida aos 5 anos para doentes com CRLM ressecável duplicou de 30% para 60% nas últimas 2 décadas.

Diagnóstico Diferencial

Os seguintes são importantes diagnósticos diferenciais de uma massa hepática sólida:

Lesões benignas:

• Hemangioma hepático (também conhecido como “hemangioma cavernoso”): é a lesão hepática benigna mais comum. A incidência é maior em mulheres do que em homens. A apresentação é geralmente assintomática e o prognóstico é excelente.
• Hiperplasia nodular focal (HNF): há uma proliferação de hepatócitos hiperplásicos ao redor de uma cicatriz estrelada central. A incidência é maior em mulheres do que em homens.
• Adenoma hepatocelular (adenoma hepático): lesões solitárias que se desenvolvem no fígado normal de mulheres jovens em uso de medicamentos estrogénicos e doentes com doença de armazenamento de glicogénio ou síndrome metabólico.
• Nódulos regenerativos: são proliferações de hepatócitos e de estroma geralmente observados na cirrose como resposta à lesão hepática.

Lesões malignas:

Colangiocarcinoma (carcinoma dos ductos biliares): surge das células epiteliais dos ductos biliares intra-hepáticos e extra-hepáticos. Os fatores de risco nos Estados Unidos incluem colangite esclerosante primária e doença hepática fibropoliquística (por exemplo, quistos do colédoco). A hepatolitíase (colangite piogénica recorrente) é o maior fator de risco para colangiocarcinoma na Ásia.