Cancro do Ovário

Descrição Geral

Definição

O cancro do ovário é um tumor maligno que surge dos tecidos ováricos.

Epidemiologia

• Incidência:
  • 11,4 por 100.000 mulheres anualmente
  • O risco de cancro do ovário ao longo da vida nas mulheres, nos Estados Unidos, é de aproximadamente 1,3%.
  • 3º cancro ginecológico mais comum (depois do colo do útero)
• Impacto na mortalidade:
  • Principal causa de morte por cancro ginecológico em mulheres
  • 5ª causa mais comum de mortes relacionadas com cancro em mulheres

Fatores de risco

• Mulheres pós-menopáusicas
• História familiar de cancro da mama e/ou cancro do ovário
• Aumento da idade
• Tabagismo
• Menarca precoce e/ou menopausa tardia (↑ número de ciclos menstruais)
• Nuliparidade
• Endometriose

Fatores de proteção

Vários fatores comuns reduzem significativamente o risco de cancro do ovário, incluindo:

• Uso prolongado de anticoncecionais orais
• Laqueação tubar
• Histerectomia
• Amamentação
• Paridade
• Salpingo-ooforectomia bilateral (SOB) diz respeito à remoção das trompas de Falópio e ovários:
  • Realizada profilaticamente em mulheres com mutações conhecidas, como mutações BRCA, que as colocam em alto risco de desenvolvimento de cancro do ovário
  • Apesar da excisão cirúrgica, o risco de cancro não é totalmente eliminado.

Classificação

Descrição geral da classificação do tumor ovárico

• Os tumores ováricos são classificados de acordo com o tipo de célula de onde se originam:
  • Tumores epiteliais
  • Tumores de células germinativas
  • Tumores estromais do cordão sexual
  • Tumores metastáticos (com origem em outros tecidos e que metastatizam para o ovário)
• Existem vários subtipos histológicos dentro de cada classe de tumor principal.
• Os tumores podem ser classificados como:
  • Benigno (adenomas): neoplasias que exibem crescimento anormal, mas não invadem o tecido adjacente
  • Tumores com mínimo/baixo potencial maligno (BPM): neoplasias malignas que não são muito agressivas e têm excelente prognóstico
  • Maligno (carcinomas ou adenocarcinomas): tumores que invadem o tecido adjacente

Tumores epiteliais do ovário

Os carcinomas epiteliais do ovário (CEO) originam-se a partir de células epiteliais da superfície e são responsáveis por 90 %‒95% das doenças malignas do ovário. Os principais tipos de CEO incluem:

• Adenocarcinoma seroso:
  • Tipo mais comum responsável por 50% dos CEO malignos
  • Estruturas papilares dentro de uma área quística
  • Corpos de Psammoma:
    • Depósitos de cálcio intracelular
    • Característica principal dos CEO serosos
  • Ao diagnóstico, normalmente alto grau
  • Geralmente associado a mau prognóstico
• Adenocarcinoma endometrioide:
  • Aproximadamente 15%‒20% dos CEO malignos
  • Arquitetura glandular complexa com crescimento glandular “back to back”
  • Melhor prognóstico em comparação com os tipos serosos:
    • Ao diagnóstico, tipicamente baixo grau
    • Mais quimiossensível
  • Associado a:
    • Adenocarcinoma endometrial coexistente (15%‒20% dos casos)
    • Endometriose (40%‒50% dos casos)
• Adenocarcinoma de células claras:
  • Aproximadamente 5%‒10% dos CEO malignos
  • Apresenta-se como uma grande massa quística (tamanho médio: 15 cm)
  • Camadas de células com citoplasma claro
  • Normalmente apresenta-se num estádio inicial
  • Quimiossensibilidade reduzida
  • Associado a endometriose
• Adenocarcinoma mucinoso:
  • Grandes massas quísticas que têm normalmente 8 a 20 cm, mas podem ser muito maiores
  • Pseudomixoma do peritoneu:
    • Síndrome clínica com abundante material mucoide na cavidade abdominopélvica
    • Embora possível a sua presença em CEO mucinosos, o pseudomixoma peritoneu está tipicamente associado a tumores mucinosos do apêndice
• Tipos menos comuns de CEO:
  • Carcinoma de células escamosas
  • Carcinoma pulmonar de pequenas células (CPPC)
  • Tumores de células transicionais: tumores de Brenner
  • Carcinoma misto
  • Carcinoma indiferenciado

