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Carcinoma Hepatocelular (CHC) e Metástases Hepáticas

O carcinoma hepatocelular (CHC) geralmente surge num fígado cronicamente doente ou cirrótico e é o tumor hepático primário mais comum. O diagnóstico pode incluir ecografia, tomografia computorizada, ressonância magnética, biópsia (se imagens inconclusivas) e/ou biomarcadores. As opções de tratamento incluem resseção e quimioterapia/radioterapia e transplante de fígado em casos selecionados. As metástases hepáticas são muito mais comuns do que os tumores hepáticos primários e geralmente originam-se em locais primários colorretais, pulmonares, mamários e pancreáticos. As metástases são mais comummente diagnosticadas por tomografia computorizada ou PET. O tratamento depende do tipo e estadio do tumor primário.

Última atualização: Mar 28, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

  • O carcinoma hepatocelular (CHC) é responsável por 80% dos carcinomas primários do fígado em adultos.
  • Razão mortalidade-incidência: 0,95 (2.ª pior taxa de sobrevida após o carcinoma do pâncreas)
  • No mundo:
    • 5,4% de todos os tumores
    • 4.ª causa mais comum de todas as mortes por carcinoma
    • 85% dos casos ocorrem na Ásia e na África Subsariana:
      • Associado a uma alta taxa de transmissão materno-fetal do vírus da hepatite B (HBV)
      • As taxas de incidência diminuíram em áreas com taxas aumentadas de vacinação contra o HBV.
      • Idade ao diagnóstico: 20 – 40 anos
      • Ratio homem-mulher: 8:1
  • Estados Unidos:
    • < 2,5% de todos os tumores
    • 5.ª causa mais comum de todas as mortes por carcinoma
    • A incidência está a aumentar (principalmente devido à esteatose hepática não alcoólica – EHNA).
    • Variações étnicas: Asiáticos/Ilhas do Pacífico > Negros > Nativos Americanos/Nativos do Alasca > Brancos
    • Idade média ao diagnóstico: 65 anos
    • Ratio homem-mulher: 3:1

Fatores de risco

Cirrose:

Um terço dos doentes com cirrose desenvolverá CHC durante a vida, incluindo aqueles causados por:

  • HBV crónico
  • Infecção crónica pelo vírus da hepatite C (HCV)
  • NAFLD (pela sigla em inglês) (aumento do risco mesmo sem cirrose)
  • Doença hepática alcoólica
  • Hemocromatose
  • Défice de α-1 antitripsina

Outros :

  • Aflatoxina B1:
    • Toxina de fungos Aspergillus flavus e A. parasiticus
    • Contamina produtos alimentares armazenados (por exemplo, amendoim, milho)
    • Atua sinergicamente com a infeção por HBV e a ingestão de álcool
  • Tabagismo
  • Álcool
  • Obesidade
  • Doença de Wilson
  • Doença biliar crónica
  • Hepatite autoimune

Patogénese e Patologia

Patogénese

  • CHC que surge na doença hepática crónica com cirrose (80% dos casos):
    • Lesão crónica → inflamação → regeneração de hepatócitos → mutações driver do CHC
    • Mutações driver e frequências:
      • Gene da β-catenina (40%)
      • Promotor do gene TERT → regula positivamente a atividade da telomerase (50-60%)
      • TP53: mutações de inativação (60%)
  • CHC que surge em fígados não cirróticos com doença hepática crónica pré-existente:
    • Aflatoxina B1 → convertida em epóxido tóxico → dano no DNA (incluindo p53)
    • Adenoma hepatocelular com mutações ativadoras da β-catenina
    • Tipo fibrolamelar de CHC: formas de genes de fusão → atividade aberrante da proteína quinase A (PKA) → atividade anormal do AMPc

Lesões precursoras (pré-malignas)

Os hepatócitos mostram “alterações de células grandes” e “alterações de células pequenas” com arquitetura anormal (trabéculas espessas) microscopicamente.

  • Alterações de células grandes: hepatócitos aumentados com núcleos grandes, multinucleados e pleomórficos
  • Alterações de células pequenas: hepatócitos com alta relação núcleo-citoplasma, mas alteração nuclear leve
  • Nódulos displásicos: frequentemente associados a alterações de pequenas células

Carcinoma hepatocelular (CHC)

Aparência macroscópica:

  • Geralmente ocorre num fígado cirrótico
  • Massas únicas ou múltiplas (discretas ou infiltrativas)
  • Metástases intra-hepáticas são comuns.
  • Cor:
    • Branco
    • Amarelo (devido a alterações gordurosas)
    • Verde (presença de colestase)
  • Invasão da veia porta: comum com extensão para a veia cava inferior e lado direito do coração
  • Invasão da veia cava: CHC e carcinoma de células renais são os 2 carcinomas com propensão a invadir a veia cava como um trombo em crescimento.

