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Bisfosfonatos

Os bisfosfonatos são análogos do pirofosfato, mais conhecidos para o tratamento da osteoporose ao prevenir a perda de massa óssea. Os bisfosfonatos terminam no sufixo "-dronato" ou em "ácido -drónico" (por exemplo, alendronato, risedronato, pamidronato) e ligam-se aos cristais de hidroxiapatite no osso, inibindo a reabsorção óssea induzida por osteoclastos. Os bisfosfonatos são indicados para osteoporose pós-menopáusica, osteopenia/osteoporose induzida por glicocorticoides e doença óssea de Paget. Os efeitos adversos incluem hipocalcemia, hipofosfatemia, necrose avascular do fémur e osteonecrose dos maxilares. As contraindicações incluem reações de hipersensibilidade e perturbações esofágicas. Os bisfosfonatos podem interagir com aminoglicosídeos, aspirina e inibidores de bombas de protões.

Última atualização: 9 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

Estrutura do bisfosfonato

Estrutura do bisfosfonato:
A estrutura básica do bisfosfonato centra-se à volta de uma ligação fósforo-carbono-fósforo comum mas os grupos R podem variar.

Imagem: “Structure of bisphosphonate” by Jü. Licença: Public Domain
  • Análogos do pirofosfato que mimetizam a estrutura do pirofosfato
  • Uma cadeia comum de fósforo-carbono-fósforo
  • Cadeia longa: A cadeia lateral R2 determina a força do fármaco.
  • Cadeia curta: A cadeia lateral R1 determina a farmacocinética

Mecanismo de ação

  1. Os bisfosfonatos ligam-se aos cristais de hidroxiapatite na matriz óssea.
  2. Os osteoclastos ligam-se e fagocitam o bisfosfonato:
    • Os bisfosfonatos que contêm azoto inibem a farnesil pirofosfato sintetase → promovem a separação do osteoclasto do osso
    • Os bisfosfonatos simples são metabolizados em metabolitos que impedem o uso de ATP → apoptose
  3. ↓ Reabsorção óssea mediada por osteoclastos
  4. Um aumento indireto da formação de osso e da densidade mineral óssea

Farmacocinética

Absorção

  • Absorvidos no trato gastrointestinal através de transporte paracelular
  • De modo geral, são pouco absorvido no trato gastrointestinal.

Distribuição

  • Ligam-se ao osso
  • Ligam-se preferencialmente a regiões do osso com uma elevada taxa de reabsorção

Metabolismo

  • Não metabolizado
  • Uma meia-vida longa (pode exceder os 10 anos)

Excreção

  • Metade é excretado pelos rins, na sua forma inalterada
  • Metade é absorvido na superfície óssea

Classificação

Os bisfosfonatos são classificados pela sua estrutura. Os compostos bisfosfonados ou são nitrogenados ou não. O subtipo nitrogenado contém azoto na cadeia longa (R2).

  • Nitrogenados (inibidores dos osteoclastos mais potentes):
    • Pamidronato
    • Alendronato
    • Risedronato
    • Ácido zoledrónico
  • Não nitrogenados (simples):
    • Etidronato
    • Clodronato
    • Tiludronato

Indicações

Os bisfosfonatos tratam um conjunto de patologias associadas aos ossos:

  • Osteoporose pós-menopáusica:
    • Terapia de 1.ª linha
    • Aumentam a densidade mineral óssea
  • Prevenção da osteoporose relacionada com:
    • Glucocorticoides
    • Terapia de supressão androgénica
  • Doença óssea de Paget
    • Terapia de 1.ª linha
    • Inibe a sobreativação inicial dos osteoclastos
  • Metástases ósseas:
    • Reduz o risco complicações ósseas
    • O ácido zoledrónico é preferencial.
  • Hipercalcemia maligna: reduz a reabsorção óssea devido ao péptido relacionado paratiroide ou a metástase óssea
  • Hiperparatiroidismo: melhora a densidade óssea
  • Osteogénese imperfeita (“off label”)
Osteoporose da coluna vertebral

Diagrama de alterações patológicas observadas numa coluna vertebral com osteoporose:
A perda gradual da densidade óssea faz com que as vértebras entrem em colapso, resultando em cifose.