Tumores de células germinativas

Os tumores de células germinativas do ovário (TCGO) originam-se a partir de células germinativas primordiais (ou seja, oócitos primordiais).

• Pode ser benigno ou maligno
• Os TCGO malignos são responsáveis por 5% dos cancros do ovário malignos.
• Normalmente surge em mulheres jovens entre os 10-30 anos
• Excelente prognóstico porque:
  • Normalmente está presente na fase I
  • Excelente quimiossensibilidade

Tipos histológicos de TCGO malignos:

• Disgerminomas:
  • O TCGO maligno mais comum, responsável por aproximadamente 30% dos casos
  • Menos agressivo do que muitos outros cancros do ovário
  • Composto por células germinativas indiferenciadas
  • Associado a disgenesia gonadal (que ocorre em mulheres com fenótipo de cromossoma Y):
    • Disgenesia gonadal pura 46XY
    • Disgenesia gonadal mista em mosaico de Turner 45X/46XY
    • Síndrome de insensibilidade androgénica completa 46XY
  • Desenvolve-se a partir da transformação maligna de gonadoblastomas (TCGO benignos)
• Teratomas imaturos:
  • Aproximadamente 20% dos TCGO malignos
  • Normalmente massas sólidas com algumas áreas quísticas
  • Contém uma mistura desordenada dos 3 tipos de tecido da camada germinativa primária (ectoderme, mesoderme e endoderme)
  • A neuroectoderme é geralmente predominante.
  • ↑ Risco de torção devido à natureza “desproporcional” das massas
  • Desenvolve-se a partir da transformação maligna de teratomas maduros (TCGO benignos também conhecidos como quistos dermoides)
• Tumores do saco vitelino:
  • Anteriormente conhecido como tumores do seio endodérmico
  • Aproximadamente 15% dos TCGO malignos
  • Derivados de células do saco vitelino primitivo
  • Corpos de Schiller-Duval: estrutura semelhante a um glomérulo composta por vasos sanguíneos centrais rodeados de células germinativas
  • O TCGO mais perigoso
• Coriocarcinoma:
  • Derivado de células germinativas, mas tem uma aparência semelhante ao coriocarcinoma gestacional (derivado de tecido trofoblástico encontrado nas gestações)
  • Pior prognóstico em comparação com o coriocarcinoma gestacional
• Outros tipos menos comuns:
  • Carcinoma embrionário
  • Tumores mistos de células germinativas

Tumores estromais do cordão sexual (TECS)

Os TECS ováricos originam-se a partir de células do cordão sexual, células do estroma ou ambos.

• Pode ser benigno ou maligno
• Os TECS malignos são responsáveis por aproximadamente 5% dos cancros do ovário malignos.
• Mais comum em mulheres na perimenopausa (idade média no diagnóstico: 50 anos)

Tipos histológicos de TECS:

• Tumores de células da granulosa (frequentemente malignos):
  • 90% (tipo mais comum) de TECS malignos
  • Composto por células da granulosa (células que normalmente revestem os folículos em desenvolvimento)
  • Geralmente secretam estrogénios; ocasionalmente secretam andrógenios → presença de sintomas estimulados por hormonas (por exemplo, hemorragia anormal, virilização)
  • Corpos de Call-Exner: pequenos folículos com material eosinofílico
• Tumores de células da teca (geralmente benignos):
  • Muito mais raros do que os tumores de células da granulosa
  • Composto por células da teca (células de suporte que produzem hormonas)
  • Secretam frequentemente estrogénios e/ou androgénios
• Fibroma (benigno):
  • Tumor benigno com origem nos fibroblastos do tecido conjuntivo
  • O TECS mais comum de forma geral
• Fibrossarcoma (maligno):
  • Tumor maligno de tecido mole (por exemplo, sarcoma) decorrente de fibroblastos no tecido conjuntivo
  • Extremamente raro
• Tumores de células de Sertoli-Leydig:
  • Células anormais que tipicamente são encontradas apenas em homens (mas encontradas em mulheres com essa condição)
  • Secretam andrógenios → apresenta-se como virilização
  • Rara

Fisiopatologia

Patogénese

• O cancro do ovário desenvolve-se como resultado de mutações celulares → leva ao crescimento celular desregulado → ↑ proliferação → tumor
• As mutações podem:
  • Surgir de novo (a maioria das mutações)
  • Ser geneticamente herdadas
• Alguns tumores sofrem progressão de quistos benignos → tumores com mínimo/baixo potencial maligno (BPM) → carcinoma invasivo
• Na verdade, acredita-se que muitos CEO tem origem a partir do epitélio das fímbrias das tubas uterinas adjacentes (portanto, laqueação tubar e salpingectomias – risco de CEO).
• Teoria: a ovulação regular durante um período prolongado leva a uma necessidade maior de reparação da superfície do ovário → reparação, inflamação e proliferação constantes podem levar à acumulação de mutações genéticas responsáveis pelo desenvolvimento do cancro

Mutações genéticas associadas

Algumas mutações são frequentemente associadas a cancros do ovário, incluindo:

• BRCA1 e 2:
  • Genes supressores tumorais envolvidos na reparação do DNA
  • Mutações herdadas mais frequentemente associadas ao cancro do ovário
  • Transmitido num padrão autossómico dominante
  • BRCA1: risco de aproximadamente 40% ao longo da vida de desenvolver cancro do ovário
  • BRCA2: risco de aproximadamente 20% ao longo da vida de desenvolver cancro do ovário
• P53 (de novo ou como parte da síndrome de Li-Fraumeni)
• Alguns dos genes “mismatch” de reparação que causam a síndrome de Lynch:
  • MLH1
  • MSH2
  • MSH6
• Outros genes envolvidos no sistema de reparação de rutura da dupla hélice:
  • CHEK2
  • RAD61
  • BRIP1
• Mutações KRAS são comuns nos carcinomas mucinosos.

Mecanismos de propagação

O cancro do ovário espalha-se através de:

• Extensão local direta
• Metástases na cavidade peritoneal:
  • Omentum
  • No mesentério e serosa do intestino
  • Sub-superfície do diafragma ou superfície do fígado
• Invasão linfática:
  • Gânglios linfáticos para-aórticos (relembrar: o suprimento sanguíneo primário para os ovários é feito pelas artérias ováricas, diretamente da aorta.)
  • Gânglios linfáticos pélvicos
• Disseminação hematogénica para locais distantes (mais frequentemente os pulmões)

Apresentação Clínica

Mulheres com doença precoce (especialmente CEO) tendem a ser assintomáticas ou apresentar queixas vagas e inespecíficas. A maioria das mulheres com CEO tende a apresentar mais tarde sinais/sintomas associados à metastização.

