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Cancro da Tiroide

O cancro da tiroide é um tumor maligno que surge das células da glândula tiroideia: células foliculares da tiroide (carcinomas papilares, foliculares e anaplásicos) e células C produtoras de calcitonina (carcinomas medulares). Os cancros raros são derivados dos linfócitos (linfoma) e/ou elementos estromais e vasculares (sarcoma). As mutações driver que envolvem a via do recetor tirosina quinase (como RET e BRAF) e história familiar de cancro ou síndromes relacionadas aumentam o risco. A exposição à radiação ionizante e o aporte insuficiente de iodo também são considerados fatores de risco. Os principais tipos podem apresentar-se através de nódulos tiroideus ou nódulos linfáticos cervicais aumentados. A abordagem diagnóstica inclui o doseamento da hormona estimuladora da tiroide, ecografia e biópsia. As opções de tratamento englobam a remoção cirúrgica da tiroide, com terapêutica com iodo radioativo e terapêutica sistémica, dependendo do tipo e extensão da malignidade da tiroide.

Última atualização: May 31, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

O cancro da tiroide é um tumor maligno que surge das células da glândula tiroideia, nomeadamente células foliculares da tiroide (carcinomas papilares, foliculares e anaplásicos), células C produtoras de calcitonina (carcinomas medulares), linfócitos e/ou elementos estromais e vasculares.

Epidemiologia

  • Nos Estados Unidos:
    • O cancro da tiroide é responsável por 1% dos novos diagnósticos de cancro anualmente.
    • A incidência aumentou nos últimos 30 anos, mas a mortalidade não se alterou.
  • O pico de incidência depende do tipo de cancro
  • Ligeira predominância no sexo feminino

Etiologia

  • Fatores genéticos:
    • Mutações “driver”:
      • Conjunto de mutações genéticas encontradas em diferentes tipos de cancro da tiroide (por exemplo, carcinoma papilar da tiroide (CPT): mutações BRAF e RET)
      • A maioria está envolvida na via do recetor tirosina quinase (RTK).
    • História familiar:
      • História familiar de cancro da tiroide (em familares de primeiro grau)
      • História familiar de síndrome de cancro da tiroide (polipose familiar, síndrome de Cowden, MEN2)
  • Fatores ambientais:
    • Radiação ionizante:
      • Leva a mutações de ADN, sobretudo durante as primeiras 2 décadas de vida
      • Observado nas pessoas expostas à radiação das bombas atómicas em Hiroshima e Nagasaki e do acidente nuclear em Chernobyl
    • Défice de iodo: maior frequência de carcinoma folicular

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Fisiopatologia

Origens e lesões precursoras

  • A maioria dos cancros da tiroide são derivados de:
    • Células foliculares da tiroide (carcinomas papilares, foliculares, anaplásicos)
    • Células C parafoliculares (carcinoma medular)
  • Os tipos raros surgem de:
    • Tecido linfóide (linfoma)
    • Estroma ou tecido conjuntivo (sarcoma)
  • Lesões precursoras reconhecidas:
    • Microcarcinoma papilar → CPT
    • Neoplasia não invasiva da tiroide com características nucleares semelhantes a papilares → variante folicular encapsulada invasiva do CPT
    • Adenoma folicular não funcionante → carcinoma folicular

