Atrofia Muscular Espinhal (AME)

Descrição Geral

Definição

A atrofia muscular espinhal (AME) é um espectro de síndromes autossómicas recessivas caracterizadas por fraqueza e atrofia muscular proximal progressiva, possivelmente devido à degeneração das células do corno anterior na medula espinhal e núcleos motores na parte inferior do tronco cerebral.

Classificação

• Tipo 0: AME de início pré-natal
  • Presença de apenas 1 cópia do gene do neurónio motor de sobrevivência 2 (SMN2, pela sigla em inglês)
  • Diminuição dos movimentos fetais no final da gravidez
  • Manifesta-se com paralisia flácida severa
• Tipo 1: AME infantil, também chamado de doença de Werdnig-Hoffman
  • Início antes dos 6 meses de idade
  • Nunca será capaz de se sentar sozinho
• Tipo 2: forma intermediária, também chamada de doença de Dubowitz
  • 20% dos casos
  • Início entre os 3 e os 15 meses de idade
  • Incapaz de ficar de pé ou andar sozinho
• Tipo 3: forma juvenil, também chamada de doença de Kugelberg-Welander
  • 30% dos casos
  • Início entre os 18 meses e os 18 anos de idade
  • Esperança de vida normal
• Tipo 4: AME adulto (forma mais leve)
  • <5% dos casos
  • Presença de 4-8 cópias de SMN2
  • Capaz de manter a deambulação ao longo da vida
  • Esperança de vida normal

Epidemiologia

• 2º Distúrbio autossómico recessivo mais comum (após a fibrose cística), causando uma morbilidade e mortalidade significativas
• Incidência: calculada como 1 em 11 000, nos EUA, entre todas as etnias
• Frequência de portadores: 1 em 47 caucasianos e 1 em 72 indivíduos afroamericanos

Fisiopatologia

• Deleção homozigótica do gene do neurónio motor de sobrevivência 1 (SMN1, pela sigla em inglês)→ perda da síntese da proteína do neurónio motor de sobrevivência
• As cópias extras de SMN2 determinam a expressão fenotípica/gravidade clínica.
• Proteína SMN disfuncional → as células do corno anterior na medula espinhal e os núcleos motores na parte inferior do tronco cerebral sofrem degeneração → fraqueza muscular progressiva
• Os mecanismos pelos quais a falta da proteína SMN normal causa a patologia da AME não são claros.
• A fisiopatologia num modelo de murganho (2014) mostra dano no músculo esquelético a preceder o dano ao neurónio motor.

Apresentação Clínica

A atrofia muscular espinhal apresenta-se como uma síndrome de lesão do neurónio motor inferior com fraqueza muscular, que é mais grave nos tipos 0, 1 e 2.

Tipo 0: diminuição do movimento fetal no final da gravidez

• Polidrâmnios documentado, restrição de crescimento fetal e hipoplasia pulmonar
• Após o nascimento:
  • Hipotonia grave e fraqueza
  • Arreflexia
  • Diplegia facial (paralisia de ambos os lados)
  • Artrogripose (múltiplas contraturas articulares)
  • Cardiopatias congénitas
  • Nenhum marco motor é alcançado.

Tipo 1: apresenta-se antes dos 6 meses de idade

• Paralisia flácida severa e simétrica
• Os bebés não conseguem sentar-se sem apoio.
• Postura semelhante à de um sapo, com as ancas abduzidas
• Fraqueza bulbar:
  • Choro fraco
  • Reflexos de sucção e deglutição fracos
  • Acumulação de secreções
  • Fasciculações da língua
  • Aumento do risco de aspiração e perturbações do desenvolvimento
• Insuficiência respiratória progressiva
• Peito em forma de sino
• Os nervos cranianos são poupados:
  • Movimentos oculares preservados
  • Expressão/músculos faciais normais

Tipo 2: presente aos 3–15 meses de idade

• Fraqueza proximal progressiva nas pernas > braços:
  • A capacidade de se sentar sozinho é diferida no tempo e depois perdida na adolescência.
  • Incapacidade de ficar de pé ou de andar
• Poupa os músculos do rosto e olhos
• Fasciculações da língua
• Arreflexia
• Fraqueza muscular → escoliose progressiva
• Movimentos semelhantes a tremores mioclónicos de pequena amplitude das mãos (poliminimioclonia)
• Anquilose da mandíbula
• Contraturas articulares
• Fraqueza muscular respiratória e escoliose por fraqueza muscular progressiva → doença pulmonar restritiva

Tipo 3: presente dos 18 meses de idade ao final da adolescência

• Atinge a deambulação independente → mais tarde apresenta-se com fraqueza muscular proximal progressiva nas pernas > braços
  • Quedas
  • Dificuldade em subir escadas
• Pode desenvolver deformidades nos pés
• A maioria dos indivíduos não desenvolve escoliose ou fraqueza dos músculos respiratórios.
• Muitos indivíduos ficam confinados a cadeira de rodas à medida que a doença progride.

Tipo 4 (fenótipo mais leve): apresenta-se na idade adulta

• Leve fraqueza muscular proximal (extremidades inferiores)
• A deambulação, geralmente, é mantida.

Diagnóstico

Deve suspeitar-se de atrofia muscular espinhal em qualquer bebé com fraqueza inexplicada ou hipotonia. O diagnóstico definitivo requer teste genético.