• Sinais sistémicos de doença:
  • Perda de apetite
  • Perda de peso inexplicada
  • Fadiga
• Sintomas ginecológicos:
  • Dor pélvica
  • Hemorragia uterina irregular (com TECS secretores de hormonas)
  • Dispareunia (dor durante a relação sexual)
  • Massa palpável ao exame pélvico
• GI/abdominal:
  • Dor abdominal
  • Inchaço / distensão abdominal
  • Náuseas/vómitos
  • Diarreia ou obstipação
  • Grande massa palpável ao exame abdominal (especialmente com CEO de células mucinosas e de células claras)
  • Ascite
  • Obstrução intestinal
• Manifestações genitourinárias:
  • Aumento da frequência urinária
  • Urgência urinária
• Músculo-esquelético:
  • Dor de costas
  • Fraqueza muscular
• Endócrino (comum com TECS secretores de hormonas):
  • Desenvolvimento mamário em meninas/crescimento mamário em adultos
  • Hemorragia uterina anormal
  • Infertilidade devido à anovulação, uma vez que o estrogénio e a testosterona suprimem a ovulação
  • Sintomas androgénicos:
    • Acne
    • Hirsutismo
    • Virilização em meninas
• Outros sinais de doença avançada:
  • Derrame pleural
  • Linfadenopatia palpável na virilha
  • Nódulo “Sister Mary Joseph” (metástase no umbigo)

Diagnóstico e Estadiamento

O diagnóstico de cancro do ovário depende da biópsia do tecido. A deteção inicial do cancro é baseada no exame objetivo e em técnicas de imagem, incluindo ecografia.

Exame objetivo

• Características da massa que são particularmente suspeitas para cancro do ovário:
  • Não móvel (ou seja, “fixo”)
  • Nodular
  • Globalmente aumentada
• O exame deve incluir:
  • Exame pélvico
  • Exame retovaginal
• A deteção de uma massa não é indicativa de cancro maligno, mas deve-se solicitar exames de imagem.

Imagiologia

A imagiologia é geralmente solicitada primeiro, se houver sinais / sintomas sugestivos de massa pélvica. A descoberta de massas preocupantes é geralmente identificada pela primeira vez em exames de imagem e pode ajudar a diminuir os diagnósticos diferenciais, avaliar a extensão da doença e auxiliar no plano do tratamento. As modalidades incluem:

• Ecografia transvaginal: modalidade inicial de escolha na imagiologia
• RM pélvica: ↑ especificidade quando os achados da ecografia são indeterminados
• TC abdomino-pélvico:
  • Pode ser útil na orientação do tratamento
  • Geralmente não é sensível o suficiente para detetar pequenos focos de doença intraperitoneal
• Os achados imagiológicos que causam preocupação para possível doença maligna incluem:
  • Septos espessos, especialmente se vascularizados
  • Componentes sólidos
  • Nódulos da parede/excrescências papilares
  • Ascite
• Imagiologia adicional:
  • Raio-X de tórax: para detetar derrame e avaliar metástases nos pulmões
  • Mamografia: deve estar atualizada, especialmente em mulheres com tumores produtores de estrogénios

Avaliação laboratorial

Os marcadores tumorais geralmente são inespecíficos, mas podem ajudar no diagnóstico e na avaliação da resposta ao tratamento se a imagem for sugestiva de cancro do ovário. Os marcadores tumorais séricos frequentemente obtidos incluem:

• CA-125:
  • Associado a vários tumores ováricos, especialmente tumores epiteliais
  • Apenas ↑ em 50% dos CEO em estádio inicial
  • Também ↑ em condições benignas, incluindo endometriose, gravidez e quistos
• CA19-9
• Antigénio carcinoembrionário (CEA, pela sigla em inglês)
• α-Fetoproteína (AFP, pela sigla em inglês): associada a tumores de células germinativas
• LDH
• Inibinas A e B: associadas a tumores da granulosa
• β-hCG: ↑ na gravidez e coriocarcinomas
• Proteína 4 do epidídimo humano (HE4, pela sigla em inglês): novo marcador associado a tumores epiteliais

Histopatologia e citologia

A avaliação histopatológica é, em último recurso, necessária para o diagnóstico (“gold standard”).

