Cáncer de Ovario

Descripción General

Definición

El cáncer de ovario es un tumor maligno que surge de los tejidos ováricos.

Epidemiología

• Incidencia:
  • 11,4 cada 100 000 mujeres anualmente
  • El riesgo de por vida de cáncer ovárico entre las mujeres en Estados Unidos es de aproximadamente 1,3 %.
  • 3er cáncer ginecológico más común (después de cuello uterino y útero)
• Impacto en la mortalidad:
  • Principal causa de muerte por cáncer ginecológico en mujeres
  • 5ta causa más común de muertes relacionadas con el cáncer en mujeres

Factores de riesgo

• Mujeres postmenopáusicas
• Antecedentes familiares de cáncer de mama y/o cáncer de ovario
• Mayor edad
• Tabaquismo
• Menarquia temprana y/o menopausia tardía (↑ número de ciclos menstruales)
• Nuliparidad
• Endometriosis

Factores protectores

Varios factores comunes reducen significativamente el riesgo de cáncer de ovario, entre ellos:

• Uso prolongado de anticonceptivos orales
• Ligadura de trompas
• Histerectomía
• Amamantamiento
• Paridad
• La salpingooforectomía bilateral es la extirpación de las trompas de Falopio y los ovarios:
  • Realizada profilácticamente en mujeres con mutaciones conocidas, como las mutaciones BRCA, que las ponen en alto riesgo de cáncer de ovario.
  • El riesgo de cáncer no se elimina por completo a pesar de la extirpación quirúrgica.

Clasificación

Descripción general de la clasificación de los tumores de ovario

• Los tumores de ovario se clasifican según el tipo de célula de la que se originan:
  • Tumores epiteliales
  • Tumores de células germinales
  • Tumores del estroma de los cordones sexuales
  • Tumores metastásicos (que se originan en otros tejidos y metastatizan en el ovario)
• Hay múltiples subtipos histológicos dentro de cada clase de tumor principal.
• Los tumores pueden clasificarse como:
  • Benignos (adenomas): neoplasias que muestran un crecimiento anormal, pero que no invaden el tejido circundante
  • Tumores borderline/de bajo potencial maligno: neoplasias malignas poco agresivas y de excelente pronóstico
  • Malignos (carcinomas o adenocarcinomas): tumores que invaden el tejido circundante

Tumores epiteliales de ovario

Los carcinomas epiteliales de ovario (CEO) se originan a partir de las células epiteliales superficiales y representan el 90%‒95% de las neoplasias malignas de ovario. Los principales tipos de CEO incluyen:

• Adenocarcinoma seroso:
  • Tipo más común que representa el 50% de los CEO malignos
  • Estructuras papilares dentro del área quística
  • Cuerpos de psamoma:
    • Depósitos intracelulares de calcio
    • Característica clave de los CEO serosos
  • Por lo general, de alto grado al momento del diagnóstico
  • Generalmente asociado con un mal pronóstico
• Adenocarcinoma endometrioide:
  • Aproximadamente 15 %‒20% de CEO malignos
  • Arquitectura glandular compleja con crecimiento glandular espalda con espalda
  • Mejor pronóstico en comparación con los tipos serosos:
    • Por lo general, de bajo grado al momento del diagnóstico
    • Más quimiosensible
  • Asociado con:
    • Adenocarcinoma endometrial coexistente (15%‒20% de los casos)
    • Endometriosis (40 %‒50% de los casos)
• Adenocarcinoma de células claras:
  • Aproximadamente 5%‒10% de los CEO malignos
  • Presente como una gran masa quística (tamaño promedio: 15 cm)
  • Hojas de células con citoplasma claro
  • Típicamente, se presenta en un estadio temprano.
  • Pobre quimiosensibilidad
  • Asociado con endometriosis
• Adenocarcinoma mucinoso:
  • Grandes masas quísticas que suelen medir entre 8–20 cm, pero que pueden ser mucho más grandes
  • Pseudomixoma peritoneal:
    • Síndrome clínico de abundante material mucoide en la cavidad abdominopélvica
    • Si bien es posible en los CEO mucinosos, el pseudomixoma peritoneal generalmente se asocia con tumores mucinosos del apéndice.
• Tipos menos comunes de CEO:
  • Carcinoma de células escamosas
  • Carcinoma de células pequeñas
  • Tumores de células de transición: tumores de Brenner
  • Carcinoma mixto
  • Carcinoma indiferenciado

