Atrofia Muscular Espinal

Descripción General

Definición

La atrofia muscular espinal es un espectro de síndromes autosómicos recesivos caracterizados por debilidad y atrofia progresiva de los músculos proximales, posiblemente debido a la degeneración de las células del asta anterior en la médula espinal y los núcleos motores en la parte inferior del tronco encefálico.

Clasificación

• Tipo 0: Atrofia muscular espinal de inicio prenatal
  • Presencia de solo 1 copia del gen de supervivencia de las neuronas motoras 2 (SMN2)
  • Disminución del movimiento fetal al final del embarazo
  • Se manifiesta con parálisis flácida grave
• Tipo 1: Atrofia muscular espinal infantil, también llamada enfermedad de Werdnig-Hoffman
  • Inicio antes de los 6 meses de edad
  • Nunca es capaz de sentarse de forma independiente
• Tipo 2: forma intermedia, también llamada enfermedad de Dubowitz
  • 20% de los casos
  • Inicio entre los 3 y 15 meses de edad
  • Incapaz de pararse o caminar de forma independiente
• Tipo 3: forma juvenil, también llamada enfermedad de Kugelberg-Welander
  • 30% de los casos
  • Inicio entre los 18 meses y los 18 años de edad
  • Esperanza de vida normal
• Tipo 4: Atrofia muscular espinal del adulto (presentación más leve)
  • < 5% de los casos
  • Presencia de 4–8 copias de SMN2
  • Capaz de mantener la deambulación durante toda la vida.
  • Esperanza de vida normal

Epidemiología

• 2do trastorno autosómico recesivo más común (después de la fibrosis quística), que causa una morbilidad y mortalidad significativa
• Incidencia: calculada en 1 cada 11 000 en los EE. UU. entre todas las etnias
• Frecuencia de portadores: 1 en 47 caucásicos y 1 en 72 afroamericanos

Fisiopatología

• Deleción homocigótica del gen de supervivencia de las neuronas motoras 1 (SMN1) → pérdida de la síntesis de la proteína de supervivencia de la neurona motora
• Las copias adicionales de SMN2 determinan la expresión fenotípica/gravedad clínica.
• Proteína SMN disfuncional → las células del asta anterior en la médula espinal y los núcleos motores en la parte inferior del tronco encefálico sufren degeneración → debilidad muscular progresiva
• Los mecanismos por los cuales la falta de la proteína SMN normal causa la patología de la AME no están claros.
• La fisiopatología en un modelo de ratón (2014) muestra daño del músculo esquelético que precede al daño de la neurona motora.

Presentación Clínica

La atrofia muscular espinal se presenta como un síndrome de lesión de la neurona motora inferior con debilidad muscular, que es más grave en los tipos 0, 1 y 2.

Tipo 0: disminución del movimiento fetal al final del embarazo

• Polihidramnios documentado, restricción del crecimiento fetal e hipoplasia pulmonar
• Posterior al nacimiento:
  • Hipotonía severa y debilidad.
  • Arreflexia
  • Diplejía facial (parálisis en ambos lados)
  • Artrogriposis (contracturas articulares múltiples)
  • Defectos cardíacos congénitos
  • No se alcanzan los objetivos motores.

Tipo 1: se presenta antes de los 6 meses de edad

• Parálisis flácida severa y simétrica
• Los bebés no logran la capacidad de sentarse sin apoyo.
• Postura de “rana” con las caderas en abducción
• Debilidad bulbar:
  • Llanto débil
  • Reflejos de succión y deglución deficientes
  • Acumulación de secreciones
  • Fasciculaciones de la lengua
  • Mayor riesgo de aspiración y retraso en el crecimiento
• Insuficiencia respiratoria progresiva
• Tórax en forma de campana
• Los nervios craneales que no están involucrados:
  • Movimiento ocular conservado
  • Expresión normal/músculos faciales

Tipo 2: se presenta entre los 3–15 meses de edad

• Debilidad proximal progresiva en piernas > brazos:
  • La capacidad de sentarse de forma independiente se retrasa y luego se pierde en la adolescencia.
  • Incapacidad para pararse o caminar
• Preservación de los músculos de la cara y los ojos
• Fasciculaciones de la lengua
• Arreflexia
• Debilidad muscular → escoliosis progresiva
• Movimientos de las manos similares a temblores mioclónicos de pequeña amplitud (poliminimioclono)
• Anquilosis de la mandíbula
• Contracturas articulares
• Debilidad de los músculos respiratorios y escoliosis por debilidad muscular progresiva → enfermedad pulmonar restrictiva

Tipo 3: se presenta desde los 18 meses de edad hasta el final de la adolescencia

• Logran una deambulación independiente → luego se presentan con debilidad progresiva de los músculos proximales en las piernas > brazos
  • Caídas
  • Dificultad para subir escaleras
• Pueden desarrollar deformidades en los pies
• La mayoría de las personas no desarrollan escoliosis ni debilidad de los músculos respiratorios.
• Muchos pacientes utilizan silla de ruedas a medida que avanza la enfermedad.

Tipo 4 (fenotipo más leve): se presenta en la adultez

• Leve debilidad muscular proximal (extremidades inferiores)
• Generalmente se mantiene la deambulación.

Diagnóstico

Debe sospecharse de atrofia muscular espinal en cualquier lactante con debilidad o hipotonía inexplicable. El diagnóstico definitivo requiere de pruebas genéticas.

