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Azoles

Los azoles son una clase de medicamentos antimicóticos ampliamente utilizados que inhiben la producción de ergosterol, un componente crítico en la membrana celular fúngica. Las dos subclases principales de azoles son los imidazoles, agentes más antiguos que generalmente solo se usan para aplicaciones tópicas, y los triazoles, agentes más nuevos con un amplio espectro de usos. Varios miembros de la clase están indicados en el tratamiento y profilaxis de candidiasis, aspergilosis, meningitis criptocócica, infecciones fúngicas dimórficas (p.ej.: blastomicosis) y mucormicosis. Los efectos secundarios significativos son posibles e incluyen hepatotoxicidad, malestar gastrointestinal, problemas cardíacos y neurotoxicidad. Los azoles interactúan con el sistema CYP450 y causan interacciones significativas de medicamento a medicamento con muchos otros medicamentos, lo que podría limitar la utilidad en personas médicamente complejas.

Última actualización: Abr 24, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Clasificación

Los azoles son un grupo de medicamentos antimicóticos ampliamente utilizados, que se pueden clasificar en dos subgrupos:

  • Imidazoles:
    • Ketoconazol (rara vez se usa sistémicamente debido a su mayor toxicidad/menor eficacia que los triazoles)
    • Miconazol (solo tópico)
    • Clotrimazol (solo tópico)
  • Triazoles:
    • Fluconazol
    • Itraconazol
    • Voriconazol
    • Posaconazol
    • Isavuconazol

Estructura Química y Farmacodinamia

Estructura química

  • Todos los azoles contienen un anillo de azol que contiene nitrógeno de 5 miembros.
  • Los imidazoles tienen 2 átomos de nitrógeno en el anillo de azol.
  • Los triazoles tienen 3 átomos de nitrógeno en el anillo de azol.

Mecanismo de acción

Los azoles causan el deterioro de la membrana celular fúngica al inhibir la producción de ergosterol.

  • Ergosterol:
    • Un componente crítico de las membranas celulares fúngicas (el equivalente al colesterol en las membranas celulares humanas)
    • Sintetizado por la lanosterol 14-α-desmetilasa , una enzima fúngica CYP450 que convierte el lanosterol en ergosterol:
      • Los azoles tienen una mayor afinidad por las enzimas fúngicas que las enzimas humanas.
      • Los triazoles tienen una mejor afinidad selectiva por las enzimas fúngicas que los imidazoles.
  • Los azoles inhiben la lanosterol 14-α-desmetilasa → inhibe la producción de ergosterol
  • Sin nueva producción de ergosterol:
    • Los hongos no pueden mantener la membrana celular ni crear nuevas membranas.
    • ↑ Permeabilidad de la membrana celular fúngica → lisis celular
  • Los azoles generalmente se consideran fungistáticos.
Agentes antifúngicos y mecanismos de acción.

Agentes antifúngicos y mecanismos de acción.

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Farmacocinética

Los diferentes azoles tienen una farmacocinética variable (y a veces compleja).

Absorción

  • Buena absorción oral:
    • Fluconazol
    • Voriconazol
    • Posaconazol
  • Absorción variable:
    • Itraconazol
    • Ketoconazol

Distribución

  • Altos volúmenes de distribución → los medicamentos se acumulan en los tejidos de todo el cuerpo
  • Todos están ampliamente distribuidos en los tejidos (con LCR y orina como excepciones notables).
  • Medicamentos que se acumulan en la orina y el LCR:
    • Orina: fluconazol (debido a la excreción significativa como medicamento inalterado)
    • LCR: fluconazol, voriconazol
  • Los azoles son teratogénicos para el feto en desarrollo y los azoles sistémicos generalmente están contraindicados durante el embarazo.
Tabla: Farmacocinética de azoles
Medicamentos Enlace proteico Metabolismo y eliminación Media vida Inhibición de enzimas
Imidazoles
Ketoconazol 99%
  • Metabolismo hepático parcial por CYP3A4
  • Bifásico:inicial: 2 horas, terminal: 8 horas
  • Significativamente más inhibición de CYP450 de mamíferos que los triazoles
  • Triazoles
    Fluconazol Aproximadamente el 10%
    • Renal (como medicamento inalterado): 80%
    • Hepático: 10%
    25 horas
    • CYP2C19 (fuerte)
    • CYP2C9 (moderado)
    • CYP3A4 (moderado, más a dosis altas)
    Itraconazol 99%
    • Amplio metabolismo hepático por CYP3A4 a metabolitos activos
    • Eliminación dependiente de la dosis
    24–48 horas
    • CYP3A4 (fuerte)
    • salida de p-gp
    Voriconazol Aproximadamente el 60%
  • Amplio metabolismo hepático por CYP2C19 (principal), 2C9 y 3A4 (menor)
  • 6 horas
    • CYP3A4 (fuerte)
    • CYP2C19 (moderado)
    Posaconazol 98%
    • Mínimo metabolismo hepático
    • Excreción fecal (principalmente como medicamento inalterado): aproximadamente 70%
    25–35 horas
  • CYP3A4 (moderado)
  • Isavuconazol 99%
  • Hepático por CYP3A4 y glucuronidación
  • 130 horas
    • CYP3A4 (moderado)
    • Eflujo de P-gp (débil)
    P-gp: glicoproteína P

    Indicaciones

    Los azoles tienen una amplia variedad de usos e indicaciones únicas para cada medicamento.