Tumores de células germinales

Los tumores de células germinales de ovario (TCG) se originan a partir de células germinales primordiales (i.e., ovocitos primordiales).

• Pueden ser benignos o malignos.
• Los TCG malignos representan el 5% de los cánceres de ovario malignos.
• Por lo general, surgen en mujeres jóvenes de 10–30 años.
• Excelente pronóstico porque:
  • Típicamente, se presentan en estadio I.
  • Excelente quimiosensibilidad

Tipos histológicos de TCG malignos:

• Disgerminomas:
  • El TCG maligno más común, que representa aproximadamente el 30% de los casos
  • Menos agresivos que muchos otros cánceres de ovario
  • Compuestos por células germinales indiferenciadas
  • Asociados con disgenesia gonadal (que ocurre en mujeres fenotípicas con un cromosoma Y):
    • Disgenesia gonadal pura 46XY
    • Disgenesia gonadal mixta con síndrome de Turner en mosaico 45X/46XY
    • Síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos 46XY
  • Se desarrollan a partir de la transformación maligna de los gonadoblastomas (TCG benignos).
• Teratomas inmaduros:
  • Aproximadamente el 20% de los TCG malignos
  • Típicamente, masas sólidas con algunas áreas quísticas
  • Contienen una mezcla desordenada de los 3 tipos primarios de tejido de la capa germinal (ectodermo, mesodermo y endodermo).
  • Típicamente predomina el neuroectodermo.
  • ↑ Riesgo de torsión debido a la naturaleza «desequilibrada» de las masas
  • Se desarrollan a partir de la transformación maligna de teratomas maduros (TCG benignos que también se conocen como quistes dermoides).
• Tumores del saco vitelino:
  • Anteriormente conocidos como tumores del seno endodérmico
  • Aproximadamente el 15% de los TCG malignos
  • Derivados de células del saco vitelino primitivo
  • Cuerpos de Schiller-Duval: estructura similar a un glomérulo, compuestos de vasos sanguíneos centrales rodeados de células germinales
  • El TCG más peligroso
• Coriocarcinomas:
  • Derivados de células germinales, pero tienen una apariencia similar al coriocarcinoma gestacional (derivado del tejido trofoblástico que se encuentra en los embarazos)
  • Peor pronóstico en comparación con el del coriocarcinoma gestacional
• Otros tipos menos comunes:
  • Carcinoma embrionario
  • Tumores mixtos de células germinales

Tumores del estroma de los cordones sexuales (TECS)

Los TECS ováricos se originan a partir de células del cordón sexual, células estromales o ambas.

• Pueden ser benignos o malignos.
• Los TECS malignos representan aproximadamente el 5% de los cánceres de ovario malignos.
• Más comunes en mujeres perimenopáusicas (edad promedio al momento del diagnóstico: 50 años)

Tipos histológicos de TECS:

• Tumores de células de la granulosa (a menudo malignos):
  • 90% (tipo más común) de TECS malignos
  • Formados por células de la granulosa (células que normalmente recubren los folículos en desarrollo)
  • Suelen secretar estrógenos; ocasionalmente secretan andrógenos → se presentan con síntomas impulsados por hormonas (e.g., hemorragia anormal, virilización).
  • Cuerpos de Call-Exner: pequeños folículos con material eosinofílico
• Tumores de células de la teca (generalmente benignos):
  • Mucho más raros que los tumores de células de la granulosa
  • Compuestos por células de la teca (células de soporte que producen hormonas)
  • A menudo secretan estrógenos y/o andrógenos.
• Fibroma (benigno):
  • Tumor benigno que surge de los fibroblastos en el tejido conectivo
  • El TECS más común en general
• Fibrosarcoma (maligno):
  • Tumor maligno de tejido blando (es decir, sarcoma) que surge de fibroblastos en el tejido conectivo
  • Extremadamente raro
• Tumores de células de Sertoli-Leydig:
  • Células anormales que normalmente solo se encuentran en hombres (pero se encuentran en mujeres con esta afección)
  • Secretan andrógenos → se presentan con virilización.
  • Raros

Fisiopatología

Patogénesis

• El cáncer de ovario se desarrolla como resultado de mutaciones celulares → conduce a un crecimiento celular desregulado → ↑ proliferación → tumor.
• Las mutaciones pueden:
  • Surgir de novo (una mayoría de las mutaciones)
  • Ser heredadas genéticamente
• Algunos tumores progresan desde quistes benignos → tumores borderline/con bajo potencial de malignidad → carcinoma invasivo.
• En realidad, se cree que muchos CEO se originan en el epitelio de las fimbrias de las trompas de Falopio adyacentes (por lo tanto, la ligadura de trompas y las salpingectomías ↓ riesgo de CEO).
• Teoría: La ovulación regular durante un periodo prolongado conduce a una mayor necesidad de reparar la superficie del ovario → la constante reparación, inflamación y proliferación pueden conducir a la acumulación de mutaciones genéticas responsables del desarrollo de cáncer.

Mutaciones genéticas asociadas

Algunas mutaciones se asocian comúnmente con los cánceres de ovario, entre ellas:

• BRCA1 y 2:
  • Genes supresores tumorales implicados en la reparación del ADN
  • Las mutaciones hereditarias más comúnmente asociadas con el cáncer de ovario
  • Heredados en un patrón autosómico dominante
  • BRCA1: aproximadamente un 40% de riesgo de por vida de cáncer de ovario
  • BRCA2: aproximadamente un 20% de riesgo de por vida de cáncer de ovario
• P53 (de novo o como parte del síndrome de Li-Fraumeni)
• Algunos de los genes de reparación de desajuste que causan el síndrome de Lynch:
  • MLH1
  • MSH2
  • MSH6
• Otros genes implicados en el sistema de reparación de roturas de doble cadena:
  • CHEK2
  • RAD61
  • BRIP1
• Las mutaciones de KRAS son comunes en los carcinomas mucinosos.

Mecanismos de propagación

Los cánceres de ovario se propagan a través de:

• Extensión local directa
• Metástasis dentro de la cavidad peritoneal:
  • Epiplón
  • En el mesenterio y serosa del intestino
  • Superficie inferior del diafragma o superficie del hígado
• Invasión linfática:
  • Ganglios linfáticos paraaórticos (recordar: el principal suministro sanguíneo a los ovarios se realiza a través de las arterias ováricas, directamente desde la aorta).
  • Ganglios linfáticos pélvicos
• Diseminación hematógena a sitios distantes (más comúnmente los pulmones)

Presentación Clínica

Las mujeres con enfermedad temprana (especialmente CEO) tienden a ser asintomáticas o presentan quejas vagas e inespecíficas. La mayoría de las mujeres con CEO tienden especialmente a presentar posteriormente signos/síntomas asociados con la metástasis.