• A histopatologia determina o subtipo de cancro do ovário.
• Recomendado:
  • A amostra é geralmente obtida durante a excisão cirúrgica de uma massa relevante.
  • Laparotomia ou laparoscopia são técnicas cirúrgicas aceitáveis.
• Não recomendado:
  • Aspiração por agulha fina (FNA, pela sigla em inglês)
  • Biópsia percutânea
• Lavagens pélvicas:
  • Preencher a cavidade pélvica com fluido e, em seguida, aspirar fluido → enviar para citologia
  • Ajuda a identificar a disseminação dentro da cavidade

Estadiamento

O cancro do ovário é estadiado cirurgicamente. Existem 4 estádios primários (cada um contém vários sub-estádios, que estão além do conhecimento exigido pelo curso de medicina).

Procedimentos de estadiamento:

Uma vez que o estadiamento depende da extensão da doença e da presença de metástases, os procedimentos de estadiamento envolvem a avaliação de:

• Citologia peritoneal
• Biópsias peritoneais múltiplas
• Biópsias omentais
• Amostragem de gânglios linfáticos pélvicos e para-aórticos

Estádios do cancro do ovário:

As mulheres são estadiadas com base nos seus achados de maior grau (“highest findings”). Por exemplo, uma mulher com um tumor confinado ao ovário, mas com gânglios linfáticos para-aórticos positivos, é classificado como estádio III.

Tratamento

O tratamento primário para cancro do ovário é a cirurgia; entretanto, o tratamento específico depende do estádio do cancro. Outras modalidades de tratamento incluem quimioterapia e imunoterapia.

Tratamento cirúrgico

• A excisão cirúrgica é normalmente o tratamento de eleição.
• Os procedimentos podem ser realizados para remover:
  • 1 ou ambos os ovários
  • Trompas de Falópio ipsilaterais ou bilaterais
  • Útero
  • Gânglios linfáticos para-aórticos e pélvicos
  • Apêndice (para tumores mucinosos)
  • Citorredutor (ou seja, procedimentos “redutores da massa”):
    • Remoção de outros tecidos (por exemplo, intestino, bexiga, fígado, baço, omento) afetados pelo tumor
    • O objetivo é reduzir a carga tumoral quando a excisão completa não for possível.
• Lavagens pélvicas são geralmente obtidas primeiro para ajudar no estadiamento.
• Procedimentos típicos para tumores malignos:
  • O procedimento “padrão” é a histerectomia total com salpingo-ooforectomia bilateral (SOB) e linfadenectomia.
  • Os procedimentos de preservação da fertilidade podem ser considerados em mulheres jovens, dependendo da situação.
• Questões importantes para mulheres jovens:
  • BSO → menopausa induzida cirurgicamente → ↑ risco de osteoporose precoce
  • Fertilidade: A recuperação de oócitos pode ser considerada antes da BSO.

Quimioterapia

• Indicada em quase todas as mulheres, exceto naquelas com doença em estadio inicial I
• Regime típico:
  • Para CEO: combinação taxano-platina
    • Taxanos: paclitaxel (preferível) ou docetaxel
    • Platinas: carboplatina (preferível) ou cisplatina
  • Para TCGO e TECS: terapia à base de derivados da platina, geralmente bleomicina + cisplatina + etoposídeo
• Momento da administração:
  • Pode ser administrada após a cirurgia (terapia adjuvante)
  • Pode ser administrada antes da cirurgia para reduzir o tamanho do tumor (terapia neoadjuvante)
  • Pode ser usada como tratamento primário em mulheres que não são boas candidatas a cirurgia
• O número exato e o tempo dos ciclos são individualizados.

Tratamentos adicionais

• Imunoterapia com anticorpos monoclonais:
  • Frequentemente usado em combinação com quimioterapia para doença avançada
  • Exemplo: bevacizumab (Avastin), que se liga e inibe o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF, pela sigla em inglês)
• A radioterapia pode ser considerada, mas é raramente usada no cancro do ovário.
• O apoio psicossocial é um aspeto importante do tratamento. As mulheres afetadas devem receber ajuda para melhorar a sua qualidade de vida através de aconselhamento e apoio social.