Aparência microscópica:

  • Tumores bem diferenciados:
    • Assemelham-se a hepatócitos normais
    • Trabéculas espessadas
    • Canalículos dilatados e irregulares
    • Espaços pseudoglandulares
  • Tumores mal diferenciados:
    • Composto por camadas indiferenciadas de células com atipia citológica marcada
    • Necrose e hemorragia

Apresentação Clínica

Existem quatro apresentações clínicas possíveis para o CHC:

  1. Assintomático: a massa hepática de um CHC é encontrada incidentalmente em exames de imagem.
  2. Cirrose primária:
    • Os sintomas e sinais de cirrose aparecem primeiro
    • Descoberta do CHC posteriormente
  3. Cirrose descompensada na presença de cirrose conhecida:
    • Hemorragia de varizes
    • Ascite
    • Extensão do CHC para as veias hepática ou porta
  4. CHC primário:
    • Os sintomas e sinais do CHC aparecem primeiro
    • Dor abdominal/desconforto no QSD
    • Mal-estar, fadiga, perda de peso
    • Hepatomegalia, esplenomegalia, massa palpável
    • Rutura do tumor com hemorragia intraperitoneal (evento com risco de vida)
    • Febre por necrose tumoral
    • Icterícia obstrutiva
    • Metástases extra-hepáticas (10–15% dos casos): pulmão > linfonodos regionais > peritoneu > osso > glândula suprarrenal

Diagnóstico

Ecografia

A vigilância através do rastreio por ecografia a cada 6 meses é recomendado para doentes nos seguintes grupos de alto risco:

  • Doentes com cirrose (incidência anual de CHC 1,5%):
    • Menos grave e moderadamente grave (classificação de Child-Pugh A e B)
    • Mais grave (classificação C de Child-Pugh) se a aguardar transplante hepático
  • Doentes sem cirrose (incidência anual de CHC > 0,2%) com infeção por HBV, ocorrendo em qualquer uma das seguintes configurações ou tipos de doentes:
    • Hepatite ativa (alanina aminotransferase sérica elevada e/ou carga viral elevada)
    • História familiar de CHC
    • Africanos e afro-americanos
    • Homens asiáticos > 40 anos de idade
    • Mulheres asiáticas > 50 anos de idade
  • HCV crónico e fibrose hepática avançada (não incluída para vigilância por todos os especialistas)
  • Achados na ecografia:
    • Bordos irregulares
    • Ecogenicidade que varia de homogénea a não homogénea e de hipoecóica a hiperecóica (indicando diferentes densidades)
Chc no ultrassom

Carcinoma hepatocelular (CHC) em ecografia: imagens ecoráficas do CHC no fígado de um homem de 31 anos com cirrose
B1: ecografia convencional a mostrar a massa como um nódulo hipoecóico mal definido
B2, B3, B4: imagens de ecografia com contraste sequenciadas no tempo após a injeção de um agente de contraste
B2: hipervascularidade típica (realce) do CHC durante a fase arterial aos 95 segundos após a injeção do agente de contraste
B3, B4: a massa torna-se hipoecóica nas fases portal e tardia
B4: imagem de fase tardia mostrando leve washout do meio de contraste em 179 segundos, o que ajuda a diferenciar o CHC de um colangiocarcinoma ou de um tumor metastático (tempos de washout mais rápidos)

Imagem: “Hepatocellular carcinoma (HCC) with moderate differentiation in a 31-year-old man with cirrhosis” por Li R, Yuan MX, Ma KS, Li XW, Tang CL, Zhang XH, Guo DY, Yan XC. License: CC BY 4.0

TC ou RMN

Se a ecografia revelar uma lesão > 1 cm, deve ser realizado um exame de contraste dinâmico por TC ou RMN.

  • TC trifásica abdominal: teste confirmatório que evidencia um realce na fase arterial e washout na fase venosa portal com possível invasão local
  • RMN (com contraste): lesões hipodensas e irregulares

Biópsia

Se os resultados de imagem forem inequívocos, a realização de uma biópsia nem sempre é necessária.