• Signos sistémicos de enfermedad:
  • Pérdida de apetito
  • Pérdida de peso inesperada
  • Fatiga
• Síntomas ginecológicos:
  • Dolor pélvico
  • Sangrado uterino irregular (con TECS secretores de hormonas)
  • Dispareunia (dolor con las relaciones sexuales)
  • Masa palpable en examen pélvico
• GI/abdominal:
  • Dolor abdominal
  • Hinchazón/distensión abdominal
  • Náuseas vómitos
  • Diarrea o estreñimiento
  • Gran masa palpable en el examen abdominal (especialmente con CEO mucinoso y de células claras)
  • Ascitis
  • Obstrucción intestinal
• Genitourinario:
  • Aumento de la frecuencia urinaria
  • Urgencia urinaria
• Músculo-esquelético:
  • Dolor de espalda
  • Debilidad
• Endocrino (común con los TECS secretores de hormonas):
  • Desarrollo mamario en niñas jóvenes/crecimiento mamario en adultos
  • Hemorragia uterina anormal
  • Infertilidad debido a la anovulación, ya que el estrógeno y la testosterona suprimen la ovulación
  • Síntomas androgénicos:
    • Acné
    • Hirsutismo
    • Virilización en chicas jóvenes
• Otros signos de enfermedad avanzada:
  • Derrame pleural
  • Adenopatías palpables en la ingle
  • Nódulo de la hermana Mary Joseph (metástasis en el ombligo)

Diagnóstico y Estadificación

El diagnóstico de cáncer de ovario se basa en la biopsia de tejido. La detección inicial del cáncer se basa en el examen físico y técnicas de imagenología, incluido el ultrasonido.

Examen físico

• Características de la masa que son particularmente sospechosas de cáncer de ovario:
  • No móvil (es decir, «fija»)
  • Nodular
  • Muy agrandada
• El examen físico debe incluir:
  • Examen pélvico
  • Examen rectovaginal
• La detección de una masa no es indicativa de cáncer maligno, pero debe impulsar la toma de imágenes.

Imagenología

Por lo general, primero se solicitan estudios por imágenes si hay signos/síntomas que sugieran una masa pélvica. El descubrimiento de masas preocupantes a menudo se identifica por 1era vez en imágenes y puede ayudar a reducir los diagnósticos diferenciales, evaluar la extensión de la enfermedad y ayudar en la planificación del tratamiento. Las modalidades incluyen:

• Ultrasonido transvaginal: modalidad de imagen inicial de elección
• RM pélvica: ↑ especificidad cuando los hallazgos de ultrasonido son indeterminados
• TC abdominopélvica:
  • Puede ser útil en la planificación del tratamiento.
  • Por lo general, no es lo suficientemente sensible para detectar pequeñas enfermedades intraperitoneales.
• Los hallazgos de imagenología que son motivo de preocupación en cuanto a malignidad incluyen:
  • Tabiques gruesos, especialmente si están vascularizados
  • Componentes sólidos
  • Nodularidad de la pared/excrecencias papilares
  • Ascitis
• Imagenología adicional:
  • Radiografía de tórax: para detectar un derrame y evaluar si hay metástasis en los pulmones
  • Mamografía: Debe estar al día, especialmente en mujeres con tumores productores de estrógenos.

Laboratorio

Los marcadores tumorales generalmente son inespecíficos, pero pueden ayudar en el diagnóstico y evaluar la respuesta al tratamiento si las imágenes sugieren cáncer de ovario. Los marcadores tumorales séricos comúnmente obtenidos incluyen:

• CA-125:
  • Asociado con varios tumores de ovario, especialmente tumores epiteliales
  • Solo ↑ en el 50 % de los CEO en etapa temprana
  • También ↑ en condiciones benignas, incluyendo endometriosis, embarazo y quistes
• CA19-9
• Antígeno carcinoembrionario (CEA, por sus siglas en inglés)
• α-fetoproteína (AFP): asociada con tumores de células germinales
• Lactato deshidrogenasa (LDH)
• Inhibinas A y B: asociadas a tumores de la granulosa
• β-hCG: ↑ en embarazo y coriocarcinomas
• Proteína 4 del epidídimo humano (HE4, por sus siglas en inglés): un nuevo marcador asociado a tumores epiteliales

Histopatología y citología

En última instancia, se requiere una evaluación histopatológica para el diagnóstico (estándar de oro).

