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Bifosfonatos

Bifosfonatos

Los bifosfonatos son análogos del pirofosfato, estos agentes son principalmente conocidos por su uso para tratar la osteoporosis al prevenir la pérdida ósea. Los bifosfonatos terminan en el sufijo “-dronato” o “ácido -drónico” (e.g., alendronato, risedronato, pamidronato) y se unen a los cristales de hidroxiapatita en el hueso, inhibiendo la resorción ósea inducida por osteoclastos. Los bifosfonatos están indicados para la osteoporosis posmenopáusica, la osteopenia/osteoporosis inducida por glucocorticoides y la enfermedad ósea de Paget. Los efectos secundarios incluyen hipocalcemia, hipofosfatemia, necrosis avascular del fémur y osteonecrosis de la mandíbula. Las contraindicaciones incluyen reacciones de hipersensibilidad y trastornos esofágicos. Los bifosfonatos pueden interactuar con los aminoglucósidos, la aspirina y los inhibidores de la bomba de protones.

Última actualización: Feb 14, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Estructura Química y Farmacodinamia

Estructura química

Estructura de los bifosfonatos

Estructura de los bifosfonatos:
La estructura básica de los bifosfonatos se centra en un enlace común fósforo-carbono-fósforo, pero con variaciones en los grupos R.

Imagen: “Structure of bisphosphonate” por Jü. Licencia: Dominio Público
  • Análogos del pirofosfato, imitan la estructura del pirofosfato.
  • Cadena común fósforo-carbono-fósforo
  • Cadena larga: la cadena lateral R2 determina la potencia del medicamento
  • Cadena corta: la cadena lateral R1 determina la farmacocinética.

Mecanismo de acción

  1. Los bifosfonatos se unen a los cristales de hidroxiapatita en la matriz ósea.
  2. Los osteoclastos se unen y fagocitan a los bifosfonatos:
    • Los bifosfonatos que contienen nitrógeno inhiben la farnesil pirofosfato sintetasa → promueven el desprendimiento del osteoclasto del hueso
    • Los bifosfonatos simples se metabolizan a metabolitos, que previenen el uso del adenosin trifosfato (ATP) → apoptosis
  3. ↓ Resorción ósea mediada por osteoclastos
  4. Aumentan indirectamente la formación ósea y la densidad mineral ósea.

Videos relevantes

7:17
Non-hormonal Regulators: Bisphosphonates, Fluoride and Calcimimetics – Bone and Calcium Medications

Farmacocinética

Absorción

  • Se absorben en el tracto gastrointestinal a través del transporte paracelular.
  • En general, se absorben pobremente en el tracto gastrointestinal.

Distribución

  • Unión al hueso
  • Se unen preferentemente a regiones óseas con una alta tasa de recambio.

Metabolismo

  • No son metabolizados
  • Vida media larga (pueden exceder los 10 años)

Excreción

  • La mitad se excretan de forma inalterada por el riñón.
  • La mitad restante se absorben en la superficie del hueso.

Clasificación

Los bifosfonatos se clasifican por su estructura. Los compuestos de los bifosfonatos son nitrogenados o no nitrogenados. Los subtipos nitrogenados contienen nitrógeno en la cadena larga (R2).

  • Nitrogenados (inhibidores de osteoclastos más potentes):
    • Pamidronato
    • Alendronato
    • Risedronato
    • Ácido zoledrónico
  • No nitrogenados (simples):
    • Etidronato
    • Clodronato
    • Tiludronato

Indicaciones

Los bifosfonatos tratan una serie de afecciones asociadas con los huesos:

  • Osteoporosis posmenopáusica:
    • Terapia de 1era línea
    • Aumentan la densidad mineral ósea
  • Prevención de la osteoporosis relacionada con:
    • Glucocorticoides
    • Terapia supresora de andrógenos
  • Enfermedad de Paget del hueso (osteítis deformante):
    • Terapia de 1era línea
    • Inhiben la sobreactivación inicial de los osteoclastos
  • Metástasis óseas:
    • Reducen el riesgo de eventos relacionados con el esqueleto.
    • Se prefiere el ácido zoledrónico.
  • Hipercalcemia maligna: reduce la resorción ósea debido a los péptidos paratiroideos o a la metástasis ósea
  • Hiperparatiroidismo: mejora la densidad ósea
  • Osteogénesis imperfecta (uso fuera de etiqueta)
Osteoporosis de la columna

Diagrama de los cambios patológicos observados en una columna vertebral con osteoporosis:
La pérdida gradual de la densidad ósea provoca el colapso de las vértebras, dando como resultado una cifosis.