Patogénese

  • Carcinoma papilar da tiroide:
    • Reorganizações a envolver RET e NTRK1 (observado em aproximadamente 5%):
      • Genes de fusão que codificam RTK constitutivamente ativo
      • Leva ao desenvolvimento neoplásico
    • Mutações de ganho de função no BRAF:
      • BRAF codifica uma serina-treonina quinase
      • BRAF V600E: mutação mais comum
      • Observados nos CPTs com recorrência, crescimento invasivo e extensão extratiroideia
      • Não encontrados no carcinoma folicular da tiroide
      • Também encontrados noutros tipos de cancros (por exemplo, melanoma, cancro do cólon)
  • Carcinoma folicular da tiroide:
    • Mutações de ganho de função em RAS:
      • Os marcadores de diferenciação tiroideia (como tiroglobulina e peroxidase) são expressos, levando ao crescimento folicular.
      • Encontrados em até 40% dos adenomas foliculares e em até 50% dos carcinomas foliculares
    • Gene de fusão PAX8 – PPARG:
      • A translocação resulta na fusão de PAX8 (um fator de transcrição da tiroide) e do recetor gama 1 ativado por proliferador de peroxissoma (PPARG).
      • Efeito: inibição da diferenciação celular e ↑ crescimento celular
    • Mutações de ganho de função de PIK3CA
  • Carcinoma anaplásico (indiferenciado) e pouco diferenciado:
    • Pode surgir da desdiferenciação de carcinoma papilar ou folicular da tiroide (maior carga mutacional)
    • Mutação TP53 → redução da apoptose celular
    • As mutações CTNNB1 e TERT (codifica a telomerase) parecem ter um comportamento agressivo contra o cancro.
  • Carcinoma medular da tiroide:
    • A maioria é esporádico
    • 25% são familiares (associados à síndrome MEN2: transmissão autossómica dominante) e envolvem o proto-oncogene RET

Apresentação Clínica

Características gerais

  • Inicialmente apresenta-se de forma assintomática ou com um nódulo tiroideu indolor no pescoço:
    • Pode ser na tiroide ou um nódulo linfático cervical
    • Progride para uma lesão sensível ou dolorosa à medida que a doença avança
  • Podem ocorrer sintomas de hipotiroidismo/hipertiroidismo.
  • Sintomas associados à invasão local:
    • Fixação da traqueia
    • Lesão do nervo recorrente laríngeo → rouquidão
    • Invasão do nervo simpático cervical → síndrome de Horner
    • Compressão esofágica → disfagia e odinofagia
  • Metástases:
    • Metástase pulmonar → tosse, dispneia
    • Metástase cerebral → défices neurológicos, convulsões
    • Metástase óssea → dor óssea, fraturas patológicas
    • Fígado → enzimas hepáticas anormais
Cancro da tiroide

Cancro da tiroide:
Apresenta-se com um nódulo tiroideu solitário.


Imagem por BioDigital, editado por Lecturio
Tabela: Características específicas dos principais tipos de cancros da tiroide
Tipo Incidência Características clínicas
Diferenciado (origem nos tirócitos)
Carcinoma papilar
  • Aproximadamente 85% dos casos
  • Mais comum em mulheres jovens
  • Idade de pico: 30–50 anos
  • Apresenta-se com nódulos assintomáticos ou através de metástases em nódulos linfáticos cervicais
  • Doença avançada: rouquidão, tosse, dispneia
  • Associado à polipose adenomatosa familiar, síndrome de Cowden
  • Menos agressivo; prognóstico muito bom se deteção precoce
Carcinoma folicular
  • 5 %–15% dos casos
  • Mulheres > Homens
  • Idade de pico: 40-60 anos
  • Observado em regiões com aporte insuficiente de iodo
  • Nódulo da tiroide indolor e de crescimento lento
  • Nódulos frios na cintigrafia
  • Habitualmente disseminam-se de forma hematogénica para os pulmões ou ossos
  • Por norma, os nódulos linfáticos regionais não estão envolvidos.
  • Associado à síndrome de Cowden
  • Bom prognóstico se deteção precoce
Indiferenciado (origem nos tirócitos)
Carcinoma anaplásico
  • <5% dos casos
  • Mais comum em mulheres
  • Idade média: 65 anos
  • ¼ dos pacientes tem história no passado ou coexistência de carcinoma diferenciado.
  • Crescimento rápido → compressão local
  • A maioria com invasão local na apresentação
  • Propaga-se através do sistema linfático e da circulação sanguínea
  • Mau prognóstico
Origem nas células C parafoliculares
Carcinoma medular
  • 5% dos casos
  • MEN2: A maioria ocorre em pacientes jovens.
  • As formas esporádicas e familiares atingem o pico aos 40-60 anos.
  • Pode apresentar-se com uma massa ou nódulo linfático no pescoço
  • Também pode manifestar-se com:
    • Diarreia, rubor (proveniente de calcitonina e peptídeo intestinal vasoativo secretado pelo tumor (VIP), prostaglandinas e serotonina)
    • Síndrome de Cushing devido à hormona adrenocorticotrófica (ACTH)
  • Outro biomarcador: antigénio carcinoembrionário (CEA)
  • Associado à síndrome MEN2
  • Tipo familiar: mais agressivo