• La histopatología determina el subtipo de cáncer de ovario.
• Recomendado:
  • La muestra generalmente se obtiene durante la escisión quirúrgica de una masa preocupante.
  • La laparotomía o la laparoscopia son técnicas quirúrgicas aceptables.
• No recomendado:
  • Aspiración con aguja fina (PAAF)
  • Biopsia percutánea
• Lavado pélvico:
  • Llene la cavidad pélvica con líquido, luego aspire líquido → envíe para citología.
  • Ayuda a identificar la diseminación dentro de la cavidad.

Estadificación

El cáncer de ovario se estadifica quirúrgicamente. Hay 4 estadios principales (cada uno también contiene varios subestadios, que están más allá de lo requerido para el pregrado de medicina.

Procedimientos de estadificación:

Dado que la estadificación depende de la extensión de la enfermedad y la presencia de metástasis, los procedimientos de estadificación implican la evaluación de:

• Citología peritoneal
• Múltiples biopsias peritoneales
• Biopsias de epiplón
• Muestreo de ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos

Estadios del cáncer de ovario:

Los individuos se clasifican según sus hallazgos «más elevados». Por ejemplo, una persona con un tumor confinado al ovario, pero con ganglios linfáticos paraaórticos positivos, se clasifica en estadio III.

Tratamiento

El tratamiento primario para el cáncer de ovario es la cirugía; sin embargo, el tratamiento específico depende del estadio del cáncer. Otras modalidades de tratamiento incluyen quimioterapia e inmunoterapia.

Manejo quirúrgico

• La escisión quirúrgica suele ser el tratamiento de elección.
• Se pueden llevar a cabo procedimientos para eliminar:
  • 1 o ambos ovarios
  • Trompas de Falopio ipsilaterales o bilaterales
  • Útero
  • Ganglios linfáticos paraaórticos y pélvicos
  • Apéndice (para tumores mucinosos)
  • Procedimientos citorreductores (i.e., «reducción de volumen»):
    • Extirpación de otros tejidos (e.g., intestino, vejiga, hígado, bazo, epiplón) afectados por el tumor
    • El objetivo es reducir la carga tumoral cuando no es posible la escisión completa.
• Los lavados pélvicos generalmente se obtienen primero para ayudar con la estadificación.
• Procedimientos típicos para tumores malignos:
  • El procedimiento estándar es la histerectomía total con salpingooforectomía bilateral y linfadenectomía.
  • Los procedimientos de preservación de la fertilidad pueden considerarse en personas jóvenes según la situación.
• Problemas para las mujeres jóvenes:
  • Salpingooforectomía bilateral → menopausia inducida quirúrgicamente → ↑ riesgo de osteoporosis temprana
  • Fertilidad: Se puede considerar la recuperación de óvulos antes de la salpingooforectomía bilateral.

Quimioterapia

• Indicada en casi todas las mujeres, excepto en aquellas con enfermedad temprana en estadio I
• Régimen típico:
  • Para CEO: combinación de taxano y platino
    • Taxanos: paclitaxel (preferido) o docetaxel
    • Platinos: carboplatino (preferido) o cisplatino
  • Para TGC y TECS: terapia basada en platino, generalmente bleomicina + cisplatino + etopósido
• Momento de administración:
  • Se puede administrar después de la cirugía (denominada terapia adyuvante).
  • Se puede administrar antes de la cirugía para reducir el tamaño de un tumor (denominada terapia neoadyuvante).
  • Puede usarse como tratamiento primario en personas que no son buenas candidatas para cirugía.
• El número exacto y el momento de los ciclos son individualizados.

Tratamientos adicionales

• Inmunoterapia con anticuerpos monoclonales:
  • A menudo se usa en combinación con quimioterapia para enfermedad avanzada.
  • Ejemplo: bevacizumab (Avastin), que se une e inhibe el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés)
• Se puede considerar la radioterapia, pero rara vez se usa en el cáncer de ovario.
• El apoyo psicosocial es un aspecto importante del tratamiento. A las personas afectadas se les deben ofrecer servicios para mejorar su calidad de vida a través de asesoramiento y apoyo social.

