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Antivirais no Tratamento da Hepatite B

Os antivirais para o tratamento da hepatite B incluem os análogos de nucleosídeos/nucleótidos, também conhecidos como inibidores nucleosídeos/nucleótidos da transcriptase reversa (NRTIs). Devido à sua estrutura química semelhante entre nucleosídeos e nucleótidos, os NRTIs são capazes de se integrar no DNA viral durante o processo de replicação. Este processo inibe a função da DNA polimerase dependente de RNA viral, resultando na terminação da cadeia. Estes fármacos são administrados por via oral e excretados pelos rins. Estão indicados no tratamento da infeção crónica por hepatite B, e alguns (como a lamivudina) estão também indicados no VIH. Os efeitos adversos incluem sintomas gastrointestinais, evidência de toxicidade mitocondrial (como acidose lática) e recorrência da infeção após a descontinuação do tratamento.

Última atualização: 23 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

Os antivirais para a hepatite B possuem estruturas semelhantes às dos nucleótidos e nucleosídeos, por isso são classificados como análogos de nucleosídeos/nucleótidos (também conhecidos com inibidores nucleosídeos/nucleótidos da transcriptase reversa (NRTIs)).

  • Análogos de nucleótidos (ácido nucleico + açúcar + grupo fosfato) da adenosina:
    • Adefovir
    • Tenofovir
  • Análogos de nucleosídeos (ácido nucleico + açúcar):
    • Citidina → lamivudina
    • Guanosina → entecavir
    • Timidina → telbivudina

Mecanismo de ação

  • Impede a replicação do DNA viral
  • Inibe competitivamente a DNA polimerase dependente de RNA viral (também conhecida como transcriptase reversa)
  • O fármaco é fosforilado intracelularmente → incorporado com o DNA viral
  • A polimerização do DNA é bloqueada → terminação da cadeia

Farmacocinética

Absorção

  • Absorvida por via oral
  • Tenofovir:↑ absorção com refeições ricas em gordura
  • Entecavir: absorção retardada com os alimentos

Distribuição e metabolismo

  • Geralmente baixa ligação a proteínas
  • Metabolismo menor
  • Fosforilado intracelularmente em formas ativas

Excreção

Todos os fármacos são excretados pelos rins.

Indicações

Hepatite B crónica

Indicações de tratamento:

  • Sem cirrose:
    • Carga viral alta
    • Transaminases elevadas
  • Com cirrose:
    • Descompensação ou insuficiência hepática aguda
    • Compensada com uma carga viral alta
    • Considerar na cirrose compensada com transaminases elevadas
  • Também indicado se associada a:
    • Carcinoma hepatocelular
    • Infeção por hepatite C
    • Necessidade de terapêutica imunossupressora

Diferenças entre os fármacos:

  • Adefovir:
    • Útil em infeções resistentes à lamivudina
    • De preferência administrado em combinação com outro agente
  • Tenofovir:
    • Pode ser utilizado como 1ª linha em indivíduos a iniciar tratamento pela primeira vez
    • Eficaz em monoterapia
    • Útil em infeções resistentes à lamivudina
  • Lamivudina:
    • Barata
    • Já não é 1ª linha devido às altas taxas de resistência
    • Opção para os indivíduos com VIH concomitante
  • Entecavir:
    • Pode ser utilizado como 1ª linha em indivíduos a iniciar tratamento pela primeira vez
    • Eficaz em monoterapia
    • Baixas taxas de resistência; no entanto, apresenta alguma resistência cruzada com infeções resistentes à lamivudina
  • Telbivudina:
    • Indisponível nos Estados Unidos
    • Altas taxas de resistência
    • Perfil de efeitos colaterais desfavorável

VIH

  • A maioria dos agentes também atua contra o VIH (exceção: telbivudina)
  • Deste grupo de fármacos, a lamivudina é o fármaco mais utilizado:
    • Pode ser administrada tanto em tratamento como profilaxia
    • Utilizada em algumas terapêuticas antirretrovirais combinadas

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

  • Sistema nervoso:
    • Cefaleia
    • Fadiga
    • Neuropatia periférica (telbivudina)
  • Sintomas gastrointestinais:
    • Náuseas
    • Dor abdominal
    • Diarreia
  • Musculoesquelético (em particular telbivudina):
    • Artralgias
    • Mialgias
    • Miopatia
  • Hepático:
    • Acidose lática (devido à toxicidade mitocondrial)
    • Hepatomegalia com esteatose
    • Exacerbação da hepatite com a suspensão terapêutica
  • Outros:
    • Citopenias
    • Nefrotoxicidade (adefovir)

Contraindicações

  • Utilizar com precaução na insuficiência renal
  • O entecavir não deve ser usado em infeções resistentes à lamivudina.

Interações farmacológicas

  • Telbivudina: ↑ toxicidade do interferon alfa
  • Fármacos que ↑ concentrações de tenofovir:
    • Antivirais (por exemplo, aciclovir, ganciclovir, cidofovir)
    • Aminoglicosídeos

Mecanismos de Resistência

  • As resistências aumentam ao longo do tempo com a terapêutica de longo prazo.
  • A resistência ao tratamento com NRTI pode ocorrer através de:
    • Mutações genéticas na DNA polimerase viral → alteração conformacional → ↓ incorporação do fármaco no DNA
    • Mutações que permitem um ↑ compensatório da replicação viral
  • Esta resistência é devido à hepatite B:
    • ↑ Taxa de replicação
    • Ausência de função de correção
  • Nota: Muitas vezes, pode ser usado um análogo de nucleosídeo nos casos de resistência a um análogo de nucleótido (e vice-versa).

Referências

  1. Safrin, S. (2018). Antiviral agents. In Katzung, B.G., et al. (Ed.), Basic and Clinical Pharmacology, 14th ed., vol. 1. pp. 870–876 and pp. 885–887. McGraw Hill.
  2. Lok, A.S.F. (2021). Hepatitis B virus: overview of management. UpToDate. Retrieved September 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/hepatitis-b-virus-overview-of-management
  3. Pyrsopoulos, N.T. (2021). Hepatitis B Treatment & Management. In Anand, B.S. et al. (Ed.), Medscape. Retrieved September 10, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/177632-treatment#showall
  4. Rajbhandari, R., Chung, R.T. (2016). Treatment of hepatitis B: a concise review. ResearchGate. Retrieved September 10, 2021, from https://www.researchgate.net/publication/308172277_Treatment_of_Hepatitis_B_A_Concise_Review
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  6. Taylor, K., Fritz, K., & Parmar M. (2021). Lamivudine. In StatPearls. StatPearls Publishing. Retrieved September 10, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559252/
  7. Muller, J.T., Al Khalili, Y. (2021). Emtricitabine. StatPearls. Retrieved September 10, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539853/
  8. Warner, N., Locarnini, S. (2014). Mechanisms of hepatitis B virus resistance development. Intervirology 57:218–224. https://www.karger.com/Article/Fulltext/360940

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