Carcinomas raros

  • Carcinoma de células de Hürthle:
    • Apresentação semelhante à do carcinoma folicular (nódulo da tiroide), mas diferencia-se pela sua tendência em disseminar-se pelo sistema linfático
    • Histologia: + oncócitos (células eosinofílicas com citoplasma abundante)
  • Linfoma:
    • A maioria são linfomas de células B.
    • Associado à tiroidite de Hashimoto
  • Sarcoma: tumor agressivo, com fraca resposta à quimioterapia
  • Metástases de neoplasia do rim, mama, melanoma e cólon

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Diagnóstico

Exames iniciais

  • Os exames são direcionados pelos sinais e sintomas de apresentação.
  • Habitualmente, a abordagem diagnóstica baseia-se na investigação detalhada dos nódulos da tiroide.
  • Hormona estimuladora da tiroide (TSH): normal/↑ TSH ou ↓ TSH
    • ↓ TSH: Avaliar hipertiroidismo e determinar se nódulo funcionante (quente), não funcionante (frio) ou nódulo indeterminado na cintigrafia da tiroide.
    • Em ambos os resultados de TSH normal/↑ e TSH ↓: correlacionar com ecografia
  • Ecografia da tiroide:
    • Achados de nódulos suspeitos:
      • Composição: nódulo sólido
      • Ecogenicidade: hipoecogénico
      • Forma: mais alto do que largo
      • Focos ecogénicos: microcalcificações ou calcificações periféricas com extrusão de tecido mole
      • Margem: bordos irregulares e/ou com extensão extratiroideia
    • Outros achados ecográficos suspeitos:
      • Localização subcapsular adjacente ao nervo recorrente laríngeo ou traqueia
      • Nódulos linfáticos cervicais anormais
      • Vascularização central
      • Crescimento documentado

Biópsia aspirativa com agulha fina

  • Nódulos ≥ 1 cm e:
    • TSH elevada/normal + achados ecográficos suspeitos
    • TSH baixa + achados ecográficos suspeitos + nódulos frios ou indeterminados
  • Nódulos de grandes dimensões, ≥ 1,5 cm
  • Nódulo da tiroide de qualquer tamanho com fatores de risco:
    • Idade jovem
    • História familiar de cancro da tiroide
    • Polipose adenomatosa familiar (PAF) ou outras síndromes associadas
    • História de radiação
  • Nódulos linfáticos suspeitos na biópsia
Algoritmo de diagnóstico de nódulos tiroideus

Diagrama esquemático da abordagem diagnóstica para nódulos da tiroide

Imagem por Lecturio.
Tabela: Histopatologia de carcinomas da tiroide
Tipo Características histopatológicas
Carcinoma papilar
  • Pode ser solitário ou multifocal
  • Achados microscópicos:
    • Papilas ramificadas (núcleos fibrovasculares densos), com células cubóides uniformes
    • Cromatina fina dispersa, com aparência transparente/vazia ou padrão em vidro-fosco ou esmerilado (“Orphan Annie eye nuclei”)
    • Corpos psamomatosos (estruturas arredondadas calcificadas dentro das papilas)
    • As invaginações da membrana nuclear aparecem como “pseudo-inclusões” ou sulcos.
    • Invasão linfática pelo tumor
Carcinoma folicular
  • Frequentemente nódulos únicos
  • Achados microscópicos:
    • As células uniformes formam pequenos folículos com ou sem colóide.
    • Invasão capsular
    • Carcinomas invasivos: + infiltração do parênquima tiroideu e tecidos extratiroideus
  • Variante de célula de Hürthle: com oncócitos (citoplasma eosinofílico granular abundante)
Carcinoma medular
  • Pode ser uma lesão solitária (esporádica) ou múltiplas lesões bilaterais (familiar)
  • Achados microscópicos:
    • Células poligonais a fusiformes que formam ninhos, trabéculas ou folículos
    • O estroma pode conter depósitos amilóides (de polipeptídeos de calcitonina).
Carcinoma anaplásico
  • Os achados microscópicos podem demonstrar padrões diferentes:
    • Grandes células gigantes
    • Células fusiformes sarcomatóides (assemelham-se a sarcomas)
    • Misto de células gigantes e fusiformes
  • Quando surgem de tumores bem diferenciados podem ser observados focos de diferenciação papilar ou folicular.
  • Marcadores: (+) citoqueratina; geralmente (-) para tiroglobulina (um marcador de diferenciação)