Vigilancia

• Exámenes pélvicos regulares
• Controlar los marcadores tumorales relevantes (e.g., CA-125 para CEO)
• Obtener imágenes para cualquier inquietud sobre la recurrencia (e.g., síntomas, ↑ marcadores tumorales, hallazgos del examen)
• La enfermedad recurrente a menudo se trata con un procedimiento quirúrgico repetido y quimioterapia.

Pronóstico

El pronóstico depende principalmente del estadio en el momento del diagnóstico y de la histología específica. Las tasas generales de supervivencia a 5 años se indican en la tabla.

Diagnóstico Diferencial

El diagnóstico diferencial de una masa pélvica incluye:

• Quistes foliculares (quistes fisiológicos): A medida que se desarrolla un ovocito en la 1era mitad del ciclo menstrual, el folículo crece hasta convertirse en un quiste pequeño, de aproximadamente 2–3 cm de tamaño, antes de la ovulación. Ocasionalmente, un ovocito puede no ovular y el folículo puede agrandarse (típicamente < 10 cm) y persistir. En el ultrasonido, estos folículos aparecen como quistes simples con paredes lisas. Los quistes generalmente se resuelven espontáneamente, aunque los quistes grandes y persistentes pueden tratarse quirúrgicamente.
• Quistes del cuerpo lúteo: Después de la ovulación, los folículos se transforman en quistes del cuerpo lúteo y secretan estrógeno y progesterona. En el ultrasonido, los quistes del cuerpo lúteo pueden mostrar paredes ligeramente más gruesas y contener algunos desechos internos. Los quistes también pueden agrandarse (< 10 cm), pero aún así suelen resolverse espontáneamente. Un cuerpo lúteo es fundamental para mantener un embarazo temprano y no debe confundirse con un embarazo ectópico.
• Quistes hemorrágicos: Los quistes foliculares o del cuerpo lúteo sangran ocasionalmente y se conocen como quistes hemorrágicos. Estos quistes generalmente se presentan con dolor pélvico de inicio repentino en mujeres que ovulan. En el ultrasonido, aparecen como quistes simples con ecos internos (que representan sangre y coágulo). Los quistes hemorrágicos se resuelven espontáneamente en 1 o 2 ciclos menstruales. La cirugía de emergencia puede estar justificada para detener el sangrado si es significativo en la presentación.
• Endometriosis: Una condición en la que las células endometriales se implantan fuera de la cavidad uterina. Los implantes en los ovarios pueden convertirse en endometriomas o quistes de chocolate, que son quistes llenos de líquido endometrial. Los endometriomas y los quistes de chocolate parecen casi idénticos a los quistes hemorrágicos en el ultrasonido, pero no se resuelven espontáneamente y deben extirparse quirúrgicamente. Los individuos afectados típicamente presentan dismenorrea, dispareunia y/o infertilidad.
• Leiomiomas (fibromas uterinos): Tumores benignos comunes que surgen de las células del músculo liso en el miometrio uterino. Los leiomiomas generalmente se presentan con sangrado anormal, dolor pélvico y/o síntomas de volumen. Los fibromas se identifican como masas hipoecoicas, bien delimitadas y redondas en el ultrasonido pélvico, y pueden confundirse con masas anexiales sólidas si son pedunculadas. El manejo es quirúrgico si los individuos afectados son sintomáticos.
• Embarazo ectópico: Implantación del óvulo fecundado (embrión) fuera de la cavidad uterina. Las personas afectadas pueden presentar dolor abdominal y/o sangrado a medida que el embrión en desarrollo aumenta de tamaño. Un embarazo ectópico se diagnostica mediante ultrasonido pélvico y controlando los niveles de β-hCG. Los embarazos ectópicos son peligrosos porque puede producirse una hemorragia potencialmente mortal si la trompa de Falopio se rompe con la expansión del embarazo.