Testes genéticos

• Teste de escolha
• Análise direcionada à mutação para confirmar a deleção de SMN1
• Para os pais de uma criança afetada: hereditariedade autossómica recessiva →
  • 25% de probabilidade de nascer uma criança afetada
  • 50% de probabilidade de nascer uma criança portadora
  • 25% de probabilidade de nascer uma criança não afetada
• Pequeno desvio da AME:
  • 2% dos indivíduos afetados têm uma variante SMN1 de novo com apenas 1 dos pais a ser portador dessa variante →
  • Os irmãos não apresentam risco aumentado de AME.
• O teste de portador está indicado em familiares em risco.
• O teste pré-natal é indicado em mulheres com um membro da família com diagnóstico confirmado de AME (por teste genético).
• O rastreio neonatal foi incluído no Painel de Rastreio Uniforme Recomendado (RUSP, pela sigla em inglês) em 2018, e o rastreio da AME está a ser realizado em muitos estados.
  • O RUSP consiste numa lista de patologias que se recomenda que sejam rastreadas na avaliação do recém-nascido, pelo US Department of Health and Human Services.
  • Apenas testa para AME por deleção homozigótica do exão 7 no SMN1

Eletromiografia (EMG) e biópsia muscular

• Anteriormente era um componente padrão de avaliação diagnóstica
• Atualmente, raramente usados devido à disponibilidade de testes genéticos moleculares

Tratamento

O tratamento atual é sobretudo de suporte e multidisciplinar (incluindo cuidados paliativos).

Tratamento de suporte

• Suporte respiratório:
  • Não invasivo: BiPAP
  • Invasivo:
    • Traqueostomia/ventilação
    • Considerado quando a ventilação não invasiva é insuficiente
  • Fisioterapia torácica para mobilização e depuração de secreções
  • Rastreio da capacidade vital forçada
• Suporte nutricional:
  • Gastrostomia precoce se subcrescimento nos tipos 1 e 2
  • A suplementação nutricional reduz a probabilidade de aspiração.
• Suporte ortopédico:
  • Fisioterapia
  • Ortótese espinhal se escoliose

Terapêutica modificadora de prognóstico

Terapêutica genética: já estão disponíveis 3 agentes nos EUA.

• Nusinersen (Spinraza): oligonucleotídeo antisense que aumenta a síntese de proteínas SMN
  • Administrado por injeção intratecal
  • Comparações diretas com outros agentes ainda não estão disponíveis.
• Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma):
  • Infusão IV única em crianças <2 anos de idade
  • Vetor viral recombinante que contém ADN complementar que codifica a proteína SMN humana normal
• Risdiplam (Evrysdi):
  • Medicação oral para todos os tipos de AME em indivíduos > 2 meses
  • Corrige erros de splicing do SMN2 e aumenta a concentração de proteína SMN

Complicações

• Perturbações do crescimento (FTT, pela sigla em inglês) em bebés:
  • A disfunção bulbar afeta a deglutição.
  • → Falha do crescimento por ingestão calórica inadequada
• Complicações respiratórias:
  • Aspiração
  • Obstrução por muco
  • Infeções recorrentes
  • Doença pulmonar restritiva
• Complicações GI:
  • Obstipação
  • Atraso do esvaziamento gástrico
  • Refluxo gastroesofágico com potencial aspiração
• Complicações musculoesqueléticas:
  • Escoliose
  • Contraturas articulares
  • Subluxação da anca
  • Suscetibilidade a fraturas
• Perturbações do sono

Prognóstico

• Tipos 0, 1 e 2: morte devido a doença respiratória restritiva e insuficiência respiratória
  • Tipo 0: morte ao nascimento ou no primeiro mês de vida
  • Tipo 1: morte com <2 anos de idade
  • Tipo 2: a esperança média de vida é variável e ⅔ dos indivíduos vivem até aos 25 anos.
• Tipo 3: agravamento lento e progressivo da fraqueza motora, mas os indivíduos têm uma expectativa de vida normal
• Tipo 4: esperança média de vida normal

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de Prader-Willi: condição associada à perda da região 15q11-13 do cromossoma paterno, que se manifesta com deficiência intelectual, baixa estatura, subdesenvolvimento dos órgãos sexuais e obesidade em recém-nascidos. Ao nascer, a síndrome de Prader-Willi apresenta-se com hipotonia e letargia, além de dificuldades de alimentação e respiração semelhantes às da AME. O diagnóstico é feito com base no teste de metilação do ADN para detetar impressões específicas dos pais em regiões específicas do cromossoma 15. O tratamento é de suporte.
• Distrofia muscular de Duchenne: doença genética, recessiva ligada ao X, em crianças causada por uma mutação no gene DMD, levando à destruição das fibras musculares e substituição por tecido adiposo ou fibroso. Os meninos afetados apresentam fraqueza muscular proximal progressiva que eventualmente leva à perda da capacidade de deambulação e contraturas, escoliose, cardiomiopatia e insuficiência respiratória. O diagnóstico é baseado em testes laboratoriais e genéticos. A abordagem terapêutica consiste em medidas de suporte que visam atrasar a progressão da doença e das suas complicações.
• ELA(doença de Lou Gehrig): doença neurodegenerativa, esporádica ou hereditária, em adultos que afeta os neurónios motores superiores (UMNs, pela sigla em inglês) e os neurónios motores inferiores (LMNs, pela sigla em inglês). A esclerose lateral amiotrófica é caracterizada por sintomas que indicam que tanto os UMNs como os LMNs são afetados simultaneamente. O diagnóstico é clínico. O tratamento é de suporte e sintomático, progredindo para cuidados no final da vida.