Canabinoides

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

O tetrahidrocanabinol (THC, pela sigla em inglês) é o componente psicoativo da canábis:

• O THC é um lípido.
• Terpenoide aromático (terpeno modificado por remoção de um grupo metil ou adição de um átomo de oxigénio)

Mecanismo de ação

• Os recetores canabinoides são metabotrópicos (acoplados a proteína G) e atuam através de mensageiros secundários para iniciar uma resposta celular.
• Os canabinoides ligam-se e ativam o recetor canabinoide tipo 1 (CB1) e o recetor canabinoide tipo 2 (CB2):
  • Recetores CB1: regulam a neurotransmissão de glutamato e GABA (localizam-se no SNC e tecidos periféricos)
  • Recetores CB1: recetores acoplados à proteína Gαi com a maior expressão cerebral:
    • Gαi → a subunidade α da proteína G inibe a adenilil ciclase
    • As subunidades ꞵ e 𝛾 libertadas da Gαi: ativam canais de K⁺ e inibem canais de Ca²⁺
  • Recetores CB2: atuam na regulação da dor e emese (localizam-se nas células do sistema imune)
  • A ativação do recetor CB provoca uma↓ da libertação dos neurotransmissores através dos seguintes mecanismos:
    • Inibição da adenilil ciclase pré-sináptica → inativação da proteína cinase A (PKA, pela sigla em inglês) pré-sináptica
    • Ativação da proteína cinase ativada pelo mitógeno pré-sináptica (MAPK, pela sigla em inglês)
    • Inibição dos canais de Ca²⁺ dependentes de voltagem pré-sinápticos → ↓ Influxo de Ca²⁺
    • Ativação dos canais de K⁺ “retificadores do interior” pré-sinápticos → ↑ efluxo de K⁺

Tetrahidrocanabinol (THC, pela sigla em inglês)

• Agonista pré-sináptico do CB1
• O THC prolonga a ativação dos recetores CB1, o que provoca uma inibição contínua da libertação dos neurotransmissores nos terminais nervosos pré-sinápticos GABAérgicos e glutamatérgicos que expressam estes recetores:
  • O THC não mimetiza os efeitos dos endocanabinoides libertados localmente (por exemplo, anandamida, 2-araquidonoilglicerol (2-AG)).
  • O THC não induz a síntese de anandamida e 2-AG.
• O THC liga-se aos recetores CB1 dos interneurónios GABAérgicos inibitórios na VTA (área tegmental ventricular, do inglês “ventricular tegmental area”), cursando com diminuição da libertação de GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS e ausência de inibição dos neurónios dopaminérgicos → ↑ dopamina

Efeitos fisiológicos

Os canabinoides ligam-se a recetores periféricos e centrais:

• A ativação do recetor periférico provoca:
  • Xerostomia Xerostomia Decreased salivary flow. Sjögren Syndrome
  • Taquicardia
  • Hipotensão
  • Diminuição do esforço respiratório
• A ligação dos canabinoides aos recetores CB ocorre em várias áreas do SNC causando:
  • Hipocampo: compromisso da memória a curto prazo
  • Neocórtex: compromisso da capacidade de julgamento e alterações da sensibilidade
  • Hipotálamo: aumento do apetite
  • Amígdala: paranoia
  • Tronco cerebral: efeito antiemético
  • Medula espinhal: efeito analgésico

Farmacocinética

Absorção

• A cinética dos canabinoides difere consoante a via de administração e formulação.
• A cinética dos canabinoides não aprovados pelo FDA é diferente (por exemplo, canábis fumada, canábis comestível):
  • Administração oral:
    • Início tardio (30-90 minutos)
    • Baixa biodisponibilidade devido à metabolização/eliminação hepática de 1ª passagem
  • Aerossolização: A canábis fumada é absorvida em segundos.

Metabolismo

• Metabolizados no fígado
• Alguns canabinoides são armazenados no tecido adiposo.
• Metabolizados frequentemente pelo sistema do citocromo P450 (particularmente a CYP2C9 CYP2C9 A cytochrome p-450 subtype that has specificity for acidic xenobiotics. It oxidizes a broad range of important clinical drugs that fall under the categories of nonsteroidal anti-inflammatory agents; hypoglycemic agents; anticoagulants; and diuretics. Anticoagulants):
  • Os inibidores da CYP2C9 CYP2C9 A cytochrome p-450 subtype that has specificity for acidic xenobiotics. It oxidizes a broad range of important clinical drugs that fall under the categories of nonsteroidal anti-inflammatory agents; hypoglycemic agents; anticoagulants; and diuretics. Anticoagulants impedem que haja metabolização.
  • A utilização destes inibidores cursa com um prolongamento da intoxicação.
• Os hidrocarbonetos produzidos pela combustão da marijuana inibem a CYP1A2.
• O dronabinol Dronabinol A psychoactive compound extracted from the resin of cannabis sativa (marihuana, hashish). The isomer delta-9-tetrahydrocannabinol (thc) is considered the most active form, producing characteristic mood and perceptual changes associated with this compound. Cannabinoids tem uma ligação extensa às proteínas plasmáticas (pode afetar outros medicamentos com ligação a proteínas).
• O THC é um substrato da CYP2C9 CYP2C9 A cytochrome p-450 subtype that has specificity for acidic xenobiotics. It oxidizes a broad range of important clinical drugs that fall under the categories of nonsteroidal anti-inflammatory agents; hypoglycemic agents; anticoagulants; and diuretics. Anticoagulants e da CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers).
• O canabidiol ( CBD CBD Atypical Parkinsonian Syndromes, pela sigla em inglês) é um substrato da CYP2C19 e da CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers).
• O consumo de canábis acelera a metabolização de fármacos metabolizadas pelo CYP1A2 (por exemplo, olanzapina).

Excreção

• Os canabinoides são excretados nas fezes e urina.
• Os canabinoides são excretados após hidroxilação e carboxilação.
• A maioria dos canabinoides é excretada 5 dias após o consumo.

Interações farmacológicas

Outras interações medicamentosas adicionais dos canabinoides incluem:

• Varfarina: aumento do risco de hemorragia
• Clobazam: aumento do risco de toxicidade pelas benzodiazepinas
• Medicamentos depressores: sedação excessiva, depressão

Classificação

• Existem 3 formas de canabinoides:
  • Fitocanabinoides: derivados naturais
    • THC
    • CBD CBD Atypical Parkinsonian Syndromes
  • Endocanabinoides: endógenos
  • Canabinoides sintéticos: artificiais
• Medicamentos canabinoides aprovados pela FDA:
  • Produtos sintéticos de THC em cápsulas e soluções orais:
    • Dronabinol Dronabinol A psychoactive compound extracted from the resin of cannabis sativa (marihuana, hashish). The isomer delta-9-tetrahydrocannabinol (thc) is considered the most active form, producing characteristic mood and perceptual changes associated with this compound. Cannabinoids
    • Nabilona
  • Extrato de CBD CBD Atypical Parkinsonian Syndromes (solução oral): canabidiol
• Considerações legais:
  • A marijuana e os canabinoides são classificados como substâncias da Lista 1 controladas pela United States FDA e pela United States Drug Enforcement Administration (DEA, pela sigla em inglês).
  • A regularização da utilização de marijuana para fins recreativos e medicinais varia entre as leis estaduais e federais.
  • Muitos estados legalizaram ou descriminalizaram a marijuana.

Modos de ingestão

• Comprimidos e cápsulas
• Óleos de haxixe
• Chiclete
• Dabbing
• Canetas
• Cristais de ácido tetrahidrocanabinólico (THCA, pela sigla em inglês)
• Bongo
• Vapores
• Óleos de cana
• Tigelas/bubblers
• Sprays
• Refrigerante com THC
• Charro/charuto
• Bebidas
• Xaropes
• Tinturas
• Cremes
• Banhos de imersão
• Comestíveis
• Adesivos
• Decarb
• “Sols”/manteigas

Indicações

• Nos Estados Unidos, a utilização de marijuana medicinal está autorizada sobretudo no tratamento de:
  • Ansiedade
  • Espasticidade causada pela esclerose lateral amiotrófica (doença de Lou Gehrig) e esclerose múltipla
  • Dor crónica/dor associada a neoplasias
  • Caquexia ou síndromes catabólicos (por exemplo, VIH/SIDA, neoplasia)
  • Doença inflamatória intestinal
  • Insónia
  • Náuseas
  • Doença de Parkinson
  • Perturbação de stress pós-traumático
  • Crises epiléticas
  • Paliação da dor na doença terminal
• Indicações específicas de vários fármacos canabinoides:
  • Nabiximol: dor associada à esclerose múltipla e neoplasias
  • Dronabinol Dronabinol A psychoactive compound extracted from the resin of cannabis sativa (marihuana, hashish). The isomer delta-9-tetrahydrocannabinol (thc) is considered the most active form, producing characteristic mood and perceptual changes associated with this compound. Cannabinoids (Marinol):
    • Anorexia Anorexia The lack or loss of appetite accompanied by an aversion to food and the inability to eat. It is the defining characteristic of the disorder anorexia nervosa. Anorexia Nervosa
    • Apneia do sono
    • Anorexia Anorexia The lack or loss of appetite accompanied by an aversion to food and the inability to eat. It is the defining characteristic of the disorder anorexia nervosa. Anorexia Nervosa causada pelo VIH/SIDA
    • Náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia
  • Epidiolex ^®: síndromes epiléticos (síndrome de Dravet, síndrome de Lennox-Gastaut)

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

THC ( Dronabinol Dronabinol A psychoactive compound extracted from the resin of cannabis sativa (marihuana, hashish). The isomer delta-9-tetrahydrocannabinol (thc) is considered the most active form, producing characteristic mood and perceptual changes associated with this compound. Cannabinoids e Nabilona):

• SNC:
  • ↑ Apetite
  • Tonturas
  • Cefaleia
  • Euforia
  • Incapacidade de concentração
  • Sonolência
  • Aumento da sensibilidade à dor
  • Ataxia Ataxia Impairment of the ability to perform smoothly coordinated voluntary movements. This condition may affect the limbs, trunk, eyes, pharynx, larynx, and other structures. Ataxia may result from impaired sensory or motor function. Sensory ataxia may result from posterior column injury or peripheral nerve diseases. Motor ataxia may be associated with cerebellar diseases; cerebral cortex diseases; thalamic diseases; basal ganglia diseases; injury to the red nucleus; and other conditions. Ataxia-telangiectasia
  • Despersonalização
• Gastrointestinais:
  • Náuseas
  • Vómitos
  • Dor abdominal

Canabidiol ( Epidiolex^® ):

• SNC:
  • ↓ Apetite
  • Fadiga
  • Letargia, sedação
• Gastrointestinais:
  • Diarreia
  • Vómitos
• Hepático/metabólico: ↑ enzimas hepáticas

Síndrome da hiperemese por canabinoides ( CHS CHS Cannabinoids, pela sigla em inglês)

• Síndrome com vómitos cíclicos causados pelo uso de canábis
• Os sintomas incluem náuseas, vómitos e dor abdominal que ocorrem de forma cíclica no contexto de uma utilização rotineira de canábis/marijuana.
• Ocorre em indivíduos que com uma utilização semanal de canábis há, pelo menos, 1 ano
• A fisiopatologia é incerta
• Os doentes tomam banhos quentes compulsivamente para aliviar os sintomas:
  • Especula-se que a substância P esteja envolvida na fisiopatologia.
  • Um creme tópico de capsaicina esgota a substância P com a aplicação repetida na pele, o que demonstrou aliviar os sintomas.
• Tratamento das náuseas e vómitos:
  • As benzodiazepinas ( lorazepam Lorazepam A benzodiazepine used as an anti-anxiety agent with few side effects. It also has hypnotic, anticonvulsant, and considerable sedative properties and has been proposed as a preanesthetic agent. Benzodiazepines) ou o haloperidol Haloperidol A phenyl-piperidinyl-butyrophenone that is used primarily to treat schizophrenia and other psychoses. It is also used in schizoaffective disorder, delusional disorders, ballism, and tourette syndrome (a drug of choice) and occasionally as adjunctive therapy in intellectual disability and the chorea of huntington disease. It is a potent antiemetic and is used in the treatment of intractable hiccups. First-Generation Antipsychotics parecem ser mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome eficazes que os antieméticos convencionais (por exemplo, ondansetrom, metoclopramida).
  • Não se deve utilizar opioides.
• A cessação da utilização de canábis é necessária para resolver completamente a síndrome (pode demorar semanas).

Contraindicações e interações medicamentosas