Exames pós-diagnóstico

Devem ser obtidos outros exames após o diagnóstico:

  • Análises laboratoriais:
    • Tiroglobulina sérica (carcinoma diferenciado da tiroide)
    • Calcitonina e antigénio carcinoembrionário (CEA) (carcinoma medular da tiroide)
  • Análise de DNA com pesquisa de mutação da linha germinativa RET:
    • Para carcinoma medular da tiroide
    • RET+ ou desconhecido:
      • Cálcio sérico: avaliação para hiperparatiroidismo (componente do MEN2A)
      • Metanefrinas plasmáticas fracionadas: avaliação laboratorial para feocromocitoma (componente de MEN2A e B)
    • Se o paciente inicial for positivo, deve ser apurada a sua história familiar e iniciar a investigação diagnóstica.
  • Imagiologia:
    • Ecografia do pescoço:
      • Pesquisa de envolvimento de nódulos linfáticos cervicais
      • Direciona a necessidade e a extensão do esvaziamento cervical
    • Avaliação de outros sintomas e metástases à distância:
      • Raio-x do tórax
      • Ressonância magnética
      • TAC
      • Cintigrafia óssea

Tratamento e Prognóstico

Carcinoma diferenciado da tiroide

  • Incluir carcinomas papilares e foliculares da tiroide
  • Cirurgia:
    • Lobectomia tiroideia:
      • Tumor <1 cm sem nódulos linfáticos ou extensão extratiroideia
      • Tumor de 1–4 cm sem nódulos linfáticos ou extensão extratiroideia (sem outros fatores de risco e/ou decisão do paciente)
      • Microcarcinoma papilar multifocal (<5 focos)
      • Sem história anterior de radiação da cabeça e pescoço
      • Sem história familiar de cancro da tiroide
      • Sem alterações no lobo contralateral
    • Tiroidectomia total (esvaziamento do pescoço conforme indicado):
      • Tumor 1–4 cm sem gânglios linfáticos ou extensão extratiroideia
      • Tumor ≥ 4 cm com metástases ou extensão extratiroideia
      • Microcarcinoma papilar multifocal (> 5 focos)
      • Qualquer tamanho de tumor, com história de radiação da cabeça e pescoço, história familiar de cancro da tiroide
      • Achados ecográficos anormais no lobo contralateral
  • Complicações cirúrgicas:
    • Hipoparatiroidismo (remoção da glândula paratiroide) → ↓ cálcio
    • Lesão do nervo recorrente laríngeo
    • Hemorragia
  • Avaliação pós-cirurgia:
    • Fatores com risco intermédio a alto de persistência e recorrência do cancro:
      • Invasão microscópica ou macroscópica
      • Nódulo linfático cervical ou metástase à distância
      • Histologia agressiva ou com invasão vascular
      • Resseção incompleta com evidência de doença residual
      • Microcarcinoma papilar multifocal com extensão e mutação BRAF V600E
      • Tiroglobulina pós-operatória elevada (Tg)
    • Tg sérica:
      • Obter doseamento ≥ 4 semanas depois (é esperado um valor muito baixo após a tiroidectomia +/– ablação com radioiodo)
      • Baixo risco de recorrência se os níveis de Tg indetetáveis
      • Valores elevados: Avaliar com ecografia do pescoço para determinar se a cirurgia foi concluída.
      • ↑ Nível: Considerar também metástases e recorrência.
  • Terapêutica de iodo radioativo:
    • Ablação do tecido tiroideu remanescente (residual e metastático)
    • Administrado a pacientes com risco intermédio a alto de doença persistente e recorrente
  • Levotiroxina:
    • Terapêutica de substituição tiroideia e supressora de hormonas tiroideias
    • Supressão da TSH:
      • Necessária porque a TSH é um fator de crescimento para as células da tiroide
      • A meta de TSH depende da extensão da doença e do risco de recorrência.
      • Se doença de alto risco: meta de TSH <0,1 mU/L
  • Outros tratamentos:
    • Radioterapia externa: em tumores inoperáveis ou metástases ósseas dolorosas
    • Terapêutica com inibidor de quinase
    • Quimioterapia (por exemplo, doxorrubicina)
  • Vigilância (frequência dependente dos achados/resultados):
    • Exame objetivo
    • Tg sérica
    • TSH sérica e testes de função tiroideia
    • Ecografia do pescoço e outros exames de imagem (tomografia computadorizada de corpo inteiro, tomografia computadorizada conforme indicado)