Imagen: “Osteoporosis of Spine” por OpenStax College. Licencia: CC BY 3.0

Videos relevantes

Osteoporosis with Case
11:58
Management of Osteoporosis in Women
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Hormonal Regulators: Calcitonin, Estrogen and Glucocorticoids – Bone and Calcium Medications
10:55
Paget’s Disease of Bone

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Efectos secundarios

  • Comunes:
    • Hipocalcemia debido a una disminución de la liberación de calcio de los huesos.
    • Hipofosfatemia debido a una disminución de la liberación de fosfato del hueso
    • Esofagitis inducida por píldoras
    • Diarrea
    • Estreñimiento
    • Flatulencia
  • Poco comunes:
    • Cefalea
    • Calambres musculares
  • Muy poco comunes:
    • Disgeusia
    • Alopecia
    • Edema periférico
    • Necrosis avascular del fémur.
    • Osteonecrosis de la mandíbula.
Radiograph of avascular necrosis can show osteopenia

Radiografía de necrosis avascular que muestra osteopenia, esclerosis y calcificación de los bordes:
El signo clásico de enfermedad avanzada es una forma de media luna causada por la acumulación de hueso subcondral y el colapso de la superficie articular.

Imagen: “X-ray of idiopathic avascular necrosis of the femoral head – Lateral” por Mikael Häggström, M.D. Licencia: CC0 1.0

Advertencias

  • Dolor severo en huesos, músculos o articulaciones
  • Se debe tener precaución en pacientes con enfermedades renales.
  • Se debe evitar en pacientes sometidos a cirugía bariátrica debido al riesgo de ulceración y mala absorción.

Contraindicaciones

  • Reacciones de hipersensibilidad
  • Hipocalcemia
  • Trastornos esofágicos con retraso en el vaciamiento del esófago:
    • Acalasia
    • Estenosis
  • Incapacidad para pararse o sentarse erguido durante al menos 30 minutos.

Interacciones medicamentosas

  • Aminoglucósidos: exacerban la hipocalcemia inducida por bifosfonatos
  • Aspirina: aumenta los efectos secundarios del alendronato en el tracto gastrointestinal superior
  • Inhibidores de la bomba de protones: disminuyen la absorción de los bifosfonatos

Comparación de los Medicamentos Bifosfonatos

Tabla: Comparación de medicamentos dentro de la clase de los bifosfonatos
Medicamento Clasificación Vida media de eliminación Indicaciones
Alendronato Nitrogenado > 10 años
  • Osteoporosis
  • Enfermedad de Paget
Risedronato 480–561 horas (terminal)
Pamidronato Aproximadamente 28 horas Además de lo anterior:
  • Metástasis ósea
  • Hipercalcemia maligna
  • Lesiones osteolíticas
  • Hiperparatiroidismo
Ácido zoledrónico 146 horas (terminal)
Etidronato No nitrogenado 1–6 horas
  • Enfermedad de Paget
  • Osificación heterotópica
Clodronato 13 horas (terminal)
  • Hipercalcemia maligna
  • Metástasis ósea
  • Enfermedad de Paget
Tiludronato 40–60 horas

Referencias

  1. Rosen, H.R. (2020). Risks of bisphosphonate therapy in patients with osteoporosis. UpToDate. Retrieved June 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/risks-of-bisphosphonate-therapy-in-patients-with-osteoporosis.
  2. Rosen, H.R. (2021). Pharmacology of bisphosphonates. UpToDate. Retrieved June 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pharmacology-of-bisphosphonates?search=bisphosphonates.
  3. Charles, J.F. (2020). Treatment of Paget disease of bone. UpToDate. Retrieved June 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-paget-disease-of-bone.
  4. Drake, M.T., Clarke, B.L., Khosla, S. (2008). Bisphosphonates: Mechanism of action and role in clinical practice. Mayo Clin Proc. PMID: 18775204. Retrieved June 11, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2667901/.
  5. Bikle, D.D. (2012). Agents that affect bone mineral homeostasis. Katzung, B.G., Masters, S.B., and Trevor, A.J. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology (12th edition, pp. 776). McGraw Hill.
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