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Bifosfonatos

Los bifosfonatos son análogos del pirofosfato, estos agentes son principalmente conocidos por su uso para tratar la osteoporosis al prevenir la pérdida ósea. Los bifosfonatos terminan en el sufijo “-dronato” o “ácido -drónico” (e.g., alendronato, risedronato, pamidronato) y se unen a los cristales de hidroxiapatita en el hueso, inhibiendo la resorción ósea inducida por osteoclastos. Los bifosfonatos están indicados para la osteoporosis posmenopáusica, la osteopenia/osteoporosis inducida por glucocorticoides y la enfermedad ósea de Paget. Los efectos secundarios incluyen hipocalcemia, hipofosfatemia, necrosis avascular del fémur y osteonecrosis de la mandíbula. Las contraindicaciones incluyen reacciones de hipersensibilidad y trastornos esofágicos. Los bifosfonatos pueden interactuar con los aminoglucósidos, la aspirina y los inhibidores de la bomba de protones.

Última actualización: Feb 14, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Estructura Química y Farmacodinamia

Estructura química

Estructura de los bifosfonatos

Estructura de los bifosfonatos:
La estructura básica de los bifosfonatos se centra en un enlace común fósforo-carbono-fósforo, pero con variaciones en los grupos R.

Imagen: “Structure of bisphosphonate” por Jü. Licencia: Dominio Público
  • Análogos del pirofosfato, imitan la estructura del pirofosfato.
  • Cadena común fósforo-carbono-fósforo
  • Cadena larga: la cadena lateral R2 determina la potencia del medicamento
  • Cadena corta: la cadena lateral R1 determina la farmacocinética.

Mecanismo de acción

  1. Los bifosfonatos se unen a los cristales de hidroxiapatita en la matriz ósea.
  2. Los osteoclastos se unen y fagocitan a los bifosfonatos:
    • Los bifosfonatos que contienen nitrógeno inhiben la farnesil pirofosfato sintetasa → promueven el desprendimiento del osteoclasto del hueso
    • Los bifosfonatos simples se metabolizan a metabolitos, que previenen el uso del adenosin trifosfato (ATP) → apoptosis
  3. ↓ Resorción ósea mediada por osteoclastos
  4. Aumentan indirectamente la formación ósea y la densidad mineral ósea.

Farmacocinética

Absorción

  • Se absorben en el tracto gastrointestinal a través del transporte paracelular.
  • En general, se absorben pobremente en el tracto gastrointestinal.

Distribución

  • Unión al hueso
  • Se unen preferentemente a regiones óseas con una alta tasa de recambio.

Metabolismo

  • No son metabolizados
  • Vida media larga (pueden exceder los 10 años)

Excreción

  • La mitad se excretan de forma inalterada por el riñón.
  • La mitad restante se absorben en la superficie del hueso.

Clasificación

Los bifosfonatos se clasifican por su estructura. Los compuestos de los bifosfonatos son nitrogenados o no nitrogenados. Los subtipos nitrogenados contienen nitrógeno en la cadena larga (R2).

  • Nitrogenados (inhibidores de osteoclastos más potentes):
    • Pamidronato
    • Alendronato
    • Risedronato
    • Ácido zoledrónico
  • No nitrogenados (simples):
    • Etidronato
    • Clodronato
    • Tiludronato

Indicaciones

Los bifosfonatos tratan una serie de afecciones asociadas con los huesos:

  • Osteoporosis posmenopáusica:
    • Terapia de 1era línea
    • Aumentan la densidad mineral ósea
  • Prevención de la osteoporosis relacionada con:
    • Glucocorticoides
    • Terapia supresora de andrógenos
  • Enfermedad de Paget del hueso (osteítis deformante):
    • Terapia de 1era línea
    • Inhiben la sobreactivación inicial de los osteoclastos
  • Metástasis óseas:
    • Reducen el riesgo de eventos relacionados con el esqueleto.
    • Se prefiere el ácido zoledrónico.
  • Hipercalcemia maligna: reduce la resorción ósea debido a los péptidos paratiroideos o a la metástasis ósea
  • Hiperparatiroidismo: mejora la densidad ósea
  • Osteogénesis imperfecta (uso fuera de etiqueta)
Osteoporosis de la columna

Diagrama de los cambios patológicos observados en una columna vertebral con osteoporosis:
La pérdida gradual de la densidad ósea provoca el colapso de las vértebras, dando como resultado una cifosis.