Carcinoma anaplásico da tiroide

  • Cirurgia:
    • Frequentemente não realizado, pois doença avançada aquando do diagnóstico
    • Se tumor localizado operável ou localmente avançado: tiroidectomia total com esvaziamento cervical e outros métodos adjuvantes
  • Radioterapia: adjuvante (pós-cirurgia) ou tratamento primário para doença inoperável
  • Inibidores de quinase e/ou quimioterapia
  • Cuidados paliativos: componente importante, pois a progressão da doença é rápida
  • Sem indicação de terapêutica com iodo radioativo
  • Levotiroxina:
    • Para substituição da tiroide (naqueles submetidos à tiroidectomia)
    • Supressão de TSH não necessária.
  • Vigilância:
    • Monitorização com TAC (pescoço, tórax, abdómen e pélvis) a cada 3 meses durante os primeiros 2 anos (se houver resposta inicial ao tratamento).
    • A PET deteta doença não evidente na TAC.

Carcinoma medular da tiroide

  • Cirurgia:
    • Tiroidectomia total (com esvaziamento cervical)
    • No MEN2 (hiperparatiroidismo e/ou feocromocitoma): Realizar cirurgia adicional (por exemplo, adrenalectomia) conforme indicado.
  • Inibidores de quinase e/ou quimioterapia: no cancro medular da tiroide metastático progressivo
  • Sem indicação de terapêutica com iodo radioativo
  • Levotiroxina:
    • Terapêutica de reposição da tiroide (supressão da TSH não necessária, pois as células C não respondem à TSH)
    • Não reduz o risco de recorrência
  • Avaliação pós-cirurgia:
    • Calcitonina sérica e CEA: resultados normais após a cirurgia indicam um prognóstico muito bom.
    • ↑ Níveis: marcador de doença residual ou recorrente
  • Vigilância (frequência dependente de achados/resultados):
    • Exame objetivo
    • Calcitonina sérica e CEA
    • Ecografia do pescoço (outros exames de imagem conforme indicado)

Prognóstico

  • Depende do tipo de cancro e extensão da doença
  • De 2010 a 2016 nos Estados Unidos (taxa de sobrevivência de 5 anos):
    • Papilar:
      • Geral: próximo de 100%
      • Metástases à distância: 76%
    • Folicular:
      • Geral: 98%
      • Metástases à distância: 64%
    • Medular:
      • Geral: 89%
      • Metástases à distância: 38%
    • Anaplásico:
      • Geral: 7%
      • Metástases à distância: 3%