    Imidazoles

    • Clotrimazol (Lotrimin®) (solo para uso tópico):
      • Candidiasis (incluida la candidiasis vaginal) debida a Cándida albicans
      • Tinea pedis (pie de atleta)
      • Tinea cruris (prurito inguinal): generalmente afecta la ingle
      • Tinea corporis (tiña): en cualquier parte del cuerpo
    • Miconazol (Monistat®) (solo uso tópico): candidiasis vaginal
    • Ketoconazol:
      • Usar solo cuando ambos:
        • No se dispone de/no se tolera otra terapia antimicótica eficaz.
        • Los beneficios del uso superan los riesgos.
      • Uso potencial en infecciones fúngicas sistémicas:
        • Blastomicosis
        • Histoplasmosis
        • coccidioidomicosis

    Triazoles

    Además de las indicaciones específicas enumeradas a continuación, la mayoría de los triazoles también se pueden usar como profilaxis contra infecciones fúngicas en personas inmunodeprimidas.

    • Fluconazol: buena actividad contra levaduras (p.ej., Cándida), sin actividad significativa contra mohos (p.ej., Aspergillus):
      • Candidiasis de organismos susceptibles como C. albicans (C. krusei y C. glabrata son típicamente resistentes al fluconazol):
        • Infecciones mucocutáneas (agente de 1ra línea): esofágicas, orofaríngeas y vaginales
        • Peritoneal
        • Infecciones del tracto urinario
        • Neumonía
        • Infecciones sistémicas (p.ej., candidemia)
      • Infecciones por criptococos:
        • Meningitis
        • Neumonía
      • Coccidioidomicosis
    • Itraconazol: buena actividad contra hongos dimórficos (hongos que existen tanto en forma de moho como de levadura):
      • Blastomicosis:
        • Agente de primera línea para casos leves-moderados
        • Se utiliza en casos graves como terapia de reducción después de un curso de anfotericina B
      • Histoplasmosis (agente de primera línea para casos leves-moderados)
      • Infecciones por Esporothrix
      • Onicomicosis
      • Candidiasis
    • Voriconazol: eficacia similar a itraconazol frente a hongos dimórficos:
      • Aspergilosis (agente de primera línea)
      • Infecciones por Candida (incluyendo infecciones debidas a especies resistentes a fluconazol):
        • Candidiasis mucocutánea
        • Candidemia
        • Infecciones diseminadas en el corazón, abdomen, riñón, vejiga y heridas
      • Infecciones graves causadas por:
        • Scedosporium spp.
        • Fusarium spp.
    • Posaconazol e isavuconazol: espectro más amplio de azoles:
      • Candidiasis (incluyendo cepas resistentes a fluconazol)
      • Aspergilosis (agente de segunda línea)
      • Mucormicosis

    Efectos Secundarios y Contraindicaciones

    Efectos secundarios

    • Molestias gastrointestinales: náuseas, vómitos y/o diarrea.
    • Síntomas dermatológicos:
      • Fotosensibilidad
      • Sarpullido
      • Alopecia
    • Hepatotoxicidad:
      • Posible con todos los azoles
      • Va desde leve ↑ en transaminasas (aproximadamente 5-10% de los individuos) hasta hepatitis/insuficiencia hepática fulminante
    • Ketoconazol:
      • Insuficiencia suprarrenal: hipertensión, hipopotasemia y alcalosis
      • Los peores síntomas gastrointestinales y hepatotoxicidad de todos los azoles
    • Itraconazol:
      • Hipopotasemia
      • Insuficiencia cardíaca
    • Voriconazol:
      • Cambios en la visión:
        • Puede incluir visión anormal, destellos de luz, fotofobia y/o cambios de color
        • Por lo general, comienza dentro de los 30 minutos posteriores a la administración y dura de 30 a 60 minutos.
        • Visto en 20%–30% de los pacientes
      • Neurotoxicidad:
        • Alucinaciones visuales
        • Confusión y/o agitación
        • Movimientos mioclónicos
        • Neuropatía desmielinizante en las extremidades inferiores (extremadamente rara, típicamente en pacientes que también toman tacrolimus)
      • Prolongación del QT
      • Fotosensibilidad
      • Periostitis (inflamación del periostio (el tejido conectivo alrededor del hueso))
    • Posaconazol e isavuconazol: generalmente menos efectos secundarios y mejor tolerados que voriconazol

