Antivirales para la Hepatitis B

Estructura Química y Farmacodinamia

Estructura química

Los antivirales para la hepatitis B tienen estructuras similares a las de los nucleótidos y nucleósidos, por lo que se clasifican como análogos de nucleósidos/nucleótidos (también conocidos como inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa).

• Análogos de nucleótidos (ácido nucleico + azúcar + grupo fosfato) de la adenosina:
  • Adefovir
  • Tenofovir
• Análogos de nucleósidos (ácido nucleico + azúcar) de:
  • Citidina → lamivudina
  • Guanosina → entecavir
  • Timidina → telbivudina

Mecanismo de acción

• Interrumpen la replicación del ADN viral
• Inhiben competitivamente la ADN polimerasa dependiente de ARN viral (también conocida como transcriptasa inversa)
• El medicamento se fosforila intracelularmente → se incorpora al ADN viral
• Se bloquea la polimerización del ADN → terminación de la cadena

Farmacocinética

Absorción

• Absorbidos por vía oral
• Tenofovir: ↑ absorción con comidas altas en grasas
• Entecavir: absorción retardada con alimentos

Distribución y metabolismo

• Generalmente baja unión a proteínas
• Metabolismo escaso
• Fosforilados intracelularmente a formas activas

Excreción

Todos estos medicamentos se excretan por los riñones.

Indicaciones

Hepatitis B crónica

Indicaciones de tratamiento:

• Sin cirrosis:
  • Carga viral elevada
  • Transaminitis
• Con cirrosis:
  • Descompensación o insuficiencia hepática aguda
  • Compensada con una carga viral alta
  • Considerar en cirrosis compensada con transaminasas elevadas
• También indicado para condiciones concurrentes:
  • Carcinoma hepatocelular
  • Infección de hepatitis C
  • Necesidad de terapia inmunosupresora

Diferencias entre medicamentos:

• Adefovir:
  • Útil en infecciones resistentes a lamivudina
  • Se emplea referiblemente en combinación con otro agente
• Tenofovir:
  • Puede usarse como 1ra línea para personas sin tratamiento previo
  • Efectivo como monoterapia
  • Útil en infecciones resistentes a lamivudina
• Lamivudina:
  • Bajo costo
  • Ya no es la 1ra línea debido a las altas tasas de resistencia
  • Una opción para personas con VIH concomitante
• Entecavir:
  • Puede usarse como 1ra línea para personas sin tratamiento previo
  • Efectivo como monoterapia
  • Tasas de resistencia bajas; sin embargo, existe cierta resistencia cruzada con infecciones resistentes a lamivudina
• Telbivudina:
  • No disponible en Estados Unidos
  • Altas tasas de resistencia
  • Perfil de efectos secundarios desfavorable

VIH

• La mayoría de los agentes también son activos contra el VIH (excepción: telbivudina)
• De este grupo de medicamentos, es más probable que se use lamivudina:
  • Puede usarse para tratamiento o profilaxis
  • Se utiliza en algunas terapias antirretrovirales combinadas

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Efectos secundarios

• Sistema nervioso:
  • Cefalea
  • Fatiga
  • Neuropatía periférica (telbivudina)
• Síntomas gastrointestinales:
  • Náusea
  • Dolor abdominal
  • Diarrea
• Musculoesquelético (particularmente telbivudina):
  • Artralgia
  • Mialgia
  • Miopatía
• Hepático:
  • Acidosis láctica (debido a toxicidad mitocondrial)
  • Hepatomegalia con esteatosis
  • Exacerbación de la hepatitis con la interrupción
• Otros:
  • Citopenias
  • Nefrotoxicidad (adefovir)

Contraindicaciones

• Usar con precaución en la insuficiencia renal
• Entecavir no debe usarse en infecciones resistentes a lamivudina.

Interacciones medicamentosas

• Telbivudina: ↑ toxicidad del interferón alfa
• Medicamentos que ↑ las concentraciones de tenofovir:
  • Antivirales (e.g., aciclovir, ganciclovir, cidofovir)
  • Aminoglucósidos

Mecanismos de Resistencia

• La resistencia tiende a ocurrir con el tiempo cuando la terapia es a largo plazo.
• La resistencia a la terapia con inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa puede ocurrir a través de:
  • Mutaciones genéticas en la ADN polimerasa viral → cambio conformacional → ↓ incorporación del medicamento al ADN
  • Mutaciones que permiten un ↑ compensatorio en la replicación viral
• Esta resistencia se debe a las siguientes características de la hepatitis B:
  • ↑ Tasa de replicación
  • Falta de función de corrección de errores
• Nota: muchas veces, se puede usar un análogo de nucleósido para la resistencia a análogos de nucleótidos (y viceversa).