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Antivirales para la Hepatitis B

Los antivirales para la hepatitis B incluyen los análogos de nucleósidos/nucleótidos, también conocidos como inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa. Debido a su estructura química similar a los nucleósidos y nucleótidos, los inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa, pueden integrarse en el ADN viral durante el proceso de replicación. Este proceso inhibe la función de la ADN polimerasa dependiente del ARN viral, lo que resulta en la terminación de la cadena. Todos estos medicamentos se administran por vía oral y se excretan por los riñones. Las indicaciones incluyen infección crónica por hepatitis B y algunas (como la lamivudina) también se utilizan para el VIH. Los efectos secundarios incluyen síntomas gastrointestinales, evidencia de toxicidad mitocondrial (como acidosis láctica) e infección de rebote al suspender el tratamiento.

Última actualización: 22 Abr, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Estructura Química y Farmacodinamia

Estructura química

Los antivirales para la hepatitis B tienen estructuras similares a las de los nucleótidos y nucleósidos, por lo que se clasifican como análogos de nucleósidos/nucleótidos (también conocidos como inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa).

  • Análogos de nucleótidos (ácido nucleico + azúcar + grupo fosfato) de la adenosina:
    • Adefovir
    • Tenofovir
  • Análogos de nucleósidos (ácido nucleico + azúcar) de:
    • Citidina → lamivudina
    • Guanosina → entecavir
    • Timidina → telbivudina

Mecanismo de acción

  • Interrumpen la replicación del ADN viral
  • Inhiben competitivamente la ADN polimerasa dependiente de ARN viral (también conocida como transcriptasa inversa)
  • El medicamento se fosforila intracelularmente → se incorpora al ADN viral
  • Se bloquea la polimerización del ADN → terminación de la cadena

Farmacocinética

Absorción

  • Absorbidos por vía oral
  • Tenofovir: ↑ absorción con comidas altas en grasas
  • Entecavir: absorción retardada con alimentos

Distribución y metabolismo

  • Generalmente baja unión a proteínas
  • Metabolismo escaso
  • Fosforilados intracelularmente a formas activas

Excreción

Todos estos medicamentos se excretan por los riñones.

Indicaciones

Hepatitis B crónica

Indicaciones de tratamiento:

  • Sin cirrosis:
    • Carga viral elevada
    • Transaminitis
  • Con cirrosis:
    • Descompensación o insuficiencia hepática aguda
    • Compensada con una carga viral alta
    • Considerar en cirrosis compensada con transaminasas elevadas
  • También indicado para condiciones concurrentes:
    • Carcinoma hepatocelular
    • Infección de hepatitis C
    • Necesidad de terapia inmunosupresora

Diferencias entre medicamentos:

  • Adefovir:
    • Útil en infecciones resistentes a lamivudina
    • Se emplea referiblemente en combinación con otro agente
  • Tenofovir:
    • Puede usarse como 1ra línea para personas sin tratamiento previo
    • Efectivo como monoterapia
    • Útil en infecciones resistentes a lamivudina
  • Lamivudina:
    • Bajo costo
    • Ya no es la 1ra línea debido a las altas tasas de resistencia
    • Una opción para personas con VIH concomitante
  • Entecavir:
    • Puede usarse como 1ra línea para personas sin tratamiento previo
    • Efectivo como monoterapia
    • Tasas de resistencia bajas; sin embargo, existe cierta resistencia cruzada con infecciones resistentes a lamivudina
  • Telbivudina:
    • No disponible en Estados Unidos
    • Altas tasas de resistencia
    • Perfil de efectos secundarios desfavorable

VIH

  • La mayoría de los agentes también son activos contra el VIH (excepción: telbivudina)
  • De este grupo de medicamentos, es más probable que se use lamivudina:
    • Puede usarse para tratamiento o profilaxis
    • Se utiliza en algunas terapias antirretrovirales combinadas

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Efectos secundarios

  • Sistema nervioso:
    • Cefalea
    • Fatiga
    • Neuropatía periférica (telbivudina)
  • Síntomas gastrointestinales:
    • Náusea
    • Dolor abdominal
    • Diarrea
  • Musculoesquelético (particularmente telbivudina):
    • Artralgia
    • Mialgia
    • Miopatía
  • Hepático:
    • Acidosis láctica (debido a toxicidad mitocondrial)
    • Hepatomegalia con esteatosis
    • Exacerbación de la hepatitis con la interrupción
  • Otros:
    • Citopenias
    • Nefrotoxicidad (adefovir)

Contraindicaciones

  • Usar con precaución en la insuficiencia renal
  • Entecavir no debe usarse en infecciones resistentes a lamivudina.

Interacciones medicamentosas

  • Telbivudina: ↑ toxicidad del interferón alfa
  • Medicamentos que ↑ las concentraciones de tenofovir:
    • Antivirales (e.g., aciclovir, ganciclovir, cidofovir)
    • Aminoglucósidos

Mecanismos de Resistencia

  • La resistencia tiende a ocurrir con el tiempo cuando la terapia es a largo plazo.
  • La resistencia a la terapia con inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa puede ocurrir a través de:
    • Mutaciones genéticas en la ADN polimerasa viral → cambio conformacional → ↓ incorporación del medicamento al ADN
    • Mutaciones que permiten un ↑ compensatorio en la replicación viral
  • Esta resistencia se debe a las siguientes características de la hepatitis B:
    • ↑ Tasa de replicación
    • Falta de función de corrección de errores
  • Nota: muchas veces, se puede usar un análogo de nucleósido para la resistencia a análogos de nucleótidos (y viceversa).

Referencias

  1. Safrin, S. (2018). Antiviral agents. In Katzung, B.G., et al. (Ed.), Basic and Clinical Pharmacology, 14th ed., vol. 1. pp. 870–876 and pp. 885–887. McGraw Hill.
  2. Lok, A.S.F. (2021). Hepatitis B virus: overview of management. UpToDate. Retrieved September 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/hepatitis-b-virus-overview-of-management
  3. Pyrsopoulos, N.T. (2021). Hepatitis B Treatment & Management. In Anand, B.S. et al. (Ed.), Medscape. Retrieved September 10, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/177632-treatment#showall
  4. Rajbhandari, R., Chung, R.T. (2016). Treatment of hepatitis B: a concise review. ResearchGate. Retrieved September 10, 2021, from https://www.researchgate.net/publication/308172277_Treatment_of_Hepatitis_B_A_Concise_Review
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  6. Taylor, K., Fritz, K., & Parmar M. (2021). Lamivudine. In StatPearls. StatPearls Publishing. Retrieved September 10, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559252/
  7. Muller, J.T., Al Khalili, Y. (2021). Emtricitabine. StatPearls. Retrieved September 10, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539853/
  8. Warner, N., Locarnini, S. (2014). Mechanisms of hepatitis B virus resistance development. Intervirology 57:218–224. https://www.karger.com/Article/Fulltext/360940

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