    Contraindicaciones

    • Hipersensibilidad a los medicamentos azólicos
    • Enfermedad hepática
    • Administración conjunta de medicamentos que afectan las enzimas CYP relevantes:
      • Debido a que existen numerosas interacciones de medicamento a medicamento para los azoles, evalúe cuidadosamente los medicamentos para evitar la toxicidad o la infra dosificación.
      • Un problema común para las personas inmunodeprimidas (a menudo con muchos medicamentos y con mayor riesgo de infecciones fúngicas)
    • Insuficiencia cardíaca (itraconazol)
    • Arritmias (voriconazol y ketoconazol)
    • Insuficiencia suprarrenal (voriconazol y ketoconazol)
    • Embarazo

    Vigilancia

    • Las concentraciones séricas de los azoles se controlan con frecuencia (recomendado para itraconazol, voriconazol y posaconazol)
    • Transaminasas (especialmente voriconazol y ketoconazol)
    • Función suprarrenal

    Mecanismos de Resistencia

    Los mecanismos comunes que contribuyen a la resistencia antifúngica incluyen:

    • Mutación del sitio objetivo del medicamento → ↓ afinidad del medicamento por la lanosterol 14-α-desmetilasa → ↓ inhibición
    • ↑ Bombas de eflujo → menos medicamento dentro de la célula fúngica
    • Absorción reducida del medicamento → menos medicamento dentro de la célula fúngica
    • La enzima objetivo está sobre producida.

    Comparación de Medicamentos Antimicóticos

    Tabla: comparación de medicamentos antimicóticos
    Clase del medicamento (ejemplos) Mecanismo de acción Relevancia clínica
    Azoles (fluconazol, voriconazol) Inhibe la producción de ergosterol (un componente crítico de la membrana celular fúngica) al bloquear la enzima lanosterol 14-α-desmetilasa
    • Antifúngicos ampliamente utilizados con un espectro de actividad relativamente amplio
    • Muchas interacciones de medicamento a medicamento debido a los efectos sobre el sistema CYP450
    • Hepatotoxicidad
    • En general menos tóxico que la anfotericina B
    Polienos (anfotericina B, nistatina) Se une al ergosterol en la membrana celular fúngica creando poros artificiales en la membrana → da como resultado la fuga de componentes celulares y conduce a la lisis celular (muerte) Anfotericina B:
    • Reservado para infecciones fúngicas potencialmente mortales
    • Amplio espectro de actividad
    • Relativamente ↑ toxicidad (especialmente nefrotoxicidad)
    • En general menos tóxico que la anfotericina B

    Nistatina:
    • Solo uso tópico: piel, membranas mucosas, luz gastrointestinal
    Equinocandinas (caspofungina, micafungina, anidulafungina) Inhibe la β-glucano sintasa (la enzima que sintetiza el β-glucano y un componente estructural importante de la pared celular fúngica) → pared celular debilitada → lisis celular
    • Trata las infecciones por Cándida y Aspergillus en pacientes críticos y neutropénicos
    • Toxicidad mínima
    • Interacciones mínimas de medicamento a medicamento
    Griseofulvina
    • Se une a la queratina en la piel recién formada, lo que hace que las células humanas sean resistentes a la invasión → con el tiempo, las nuevas estructuras de cabello/piel/uñas no infectadas reemplazan las viejas estructuras infectadas
    • Inhibe el ensamblaje de microtúbulos en dermatofitos → inhibe la replicación de células fúngicas
    • Trata las infecciones por dermatofitos del cabello, la piel y las uñas.
    • Solo medicación oral (no tópicamente activa)
    • Afecta el sistema CYP450 (más interacciones de medicamento a medicamento)
    • Reemplazado en gran medida por agentes más nuevos (e.g.: terbinafina)
    Terbinafina Inhibe la enzima escualeno epoxidasa → bloquea la producción de epóxido de escualeno, que es un precursor del ergosterol y un componente crítico de la membrana celular
    • Trata las infecciones por dermatofitos del cabello, la piel y las uñas.
    • Agente de elección para la onicomicosis
    • Toxicidad relativamente baja
    Flucitosina Un análogo de pirimidina con metabolitos:
    • Compitiendo con el uracilo e interrumpiendo la síntesis de ARN
    • Inhibe irreversiblemente la timidilato sintasa → el hongo es incapaz de sintetizar o corregir el ADN
    • Siempre utilizado en combinación con otros agentes debido a:
      • Efectos sinérgicos positivos
      • ↑ Resistencia con monoterapia
    • Principales indicaciones:
      • Meningitis criptocócica
      • Cromoblastomicosis
    • Toxicidad: mielosupresión

    Referencias

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