  • Realizar se a lesão for > 1 cm e a confirmação do diagnóstico alterar o tratamento.
  • Risco de hemorragia e de disseminação tumoral (< 3% dos casos)

Marcadores serológicos

  • Não utilizados como testes isolados
  • Alfafetoproteína sérica (AFP): sensibilidade e especificidade insuficientes
  • Plasma microRNA (miRNA): mostra-se promissor como ferramenta de diagnóstico e prognóstico, mas ainda não está suficientemente estudado

Tratamento e Complicações

Opções não cirúrgicas

  • Ablação por radiofrequência (RFA, pela sigla em inglês), ablação por micro-ondas e crioablação
  • Eletroporação irreversível (eletropermeabilização com pulsos elétricos de alta corrente)
  • Quimioembolização transarterial (TACE, pela sigla em inglês) e embolização
  • Radioembolização Transarterial (TARE, pela sigla em inglês)
  • Ablação percutânea com etanol ou ácido acético
  • Radioterapia estereotáxica
  • Quimioterapia sistémica e radioterapia
  • Imunoterapia (estudos em curso)

Resseção cirúrgica do tumor

  • Apenas 10% dos doentes têm tumores ressecáveis.
  • Elegibilidade cirúrgica limitada devido a:
    • Cirrose por diminuição da reserva hepática (limita a resseção)
    • Tumor extenso presente no fígado

Transplante hepático

  • Contraindicações absolutas: doença extra-hepática, invasão vascular
  • Métodos de ponte (geralmente com RFA ou TACE) para evitar a progressão do tumor enquanto aguarda um doador e para reduzir o tamanho do tumor de modo a se adequar aos critérios de elegibilidade

Complicações

  • Síndromes paraneoplásicos (20%):
    • Hipoglicémia: devido ao alto metabolismo tumoral, ou secreção tumoral de fator de crescimento semelhante à insulina-2
    • Hipercalcémia: devido a lesões osteolíticas ou secreção tumoral de proteína relacionada com a hormona da paratiroide
    • Eritrocitose: provavelmente devido à secreção tumoral de eritropoietina
    • Diarreia (pode ser intratável): provavelmente devido à secreção de péptidos que causam secreção intestinal (por exemplo, polipeptídeo intestinal vasoativo, gastrina, eicosanóides do tipo prostaglandina)
    • Lesões cutâneas (raras): dermatomiosite, pênfigo foliáceo, sinal de Leser-Trélat (aparecimento repentino de múltiplas queratoses seborreicas, lesões na pele e acantose nigricans)
  • Rutura do tumor com hemorragia intraperitoneal (um evento emergente com risco de vida)
  • Síndrome de Budd-Chiari: o tumor comprime e obstrui as veias hepáticas

Vídeos recomendados

Prognóstico e Prevenção

Prognóstico

  • Existem 4 determinantes importantes na sobrevivência:
    • A gravidade da doença hepática subjacente
    • Tamanho do tumor
    • Extensão do tumor para estruturas adjacentes
    • Presença ou ausência de metástases
  • O tratamento deve ser individualizado: alguns doentes com determinantes de mau prognóstico melhoram com terapêutica agressiva (incluindo transplante de fígado).
  • Sobrevivência:
    • Devido à apresentação tardia, a taxa de sobrevida aos 5 anos é baixa (10–12%).
    • A segunda pior taxa de sobrevivência após o carcinoma do pâncreas
    • Sobrevida aos 5 anos por determinantes:
      • Doentes transplantados hepáticos: 70–75%
      • Tumor limitado ao fígado: 30%
      • Extensão regional do tumor: 12%
      • Metástases à distância: 2.5%
    • Sobrevivência média:
      • < 3 meses em partes da África
      • > 3 anos em Taiwan e Japão

Prevenção

  • Vacinação contra o HBV
  • Tratamento para a hepatite viral:
    • HBV: O risco relativo é reduzido em 50–60% com o interferão ou derivados de nucleosídeos.
    • HCV: A terapia antiviral diminui, mas não elimina, o risco.
  • Fármacos:
    • Estatinas (inibidores do HMGR, pela sigla em inglês):
      • Efeito mais significativo em homens do leste asiático com hepatite crónica
      • As estatinas podem reduzir indiretamente o CHC ao atrasar a progressão da cirrose.
    • Aspirina: O uso regular a longo prazo reduz o risco de CHC.
    • Metformina: associada a menor risco geral de carcinoma, incluindo CHC
  • Fatores de estilo de vida:
    • Atividade física: associada a menor risco de carcinoma hepático em comparação com um estilo de vida sedentário
    • Consumo de dieta: carne branca, peixe, ácidos gordos ômega-3, vegetais e vitamina E são protetores.
    • Consumo de café: fator protetor contra CHC (contém quantidades abundantes de antioxidantes)