Vigilância

• Exames pélvicos regulares
• Monitorizar os marcadores tumorais relevantes (por exemplo, CA-125 para CEO).
• Obter imagiologia para quaisquer preocupações sobre recorrência (por exemplo, sintomas, ↑ marcadores tumorais, achados de exames).
• A doença recorrente é geralmente tratada com um procedimento cirúrgico repetido e quimioterapia.

Prognóstico

O prognóstico depende principalmente do estadio ao diagnóstico e da histologia específica. As taxas gerais de sobrevivência aos 5 anos estão anotadas na tabela.

Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial de uma massa pélvica inclui:

• Quistos foliculares (quistos fisiológicos): À medida que um oócito se desenvolve na primeira metade do ciclo menstrual, o folículo transforma-se num pequeno quisto, com aproximadamente 2‒3 cm de tamanho, antes da ovulação. Ocasionalmente, um oócito pode não ovular e o folículo pode aumentar (normalmente < 10 cm) e persistir. Na ecografia, estes folículos aparecem como quistos simples com paredes lisas. Os quistos geralmente resolvem espontaneamente, embora quistos grandes e persistentes possam ser tratados cirurgicamente.
• Quistos do corpo lúteo: após a ovulação, os folículos transformam-se em quistos do corpo lúteo, que secretam estrogénio e progesterona. Na ecografia, os quistos do corpo lúteo podem apresentar paredes um pouco mais espessas e conter alguns detritos internos. Os quistos também podem aumentar (< 10 cm), mas geralmente resolvem-se espontaneamente. O corpo lúteo é fundamental para sustentar uma gravidez precoce e não deve ser confundido com uma gravidez ectópica.
• Quistos hemorrágicos: os quistos foliculares ou do corpo lúteo sangram ocasionalmente e são conhecidos como quistos hemorrágicos. Estes quistos manifestam-se geralmente com dor pélvica de início súbito em mulheres no período da ovulação. Na ecografia, aparecem como quistos simples com ecos internos (representam sangue e coágulos). Os quistos hemorrágicos resolvem-se espontaneamente ao longo de 1‒2 ciclos menstruais. A cirurgia de emergência pode ser necessária para interromper a hemorragia se for significativa à apresentação.
• Endometriose: condição na qual as células endometriais se implantam fora da cavidade uterina. Os implantes nos ovários podem-se transformar em endometriomas ou quistos de chocolate, quistos preenchidos por líquido endometrial. Endometriomas e quistos de chocolate parecem quase idênticos aos quistos hemorrágicos na ecografia, mas não se resolvem espontaneamente e devem ser excisados cirurgicamente. As mulheres afetadas geralmente apresentam dismenorreia, dispareunia e/ou infertilidade.
• Leiomiomas (miomas uterinos): tumores benignos comuns decorrentes de células musculares lisas no miométrio uterino. Os leiomiomas manifestam-se geralmente com hemorragia anormal, dor pélvica e/ou sintomas de massa pélvica. Os miomas são identificados como massas hipoecoicas, bem circunscritas e redondas na ecografia pélvica e podem ser confundidos com massas anexiais sólidas, se forem pedunculadas. O tratamento é cirúrgico se as mulheres afetadas forem sintomáticas.
• Gravidez ectópica: implantação do óvulo fertilizado (embrião) fora da cavidade uterina. Os indivíduos afetados podem apresentar dor abdominal e/ou hemorragia à medida que o embrião em desenvolvimento aumenta de tamanho. Uma gravidez ectópica é diagnosticada por ecografia pélvica e pela monitorização dos níveis de β-hCG. A gravidez ectópica é perigosa porque pode ocorrer uma hemorragia com risco de vida, se a trompa de Falópio se romper com a gravidez em expansão.