Pruebas genéticas

• Estándar de oro
• Análisis de mutagénesis dirigida para confirmar la eliminación del SMN1
• Para los padres de un niño afectado: modo de herencia autosómico recesivo →
  • 25% de probabilidad de un niño afectado
  • 50% de probabilidad de un portador
  • 25% de probabilidad de un niño no afectado
• Ligera desviación con la AME:
  • El 2% de las personas afectadas tienen una variante del SMN1 de novo y solo 1 padre es portador de esa variante →
  • Los hermanos no tienen un mayor riesgo de desarrollar AME.
• Está indicado realizar pruebas genéticas a portadores para familiares en riesgo.
• Las pruebas prenatales están indicadas para mujeres que tienen un familiar con un diagnóstico confirmado de atrofia muscular espinal (mediante pruebas genéticas).
• La evaluación de recién nacidos se agregó al Recommended Uniform Screening Panel (RUSP, por sus siglas en ingés, Panel de tamizaje uniforme recomendado) en 2018 y la detección de la atrofia muscular espinal se está realizando en muchos estados.
  • El RUSP consiste en una lista de trastornos recomendados por el Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. para la evaluación de recién nacidos en el estado.
  • Solo se detecta la atrofia muscular espinal debido a la eliminación homocigótica del exón 7 en el SMN1

Electromiografía y biopsia muscular

• Anteriormente, era un componente estándar de la evaluación diagnóstica
• Rara vez es utilizado actualmente debido a la disponibilidad de las pruebas genéticas moleculares.

Tratamiento

El tratamiento actual es principalmente de soporte y multidisciplinario (incluyendo los cuidados paliativos).

Terapia de soporte

• Soporte respiratorio:
  • No invasivo: presión positiva de vía aérea
  • Invasivo:
    • Traqueostomía/ventilación
    • Considerado cuando la ventilación no invasiva es insuficiente
  • Fisioterapia torácica para la movilización y eliminación de secreciones
  • Seguimiento de la capacidad vital forzada
• Soporte nutricional:
  • Gastrostomía temprana por el retraso del crecimiento en los tipos 1 y 2
  • La suplementación nutricional reduce la probabilidad de aspiración.
• Soporte ortopédico:
  • Fisioterapia
  • Órtesis espinal para la escoliosis

Terapia modificadora de la enfermedad

Terapia génica: 3 agentes que ahora están disponibles en los EE. UU.

• Nusinersen (Spinraza): oligonucleótido antisentido que aumenta la síntesis de proteínas SMN
  • Administrado por inyección intratecal
  • Las comparaciones directas con otros agentes aún no están disponibles.
• Onasemnogén abeparvovec (Zolgensma):
  • Infusión IV 1 vez para niños < 2 años de edad
  • Vector viral recombinante que contiene ADN complementario que codifica la proteína SMN humana normal
• Risdiplam (Evrysdi):
  • Medicamento oral para todos los tipos de atrofia muscular espinal en individuos > 2 meses
  • Corrige errores de empalme del SMN2 y aumenta la concentración de la proteína SMN

Complicaciones

• Retraso en el crecimiento en bebés:
  • La disfunción bulbar afecta la deglución.
  • → Deterioro del crecimiento debido a una ingesta calórica inadecuada
• Complicaciones respiratorias:
  • Aspiración
  • Taponamiento de moco
  • Infecciones recurrentes
  • Enfermedad pulmonar restrictiva
• Complicaciones gastrointestinales:
  • Estreñimiento
  • Vaciamiento gástrico retardado
  • Reflujo gastroesofágico con posible aspiración
• Complicaciones musculoesqueléticas:
  • Escoliosis
  • Contracturas articulares
  • Subluxación de cadera
  • Susceptibilidad a las fracturas
• Dificultades para dormir

Pronóstico

• Tipos 0, 1 y 2: muerte por enfermedad respiratoria restrictiva e insuficiencia respiratoria
  • Tipo 0: muerte al nacer o en el 1er mes de vida
  • Tipo 1: muerte a < 2 años de edad
  • Tipo 2: la esperanza de vida es variable y ⅔ de las personas viven hasta los 25 años.
• Tipo 3: empeoramiento lentamente progresivo de la debilidad motora, pero los individuos tienen una esperanza de vida normal
• Tipo 4: esperanza de vida normal

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de Prader-Willi: condición asociada con la pérdida de la región del cromosoma paterno 15q11-13, que se manifiesta como discapacidad intelectual, talla baja, subdesarrollo de los órganos sexuales y obesidad en los recién nacidos. Al nacer, el síndrome de Prader-Willi se presenta con hipotonía, letargo y dificultades para alimentarse y respirar similares a las de la AME. El diagnóstico se realiza con base en las pruebas de metilación del ADN para detectar la impronta específica de los padres de regiones específicas del cromosoma 15. El tratamiento es de soporte.
• Distrofia muscular de Duchenne: un trastorno genético recesivo ligado al cromosoma X en niños causado por una mutación en el gen DMD, que conduce a la destrucción de las fibras musculares y su reemplazo por tejido adiposo o fibroso. Los niños afectados presentan debilidad progresiva de los músculos proximales que eventualmente conduce a la pérdida de la deambulación y contracturas, escoliosis, miocardiopatía e insuficiencia respiratoria. El diagnóstico se basa en pruebas genéticas y de laboratorio. El tratamiento es de soporte y está dirigido a retrasar la progresión de la enfermedad y sus complicaciones.
• ELA (enfermedad de Lou Gehrig): una enfermedad neurodegenerativa esporádica o hereditaria en adultos que afecta las neuronas motoras superiores y las neuronas motoras inferiores. La esclerosis lateral amiotrófica se caracteriza por síntomas que indican que tanto las neuronas motoras superiores como las inferiores se ven afectadas al mismo tiempo. El diagnóstico se realiza clínicamente. El tratamiento es de soporte y sintomático, progresando hacia los cuidados al final de la vida.