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Antiarrítmicos Classe III

Os antiarrítmicos classe III são fármacos que bloqueiam os canais de K do tecido cardíaco. Os fármacos desta classe incluem amiodarona, dronedarona, sotalol, ibutilide, dofetilide e bretílio. O principal mecanismo de ação inclui o bloqueio dos canais de K cardíacos para prolongar a repolarização. No entanto, alguns fármacos desta classe também exercem efeitos nos canais de Na, nos canais de cálcio e nos recetores adrenérgicos. As indicações variam entre os fármacos, mas incluem tanto arritmias auriculares como ventriculares. Como estes fármacos prolongam o intervalo QT, a torsades de pointes é uma complicação potencial da terapêutica.

Última atualização: Apr 25, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Potencial de ação cardíaco

  • A trajetória do potencial de ação dependerá do potencial de membrana das células cardíacas, que varia entre as diferentes partes do coração.
  • Fase 4: potencial de repouso
  • Fase 0: fase de despolarização rápida que ocorre devido ao influxo de Na através dos canais de Na dependentes de voltagem
  • Fases 1-3:
    • Representa a repolarização
    • Efluxo proeminente de K
    • Fase 2: o efluxo de K é equilibrado pelo influxo transitório de cálcio (Ca) → faz com que o potencial de ação se estabilize
O potencial de ação cardíaco

O potencial de ação cardíaco

Imagem: “Action Potential Heart Contraction, Illustration from Anatomy & Physiology” por OpenStax College. Licença: CC BY 3.0, cortado por Lecturio.

Classificação de Vaughan-Williams

  • Classificação de antiarrítmicos usada mais frequentemente
  • 5 classes baseadas no efeito geral (mecanismo de ação) da classe do fármaco:
    • Classe I: bloqueadores de canais de Na (divididos em 3 subgrupos):
      • Ia: prolongam o potencial de ação
      • Ib: encurtam o potencial de ação
      • Ic: efeito mínimo na duração do potencial da ação
    • Classe II: beta-bloqueadores
    • Classe III: bloqueadores de canais de K
    • Classe IV: bloqueadores de canais de Ca
    • Classe V: agentes que não podem ser incluídos nos grupos acima
Potencial de ação cardíaco antiarrítmicos classe i

Diagrama demonstrando um potencial de ação cardíaco e as fases de ação para as diferentes classes de antiarrítmicos:
O ciclo começa com a fase 4, o potencial de repouso. A fase 0 é quando acontece a despolarização rápida devido a um influxo de iões de sódio para a célula. Segue-se a repolarização, com efluxo de potássio através de canais rápidos de potássio na fase 1, influxo de cálcio na fase 2, e efluxo de potássio através de canais retardados de potássio na fase 3. Os bloqueadores de canais de potássio normalmente afetam a fase 3.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Mecanismo de ação geral

  • Fisiologia normal:
    • O papel principal do K é a repolarização
    • Canais de K cardíacos abertos → efluxo de K → repolarização da célula
  • Bloqueadores de canais K:
    • Ligação aos canais de K → bloqueia o movimento de K
    • Isto evita o efluxo de K → prolonga a repolarização (fase 3)
    • Resulta em ↑ duração potencial da ação (DPA) e ↑ período refratário efetivo (PRE)
    • Efeito da terapêutica eletroconvulsiva: ↑ intervalo QT
Imagem representando a ação dos antiarrítmicos de classe iii na fase 3 do potencial de ação

Imagem representando a ação dos antiarrítmicos de classe III na fase 3 do potencial de ação:
Ao bloquear os canais de potássio, a fase 3 é prolongada, levando a um aumento do período refratário efetivo (PRE).

Imagem por Lecturio.

Fármacos dentro desta classe

Os antiarrítmicos de classe III incluem uma gama de fármacos que variam na seletividade dos canais de K e outros efeitos antiarrítmicos:

  • Amiodarona
  • Dronedarona
  • Sotalol
  • Ibutilida
  • Dofetilida
  • Bretílio

Amiodarona

Mecanismo de ação

  • Mecanismo multifatorial que afeta:
    • Canais de K (efeito classe III)
    • Canais de Na (efeito classe I)
    • Recetores alfa-adrenérgicos e beta-adrenérgicos (efeito classe II)
    • Canais de Ca (efeito classe IV)
  • Bloqueia canais retificadores de correção rápida (IKr) no:
    • Tecido auricular
    • Tecido ventricular
  • Para além dos efeitos típicos dos bloqueadores de K:
    • ↓ Condução auriculoventricular (AV)
    • ↓ Frequência do nó sinusal
  • ECG:
    • ↑ intervalo PR
    • Ligeiro alargamento do complexo QRS
    • ↑ intervalo QT

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Oral: lento
    • IV: o início da ação é mais rápido
  • Distribuição:
    • Lipofílica:
      • ↑ Volume de distribuição
      • Lento para atingir a concentração sérica pretendida → longo período de carga
    • Distribui-se para um grande conjunto de tecidos
    • Ligação a proteínas: > 96%
  • Metabolismo:
    • Metabolismo hepático via CYP2C8 e 3A4
    • Metabolito ativo
    • Nota: a amiodarona é um inibidor de CYP3A4: → ↑ concentração de fármacos metabolizados por CYP3A4
  • Excreção:
    • Urina
    • Bílis → fezes
    • Recirculação enterohepática (fármaco excretado na bílis reabsorvido nos intestinos)

Indicações

  • Cardioversão farmacológica e manutenção do ritmo sinusal na fibrilhação auricular
  • Controlo da frequência em indivíduos criticamente doentes com compromisso hemodinâmico e fibrilhação auricular ou flutter auricular
  • Outras taquicardias supraventriculares (TSV):
    • Taquicardia de reentrada nodal AV
    • Taquicardia de reentrada AV
    • Taquicardia auricular focal
  • Arritmias ventriculares:
    • Fibrilhação ventricular
    • Taquicardia ventricular

Efeitos adversos

Os efeitos adversos da amiodarona são vistos principalmente na terapêutica oral de longo prazo (em vez de terapêutica IV de curto prazo).

Efeitos cardiovasculares:

  • Bradicardia
  • Bloqueio auriculoventricular
  • Paragem sinusal
  • QT prolongado e torsades de pointes (menos comum que outros fármacos de classe III)
  • Hipotensão:
    • Visto mais frequentemente com a administração IV
    • Relacionado com a taxa de administração do fármaco

Toxicidade pulmonar:

  • Fibrose pulmonar
  • Pneumonia eosinofilica
  • Bronquiolite obliterante com pneumonia organizanda (BOOP)
  • Hemorragia alveolar
  • ARDS

Disfunção da tiroide:

  • Hipertiroidismo
  • Hipotiroidismo

Hepatotoxicidade:

  • ↑ Transaminases
  • Hepatite
  • Cirrose
  • Colestase intra-hepática

Toxicidade neurológica:

  • Neuropatia periférica e parestesias
  • Tremor
  • Ataxia

Efeitos oculares:

  • Microdepósitos na córnea
  • Neuropatia ótica

Reações cutâneas:

  • Fotossensibilidade
  • “Síndrome do homem azul” (descoloração azul-acinzentada da pele)

Contraindicações

  • Hipersensibilidade ao iodo
  • Doença do nó sinusal
  • Bloqueio AV de 2º ou 3º grau
  • Choque cardiogénico
  • Síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW)

Interações farmacológicas

  • Prolongamento do QT:
    • Antiarrítmicos que prolongam o QT
    • Azitromicina e eritromicina
    • Domperidona
    • Antipsicóticos (por exemplo, haloperidol, clozapina)
    • Citalopram
    • Ondansetron
  • ↑ Concentração de (devido a interferência no metabolismo hepático):
    • Estatinas → ↑ de rabdomiólise
    • Digoxina → ↑ risco de toxicidade da digoxina
    • Varfarina → ↑ de INR supraterapêutico
  • ↑ Efeito bradicardia:
    • Beta-bloqueadores
    • Bloqueadores dos canais de cálcio

Dronedarona

Mecanismo de ação

  • Semelhante à amiodarona em termos de estrutura (exceto falta de iodo) e de mecanismo
  • Mecanismo multifatorial que afeta:
    • Canais de K (efeito classe III)
    • Canais de Na (efeito classe I)
    • Recetores alfa-adrenérgicos e beta-adrenérgicos (efeito classe II)
    • Canais de Ca (efeito classe IV)

Farmacocinética

  • Absorção: bem absorvida oralmente
  • Distribuição:
    • Menos lipofílica que a amiodarona
    • Altamente ligado a proteínas
  • Metabolismo:
    • Metabolismo de 1ª passagem extenso
    • Metabolismo hepático via CYP3A4
    • Metabolito ativo
  • Excreção:
    • Fezes
    • Urina

Indicações

  • Manutenção do ritmo sinusal em indivíduos com:
    • Fibrilhação auricular paroxística
    • Fibrilhação auricular persistente
  • Ineficaz para cardioversão farmacológica
  • Nota: Ao contrário da amiodarona, a dronedarona não é usada para tratar taquiarritmias ventriculares.

Efeitos adversos

  • Cardiovasculares:
    • Intervalo QT prolongado
    • Bradicardia
  • Renal: ↑ creatinina sérica
  • Gastrointestinal:
    • Diarreia
    • Náuseas e vómitos
    • Dores abdominais
    • Dispepsia
  • Neurologia: fraqueza
  • Acredita-se que a dronedarona tem menos probabilidade do que a amiodarona de causar:
    • Disfunção tiroideia
    • Hepatotoxicidade
    • Toxicidade pulmonar

Contraindicações

  • Fibrilhação auricular permanente
  • Insuficiência cardíaca sintomática ou grave (associada a um ↑ de mortalidade)
  • Bloqueio cardíaco de 2º ou 3º grau
  • Doença do nó sinusal
  • Fármacos que aumentam o QT em simultâneo
  • Disfunção hepática grave
  • Toxicidade anterior à amiodarona
  • Gravidez e aleitamento

Interações farmacológicas

  • ↑ Prolongamento do QT:
    • Outros antiarrítmicos que prolongam o QT
    • Antidepressivos tricíclicos
    • Antibióticos macrólidos
  • ↑ Concentração sérica de:
    • Estatinas
    • Digoxina
    • Varfarina (mais ligeira que a amiodarona)

Sotalol

Mecanismo de ação

  • Composto racémico de isómeros d- e l-
  • Mecanismo duplo:
    • Beta-bloqueador (apenas do isómero l):
      • Não é cardiosseletivo
      • Sem atividade estabilizadora da membrana ou atividade simpaticomimética intrínseca
    • Bloqueador IKr:
      • Prolongamento dos potenciais de ação auricular e ventricular
      • Prolongamento refratário eficaz das vias auricular, ventricular e auriculoventricular acessórias
  • Afeta o tecido de:
    • Aurículas
    • Ventrículos
    • Nó AV
    • Vias acessórias anterógradas e retrógradas (se presentes)
  • Efeitos no ECG:
    • ↑ Intervalo QT (dependente da FC): mais longo com FC mais baixas
    • Ligeiro ↑ intervalo PR

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Bem absorvido oralmente.
    • ↓ Absorção com alimentos
  • Distribuição:
    • Hidrofílica
    • Não é ligada a proteínas
  • Metabolismo: nenhum
  • Excreção: urina

Indicações

  • Arritmias auriculares (manutenção do ritmo sinusal após a cardioversão):
    • Fibrilhação auricular
    • Flutter auricular
  • Arritmias ventriculares

Efeitos adversos

  • Cardiovasculares:
    • Hipotensão
    • Bradicardia
    • Bloqueio AV
    • Prolongamento do QT e torsades de pointes
  • Neurológico:
    • Tonturas
    • Fadiga
    • Astenia (fraqueza/falta de energia)
    • Cefaleias
  • Pulmonar: dispneia
  • Gastrointestinal:
    • Náuseas e vómitos
    • Dores abdominais
    • Diarreia

Contraindicações

  • Bradicardia sinusal
  • Bloqueio AV de 2º ou 3º grau
  • Doença do nó sinusal
  • QT prolongado
  • Insuficiência cardíaca descompensada ou choque cardiogénico
  • Hipocaliemia
  • Doença broncoespástica
  • Disfunção renal grave

Interações farmacológicas

  • Prolongamento do QT:
    • Antiarrítmicos que prolongam o QT
    • Antibióticos macrólidos
    • Citalopram
    • Antipsicóticos
    • Metadona
    • Ondansetron
  • ↑ Hipotensão:
    • Antipsicóticos
    • Barbitúricos
    • Anti-hipertensivos
    • Pentoxifilina
  • ↑ Bradicardia:
    • Beta-bloqueadores
    • Agonistas alfa 2
    • Rivastigmina
  • ↓ Concentração sérica de sotalol: antiácidos

Ibutilida

Mecanismo de ação

  • Bloqueador IKr
  • Ativa o influxo lento de Na
  • Afeta:
    • Aurículas
    • Ventrículos
  • ECG:
    • ↑ intervalo QT (dependente da FC)
    • Sem alteração do PR ou do QRS

Farmacocinética

  • Absorção IV:
    • Via de administração: IV
    • Má biodisponibilidade oral
  • Metabolismo:
    • Hepático
    • 1 metabolito ativo
  • Excreção:
    • Urina (primária)
    • Fezes

Indicações

A ibutilida é usada para converter farmacologicamente a FA ou o flutter auricular a ritmo sinusal.

Efeitos adversos

  • Intervalo QT prolongado e torsades de pointes
  • Taquicardia ventricular monomórfica
  • Taquicardia supraventricular
  • Cefaleias

Interações farmacológicas

O aumento do prolongamento do QT pode ocorrer com:

  • Antiarrítmicos que prolongam o QT
  • Antibióticos macrólidos
  • Citalopram
  • Antipsicóticos
  • Metadona
  • Ondansetron

Dofetilida

Mecanismo de ação

  • IKr-seletivo
  • ECG:
    • ↑ intervalo QT (dependente da FC)
    • Sem alteração do PR ou do QRS

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Bem absorvido oralmente.
    • Biodisponibilidade: > 90%
  • Metabolismo:
    • Metabolismo hepático via CYP3A4
    • Metabolitos inativos
  • Excreção: urina

Indicações

A dofetilida é usada para cardioversão e manutenção do ritmo sinusal em fibrilhação auricular e flutter auricular.

Efeitos adversos

  • Cardiovasculares:
    • Intervalo QT prolongado e torsades de pointes
    • Fibrilhação ventricular e/ou taquicardia
    • Bradicardia
  • SNC:
    • Tonturas
    • Cefaleias
    • Enxaqueca
    • Insónias
  • Gastrointestinal:
    • Náuseas
    • Dores abdominais
    • Diarreia

Contraindicações

  • Sindromes de prolongamento do QT congénitas ou adquiridas
  • Disfunção renal grave

Interações farmacológicas

  • Evitar fármacos que prolonguem o intervalo QT.
  • Fármacos que inibem o CYP3A4 → ↑ dofetilida sérica:
    • Cetoconazole
    • Eritromicina
    • Verapamil
    • Metformina

Bretílio

Mecanismo de ação

  • Bloqueador IKr afeta:
    • Fibras de Purkinje
    • Tecido ventricular
  • Bloqueia a libertação de norepinefrina dos terminais nervosos → ↓ atividade simpática

Farmacocinética

  • Via de administração:
    • IV
    • IM
  • Distribuição: não ligada a proteínas
  • Metabolismo: não metabolizado
  • Excreção: urina

Indicações

O bretílio é usado para arritmias ventriculares:

  • Profilaxia ou tratamento
  • Considerar se a arritmia é resistente à terapêutica convencional

Efeitos adversos

  • Cardiovasculares:
    • Hipotensão
    • Bradicardia
    • Tonturas
  • Gastrointestinal:
    • Náuseas
    • Vómitos

Contraindicações

  • Toxicidade da digoxina (arritmia induzida pelos digitálicos)
  • Disfunção renal

Comparação das Classes de Antiarrítmicos

A tabela seguinte compara as classes I-IV de antiarrítmicos. A classe V não está incluída devido aos mecanismos de ação e efeitos variados.

Tabela: Comparação das classes I-IV de antiarrítmicos
Classe Mecanismo de ação Efeitos Indicações de arritmia
1 Ia
  • