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Azóis

Azóis

Os azólicos são uma classe amplamente utilizada de medicamentos antifúngicos que inibem a produção de ergosterol, um componente crítico na membrana celular fúngica. As 2 subclasses primárias de azóis são os imidazóis, agentes mais antigos normalmente usados apenas para aplicações tópicas, e os triazóis, agentes mais novos com um amplo espectro de usos. Vários membros da classe são indicados no tratamento e profilaxia de candidíase, aspergilose, meningite por criptococo, infecções fúngicas dimórficas (por exemplo, blastomicose) e mucormicose. Efeitos adversos significativos são possíveis e incluem hepatotoxicidade, desconforto GI, problemas cardíacos e neurotoxicidade. Os azóis interagem com o sistema CYP450 causando interações medicamentosas significativas com muitos outros medicamentos, limitando potencialmente a utilidade em indivíduos medicamente complexos.

Última atualização: May 23, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Classificação

Os azóis são um grupo de fármacos antifúngicos amplamente utilizados, que podem ser classificados em 2 subgrupos:

  • Imidazóis:
    • Cetoconazol (raramente utilizado de forma sistémica devido à maior toxicidade/menor eficácia do que os triazóis)
    • Miconazol (somente tópico)
    • Clotrimazol (somente tópico)
  • Triazóis:
    • Fluconazol
    • Itraconazol
    • Voriconazol
    • Posaconazol
    • Isavuconazol

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Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

  • Todos os azóis contêm um anel azólico de 5 elementos com nitrogénio.
  • Os imidazóis têm 2 átomos de nitrogénio no anel azol.
  • Os triazóis têm 3 átomos de nitrogénio no anel azol.
Chemical structure fluconazole

Fluconazol

Imagem: “Fluconazol fórmula esquelética” por Vaccinationist. Licença: Domínio Público
Itraconazole 2 azoles

Itraconazol

Imagem: “Itraconazol” por Shaddack. Licença: Domínio Público
Voriconazole 2

Voriconazol

Imagem: “Voriconazol” por Shaddack. Licença: Domínio Público
Ketoconazole

Cetoconazol

Imagem: “Cetoconazol” por Shaddack. Licença: Domínio Público

Mecanismo de ação

Os azóis provocam a deterioração da membrana da célula fúngica, inibindo a produção de ergosterol.

  • Ergosterol:
    • É um componente fundamental das membranas das células fúngicas (equivalente ao colesterol nas membranas das células humanas)
    • É sintetizado pela lanosterol 14-α-desmetilase, uma enzima fúngica CYP450 que converte lanosterol em ergosterol:
      • Os azóis têm uma afinidade maior por enzimas fúngicas do que por enzimas humanas.
      • Os triazóis têm uma melhor afinidade seletiva para enzimas fúngicas do que os imidazóis.
  • Os azóis inibem a lanosterol 14-α-desmetilase → inibe a produção de ergosterol
  • Sem nova produção de ergosterol:
    • Os fungos são incapazes de manter a membrana celular ou criar novas membranas.
    • ↑ Permeabilidade da membrana celular fúngica → lise celular
  • Os azóis são habitualmente considerados fungistáticos.
Agentes antifúngicos e mecanismos de ação

Agentes antifúngicos e mecanismos de ação

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Farmacocinética

Os azóis apresentam farmacocinéticas distintas (e, por vezes, complexas).

Absorção

  • Boa absorção oral:
    • Fluconazol
    • Voriconazol
    • Posaconazol
  • Absorção variável:
    • Itraconazol
    • Cetoconazol

Distribuição

  • Grandes volumes de distribuição → os fármacos acumulam-se nos tecidos por todo o corpo
  • São todos amplamente distribuídos nos tecidos (exceto no LCR e urina).
  • Fármacos excretados na urina e no LCR:
    • Urina: fluconazol (devido à excreção significativa como fármaco inalterado)
    • LCR: fluconazol, voriconazol
  • Os azóis são teratogénicos para o feto em desenvolvimento e os azóis sistémicos estão contraindicados na gravidez.
Tabela: Farmacocinética dos azóis
Fármacos Ligação proteica Metabolismo e excreção Semi-vida Inibição enzimática
Imidazóis
Cetoconazol 99% Metabolismo hepático parcial por CYP3A4 Bifásico:
  • Inicial: 2 horas
  • Terminal: 8 horas
 Inibição significativamente maior do CYP450 de mamíferos do que os triazóis
Triazóis
Fluconazol Aproximadamente 10%
  • Renal (como fármaco inalterado): 80%
  • Hepático: 10%
 25 horas
  • CYP2C19 (forte)
  • CYP2C9 (moderada)
  • CYP3A4 (moderada, sobretudo em altas doses)
Itraconazol 99%
  • Metabolismo hepático extenso pelo CYP3A4 em metabolitos ativos
  • Eliminação dependente da dose
 24-48 horas
  • CYP3A4 (forte)
  • Efluxo de P-gp
Voriconazol Aproximadamente 60% Metabolismo hepático extenso por CYP2C19 (maior), 2C9 e 3A4 (menor) 6 horas
  • CYP3A4 (forte)
  • CYP2C19 (moderada)
Posaconazol 98%
  • Metabolismo hepático mínimo
  • Excreção fecal (principalmente como fármaco inalterado): aproximadamente 70%
 25-35 horas CYP3A4 (moderado)
Isavuconazol 99% Hepático por CYP3A4 e glucuronidação 130 horas
  • CYP3A4 (moderado)
  • Efluxo de P-gp (fraco)
P-gp: P-glicoproteína

Indicações

Os azóis apresentam uma grande variedade de utilizações e indicações específicas para cada fármaco.

Imidazóis

  • Clotrimazol (Lotrimin ®) (apenas uso tópico):
    • Candidíase (incluindo candidíase vaginal) por Candida albicans
    • Tinea pedis (pé de atleta)
    • Tinea cruris (“jock itch”): afeta habitualmente a virilha
    • Tinea corporis (micose): em qualquer parte do corpo
  • Miconazol (Monistat ®) (somente uso tópico): candidíase vaginal
  • Cetoconazol:
    • Usar apenas quando ambos:
      • Não se encontra disponível outra terapêutica antifúngica eficaz/tolerada.
      • Os benefícios da sua utilização superam os riscos.
    • Uso potencial em infeções fúngicas sistémicas:
      • Blastomicose
      • Histoplasmose
      • Coccidioidomicose

Triazóis

Para além das indicações específicas referidas abaixo, a maioria dos triazóis também pode ser utilizada como profilaxia contra infeções fúngicas em indivíduos imunodeprimidos.

  • Fluconazol: boa atividade contra leveduras (por exemplo, Candida), nenhuma atividade significativa contra fungos (por exemplo, Aspergillus):
    • Candidíase de microorganismos suscetíveis, como C. albicans (C. krusei e C. glabrata são tipicamente resistentes ao fluconazol):
      • Infeções mucocutâneas (agente de 1ª linha): esofágica, orofaríngea e vaginal
      • Peritoneal
      • Infeções do trato urinário
      • Pneumonia
      • Infeções sistémicas (por exemplo, candidemia)
    • Infeções por Cryptococcus:
      • Meningite
      • Pneumonia
    • Coccidioidomicose
  • Itraconazol: boa atividade contra fungos dimórficos (fungo existente como bolor e levedura):
    • Blastomicose:
      • Agente de 1ª linha nos casos ligeiros a moderados
      • Utilizado em casos graves como descalada terapêutica após um esquema com anfotericina B
    • Histoplasmose (agente de 1ª linha nos casos ligeiros a moderados)
    • Infeções por esporotrix
    • Onicomicose
    • Candidíase
  • Voriconazol: eficácia semelhante ao itraconazol contra fungos dimórficos:
    • Aspergilose (agente de 1ª linha)
    • Infeções por Candida (incluindo infeções devido a espécies resistentes ao fluconazol):
      • Candidíase mucocutânea
      • Candidemia
      • Infeções disseminadas no coração, abdómen, rim, bexiga e feridas
    • Infeções graves causadas por:
      • Scedosporium spp.
      • Fusarium spp.
  • Posaconazol e isavuconazol: espectro mais amplo de azóis:
    • Candidíase (incluindo estirpes resistentes ao fluconazol)
    • Aspergilose (agente de 2ª linha)
    • Mucormicose

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

  • Desconforto GI: náuseas, vómitos e/ou diarreia
  • Sintomas dermatológicos:
    • Fotossensibilidade
    • Rash
    • Alopecia
  • Hepatotoxicidade:
    • Possível com todos os azóis
    • Varia de um ligeiro ↑ das transaminases (aproximadamente 5-10% dos indivíduos) a hepatite/insuficiência hepática fulminante
  • Cetoconazol:
    • Insuficiência adrenal: hipertensão, hipocaliemia e alcalose
    • O mais hepatotóxico e com mais impacto nos sintomas gastrointestinais
  • Itraconazol:
    • Hipocaliemia
    • Insuficiência cardíaca
  • Voriconazol:
    • Alterações da visão:
      • Pode incluir alguma perda de visão, flashes de luz, fotofobia e/ou discromatopsia
      • Normalmente acontece cerca de 30 minutos após a administração e dura entre 30 a 60 minutos
      • Observadas em 20%–30% dos pacientes
    • Neurotoxicidade:
      • Alucinações visuais
      • Confusão e/ou agitação
      • Mioclonias
      • Neuropatia desmielinizante nas extremidades inferiores (extremamente rara, afeta frequentemente pacientes que também estão medicados com tacrolimus)
    • Prolongamento do intervalo QT
    • Fotossensibilidade
    • Periostite (inflamação do periósteo (tecido conjuntivo que rodeia o osso))
  • Posaconazol e isavuconazol: apresentam menos efeitos colaterais e são mais bem tolerados que o voriconazol

Contraindicações

  • Hipersensibilidade aos azóis
  • Doença hepática
  • Coadministração de fármacos que afetam enzimas CYP relevantes:
    • Como existem inúmeras interações medicamentosas para os azóis, os fármacos devem ser avaliados cuidadosamente para evitar a toxicidade ou subdosagem.
    • É uma realidade comum nos indivíduos imunodeprimidos (frequentemente polimedicados e sob maior risco de infeções fúngicas)
  • Insuficiência cardíaca (itraconazol)
  • Arritmias (voriconazol e cetoconazol)
  • Insuficiência adrenal (voriconazol e cetoconazol)
  • Gravidez

Monitorização

  • As concentrações séricas de azóis devem ser monitorizadas com frequência (recomendada para o itraconazol, voriconazol e posaconazol)
  • Monitorização das transaminases (sobretudo com voriconazol e cetoconazol)
  • Monitorização da função adrenal

Mecanismos de Resistência

Os mecanismos mais comuns que contribuem para a resistência antifúngica incluem:

  • Mutação do local alvo do fármaco → ↓ afinidade do fármaco para lanosterol 14-α-desmetilase → ↓ inibição
  • ↑ Bombas de efluxo → menos fármaco dentro da célula fúngica
  • Captação reduzida do fármaco → menos fármaco dentro da célula fúngica
  • A enzima alvo é superproduzida.

Comparação de Antifúngicos

Tabela: Comparação de antifúngicos
Classe de fármacos (exemplos) Mecanismo de ação Relevância clínica
Azóis (Fluconazol, Voriconazol) Inibe a produção de ergosterol (um componente essencial da membrana celular fúngica) que bloqueia a enzima lanosterol 14-α-desmetilase
  • Antifúngicos com um espectro de atividade relativamente amplo
  • Muitas interações medicamentosas devido a efeitos no sistema CYP450
  • Hepatotoxicidade
  • Globalmente menos tóxico que a anfotericina B
Polienos (Anfotericina B, Nistatina) Ligam-se ao ergosterol na membrana da célula fúngica criando poros artificiais na membrana → resulta na expulsão de componentes celulares e leva à lise celular (morte) Anfotericina B:
  • Indicada no tratamento de infeções fúngicas com risco de vida
  • Espectro de atividade amplo
  • Toxicidade relativamente ↑ (sobretudo nefrotoxicidade)
  • Globalmente menos tóxico que a anfotericina B

Nistatina:
  • Apenas uso tópico: pele, membranas mucosas, lúmen GI
Equinocandinas (Caspofungina, Micafungina, Anidulafungina) Inibem a β-glucano sintetase (enzima que sintetiza β-glucano e que constitui um componente estrutural importante da parede celular fúngica) → parede celular frágil → lise celular
  • Trata infeções por Candida e Aspergillus em pacientes criticamente doentes e neutropénicos
  • Toxicidade mínima
  • Interações medicamentosas mínimas
Griseofulvina
  • Liga-se à queratina na pele recém-formada, tornando as células humanas resistentes à invasão → ao longo do tempo, as novas estruturas de cabelo/pele/unha não infetadas substituem as estruturas antigas e infetadas
  • Inibe a organização de microtúbulos em dermatófitos → inibe a replicação de células fúngicas
  • Trata dermatofitoses do cabelo, pele e unhas
  • Apenas disponível em via oral (via tópica não ativa)
  • Afeta o sistema CYP450 (mais interações medicamentosas)
  • Substituída por agentes mais novos (por exemplo, terbinafina)
Terbinafina Inibe a enzima esqualeno epoxidase → bloqueia a produção de epóxido de esqualeno, um precursor do ergosterol e um componente essencial da membrana celular
  • Trata dermatofitoses do cabelo, pele e unhas
  • Agente de primeira linha na onicomicose
  • Toxicidade relativamente baixa
Flucitosina Um análogo de pirimidina com metabolitos:
  • Compete com o uracilo e interrompe a síntese de RNA
  • Inibe irreversivelmente a timidilato sintetase → o fungo é incapaz de sintetizar ou corrigir o DNA
  • Utilizado sempre em combinação com outros agentes devido a:
    • Efeitos sinérgicos positivos
    • ↑ Resistência com monoterapia
  • Principais indicações:
    • Meningite criptocócica
    • Cromoblastomicose
  • Toxicidade: mielossupressão

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Referências

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