Relevância Clínica

  • Nódulos da tiroide: crescimento desordenado das células da tiroide, com formação de uma massa glandular: os nódulos, a maioria dos quais benignos, são detetados no exame objetivo ou achados acidentalmente em exames de imagem. A investigação diagnóstica inclui o doseamento da TSH e ecografia, seguidos por exame de captação de iodo radioativo (RAIU)/cintigrafia da tiroide se hipertiroidismo. A biópsia é recomendada nos pacientes com achados ecográficos suspeitos de malignidade, nódulos frios na cintigrafia da tiroide, nódulos de grandes dimensões (geralmente,> 1,5 cm) e presença de fatores de risco para malignidade. O tratamento depende dos achados da patologia.
  • Tiroidite de Hashimoto: também chamada como tiroidite linfocítica crónica: corresponde à causa mais comum de hipotiroidismo nas regiões com aporte suficiente de iodo. É uma doença autoimune que leva à destruição das células da tiroide e à insuficiência tiroideia. Pode apresentar-se com um bócio indolor (nos estadios mais avançados a glândula encontra-se atrófica). Os exames laboratoriais revelam uma TSH elevada, T4 livre baixa e presença de anticorpos contra tiroglobulina e peroxidase. O tratamento baseia-se na terapêutica de reposição tiroideia para toda a vida.
  • Hipotiroidismo: condição caracterizada pelo défice de hormonas tiroideias. O défice de iodo e a tiroidite de Hashimoto são as 2 principais etiologias. As características clínicas refletem os efeitos da diminuição da função orgânica e da diminuição da taxa metabólica. Os exames laboratoriais revelam uma TSH elevada e níveis baixos de T4 livre. O tratamento é feito com levotiroxina.
  • Hipertiroidismo: condição provocada pela produção acentuada e libertação das hormonas tiroideias T3 e T4. A doença de Graves é a causa mais comum de hipertiroidismo. As manifestações devem-se principalmente ao aumento da taxa metabólica e à hiperatividade do sistema nervoso simpático. Os exames laboratoriais revelam uma TSH baixa e T4L elevada. O tratamento depende da condição subjacente.
  • Bócio: aumento anormal da glândula da tiroide, que ocorre em quadros de hipotiroidismo, hipertiroidismo ou eutiroidismo: o bócio pode apresentar-se com uma tiroide difusamente aumentada ou multinodular. Os exames de diagnóstico incluem testes da função tiroideia e pesquisa de anticorpos da tiroide. Os exames de imagem ajudam na orientação diagnóstica, na presença de características preocupantes. As opções de tratamento englobam vigilância, farmacoterapia, cirurgia e ablação com iodo, dependendo dos achados.
  • Síndrome MEN2: A MEN2 é uma condição autossómica dominante, que envolve o proto-oncogene RET. Existem 2 síndromes: a MEN2A inclui o carcinoma medular da tiroide, feocromocitoma e hiperparatiroidismo; a MEN2B inclui o carcinoma medular da tiroide, feocromocitoma, hábito marfanóide, neuromas da mucosa e ganglioneuromatose do intestino.

Referências

  1. American Cancer Society. (2021). Survival rates of thyroid cancer. Retrieved February 25, 2021, from https://www.cancer.org/cancer/thyroid-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html
  2. Jameson J, Mandel SJ, Weetman AP. (2018). Thyroid nodular disease and thyroid cancer. In: Jameson J, et al. (Eds.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20th ed. McGraw-Hill.
  3. Maitra A. (2021). The endocrine system. In Kumar V, Abbas A, Aster J (Eds.), Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, 10th ed. Elsevier.
  4. Malchoff C. (2019). Oncogenes and tumor suppressor genes in thyroid nodules and nonmedullary thyroid cancer. UpToDate. Retrieved February 21, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/oncogenes-and-tumor-suppressor-genes-in-thyroid-nodules-and-nonmedullary-thyroid-cancer
  5. Sharma P. (2020). Thyroid cancer. Medscape. Retrieved February 23, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/851968-overview
  6. Tuttle R. (2020). Papillary thyroid cancer: clinical features and prognosis. UpToDate. Retrieved February 23, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/papillary-thyroid-cancer-clinical-features-and-prognosis
  7. Tuttle R. (2020). Medullary thyroid cancer: Surgical treatment and prognosis. UpToDate. Retrieved February 24, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/medullary-thyroid-cancer-surgical-treatment-and-prognosis
  8. Tuttle R. (2020). Differentiated thyroid cancer: overview of management. UpToDate. Retrieved February 24, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/differentiated-thyroid-cancer-overview-of-management

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