Imagem: “Osteoporosis of Spine” by OpenStax College. Licença: CC BY 3.0

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

  • Comuns:
    • Hipocalcemia devido à diminuição da libertação de cálcio do osso
    • Hipofosfatemia devido à diminuição da libertação de fosfato do osso
    • Esofagite induzida por medicamentos
    • Diarreia
    • Obstipação
    • Flatulência
  • Raros:
    • Cefaleias
    • Cãibras musculares
  • Muito raros:
    • Disgeusia
    • Alopecia
    • Edema periférico
    • Necrose avascular do fémur
    • Osteonecrose dos maxilares
Radiograph of avascular necrosis can show osteopenia

Uma radiografia de necrose avascular que mostra osteopenia, esclerose e calcificação marginal
O sinal clássico de doença avançada é uma forma crescente causada pela acumulação do osso subcondral e o colapso da superfície articular.

Imagem: “X-ray of idiopathic avascular necrosis of the femoral head – Lateral” by Mikael Häggström, M.D. License: CC0 1.0

Sinais

  • Dor grave nos ossos, músculos ou articulações
  • Ser cauteloso em pacientes com doenças renais.
  • Evitar em pacientes após serem sujeitos a cirurgia bariátrica devido ao risco de ulceração e má absorção.

Contraindicações

  • Reações de hipersensibilidade
  • Hipocalcemia
  • Perturbações esofágicas com esvaziamento esofágico atrasado:
    • Acalásia
    • Estenose
  • Incapacidade de ficar de pé ou sentado de forma ereta por, no mínimo, 30 minutos

Interações farmacológicas

  • Aminoglicosídeos: agravam a hipocalcemia induzida por bisfosfonatos
  • Aspirina: aumenta os efeitos secundários do alendronato no trato gastrointestinal superior
  • Inibidores de bombas de protões: diminuem a absorção de bifosfonatos

Comparação de Fármacos Bisfosfonados

Tabela: Comparação de fármacos na classe dos bisfosfonatos
Fármaco Classificação Meia-vida de eliminação Indicação
Alendronato Nitrogenado > 10 anos
  • Osteoporose
  • Doença de Paget
Risedronato 480–561 horas (terminal)
Pamidronato Cerca de 28 horas Para além do referido acima:
  • Metástases ósseas
  • Hipercalcemia maligna
  • Lesões osteolíticas
  • Hiperparatiroidismo
Ácido zoledrónico 146 horas (terminal)
Etidronato Não nitrogenado 1–6 horas
  • Doença de Paget
  • Ossificação heterotópica
Clodronato 13 horas (terminal)
  • Hipercalcemia maligna
  • Metástases ósseas
  • Doença de Paget
Tiludronato 40–60 horas

Referências

  1. Rosen, H.R. (2020). Risks of bisphosphonate therapy in patients with osteoporosis. UpToDate. Retrieved June 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/risks-of-bisphosphonate-therapy-in-patients-with-osteoporosis.
  2. Rosen, H.R. (2021). Pharmacology of bisphosphonates. UpToDate. Retrieved June 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pharmacology-of-bisphosphonates?search=bisphosphonates.
  3. Charles, J.F. (2020). Treatment of Paget disease of bone. UpToDate. Retrieved June 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-paget-disease-of-bone.
  4. Drake, M.T., Clarke, B.L., Khosla, S. (2008). Bisphosphonates: Mechanism of action and role in clinical practice. Mayo Clin Proc. PMID: 18775204. Retrieved June 11, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2667901/.
  5. Bikle, D.D. (2012). Agents that affect bone mineral homeostasis. Katzung, B.G., Masters, S.B., and Trevor, A.J. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology (12th edition, pp. 776). McGraw Hill.

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