Imagen: “Osteoporosis of Spine” por OpenStax College. Licencia: CC BY 3.0

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Efectos secundarios

  • Comunes:
    • Hipocalcemia debido a una disminución de la liberación de calcio de los huesos.
    • Hipofosfatemia debido a una disminución de la liberación de fosfato del hueso
    • Esofagitis inducida por píldoras
    • Diarrea
    • Estreñimiento
    • Flatulencia
  • Poco comunes:
    • Cefalea
    • Calambres musculares
  • Muy poco comunes:
    • Disgeusia
    • Alopecia
    • Edema periférico
    • Necrosis avascular del fémur.
    • Osteonecrosis de la mandíbula.
Radiograph of avascular necrosis can show osteopenia

Radiografía de necrosis avascular que muestra osteopenia, esclerosis y calcificación de los bordes:
El signo clásico de enfermedad avanzada es una forma de media luna causada por la acumulación de hueso subcondral y el colapso de la superficie articular.

Imagen: “X-ray of idiopathic avascular necrosis of the femoral head – Lateral” por Mikael Häggström, M.D. Licencia: CC0 1.0

Advertencias

  • Dolor severo en huesos, músculos o articulaciones
  • Se debe tener precaución en pacientes con enfermedades renales.
  • Se debe evitar en pacientes sometidos a cirugía bariátrica debido al riesgo de ulceración y mala absorción.

Contraindicaciones

  • Reacciones de hipersensibilidad
  • Hipocalcemia
  • Trastornos esofágicos con retraso en el vaciamiento del esófago:
    • Acalasia
    • Estenosis
  • Incapacidad para pararse o sentarse erguido durante al menos 30 minutos.

Interacciones medicamentosas

  • Aminoglucósidos: exacerban la hipocalcemia inducida por bifosfonatos
  • Aspirina: aumenta los efectos secundarios del alendronato en el tracto gastrointestinal superior
  • Inhibidores de la bomba de protones: disminuyen la absorción de los bifosfonatos

Comparación de los Medicamentos Bifosfonatos

Tabla: Comparación de medicamentos dentro de la clase de los bifosfonatos
Medicamento Clasificación Vida media de eliminación Indicaciones
Alendronato Nitrogenado > 10 años
  • Osteoporosis
  • Enfermedad de Paget
Risedronato 480–561 horas (terminal)
Pamidronato Aproximadamente 28 horas Además de lo anterior:
  • Metástasis ósea
  • Hipercalcemia maligna
  • Lesiones osteolíticas
  • Hiperparatiroidismo
Ácido zoledrónico 146 horas (terminal)
Etidronato No nitrogenado 1–6 horas
  • Enfermedad de Paget
  • Osificación heterotópica
Clodronato 13 horas (terminal)
  • Hipercalcemia maligna
  • Metástasis ósea
  • Enfermedad de Paget
Tiludronato 40–60 horas

Referencias

  1. Rosen, H.R. (2020). Risks of bisphosphonate therapy in patients with osteoporosis. UpToDate. Retrieved June 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/risks-of-bisphosphonate-therapy-in-patients-with-osteoporosis.
  2. Rosen, H.R. (2021). Pharmacology of bisphosphonates. UpToDate. Retrieved June 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pharmacology-of-bisphosphonates?search=bisphosphonates.
  3. Charles, J.F. (2020). Treatment of Paget disease of bone. UpToDate. Retrieved June 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-paget-disease-of-bone.
  4. Drake, M.T., Clarke, B.L., Khosla, S. (2008). Bisphosphonates: Mechanism of action and role in clinical practice. Mayo Clin Proc. PMID: 18775204. Retrieved June 11, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2667901/.
  5. Bikle, D.D. (2012). Agents that affect bone mineral homeostasis. Katzung, B.G., Masters, S.B., and Trevor, A.J. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology (12th edition, pp. 776). McGraw Hill.

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