Metástases Hepáticas

  • São 30x mais comuns que os carcinomas primários de fígado
  • Cerca de 40%–50% das pessoas com morte por malignidade têm um tumor metastático hepático.
  • Os tipos mais comuns de carcinoma que metastizam para o fígado são:
    • Colorretal
    • Pulmão
    • Mama
    • Pancreático
    • Estômago
    • Melanoma
    • Neuroendócrino
  • Diagnóstico:
    • TC/PET durante o estadiamento do tumor primário
    • A imagem geralmente mostra vários tumores com limites bem definidos (não infiltrativos).
    • Frequentemente com umbilicação central devido a necrose central
  • Tratamento:
    • Depende do local do carcinoma primário
    • Modalidades comuns de tratamento:
      • Quimioterapia
      • Terapêutica alvo com anticorpos monoclonais
      • Imunoterapia
    • Metastasectomia:
      • Pode ser apropriada para alguns tipos de tumores:
        • Para tentativas curativas
        • Para reduzir a carga tumoral e prolongar a sobrevida em tumores selecionados
      • Carcinoma colorretal: o padrão de tratamento em doentes selecionados é a resseção ou ablação de metástases hepáticas colorretais (CRLM, pela sigla em inglês).
      • A taxa de sobrevida aos 5 anos para doentes com CRLM ressecável duplicou de 30% para 60% nas últimas 2 décadas.
Metástases no fígado

Amostra macroscópica do fígado a mostrar múltiplos tumores metastáticos

Imagem: “Secondary tumor deposits in the liver from a primary cancer of the pancreas” por John Hayman. License: Public Domain

Vídeos recomendados

Diagnóstico Diferencial

Os seguintes são importantes diagnósticos diferenciais de uma massa hepática sólida:

Lesões benignas:

  • Hemangioma hepático (também conhecido como “hemangioma cavernoso”): é a lesão hepática benigna mais comum. A incidência é maior em mulheres do que em homens. A apresentação é geralmente assintomática e o prognóstico é excelente.
  • Hiperplasia nodular focal (HNF): há uma proliferação de hepatócitos hiperplásicos ao redor de uma cicatriz estrelada central. A incidência é maior em mulheres do que em homens.
  • Adenoma hepatocelular (adenoma hepático): lesões solitárias que se desenvolvem no fígado normal de mulheres jovens em uso de medicamentos estrogénicos e doentes com doença de armazenamento de glicogénio ou síndrome metabólico.
  • Nódulos regenerativos: são proliferações de hepatócitos e de estroma geralmente observados na cirrose como resposta à lesão hepática.

Lesões malignas:

Colangiocarcinoma (carcinoma dos ductos biliares): surge das células epiteliais dos ductos biliares intra-hepáticos e extra-hepáticos. Os fatores de risco nos Estados Unidos incluem colangite esclerosante primária e doença hepática fibropoliquística (por exemplo, quistos do colédoco). A hepatolitíase (colangite piogénica recorrente) é o maior fator de risco para colangiocarcinoma na Ásia.

Referências

  1. Gill, R.M., Kakar S. (2020). Liver and Gallbladder. In Kumar, V., Abbas, A. K., Aster, J.C., (Eds.), Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease. 10th ed. pp. 868–872. Elsevier, Inc.
  2. Schwartz, J.M., Carithers, R.L. (2020). Epidemiology and risk factors for hepatocellular carcinoma. UpToDate. Retrieved November 8, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-and-risk-factors-for-hepatocellular-carcinoma
  3. Schwartz, J.M., Carithers, R.L., Sirlin, C.B. (2019). Clinical features and diagnosis of hepatocellular carcinoma. UpToDate. Retrieved November 9, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-and-diagnosis-of-hepatocellular-carcinoma
  4. The Global Cancer Observatory. (2020). Number of new cases of cancer in the U.S.A. Globoscan 2018. International Agency of Research on Cancer, World Health Organization. Retrieved on November 8, 2020, from https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/840-united-states-of-america-fact-sheets.pdf
  5. Sempokuya, T., Wong, L.L. (2019). Ten-year survival and recurrence of hepatocellular cancer. Hepatoma Research. 5, 38. https://doi.org/10.20517/2394-5079.2019.013

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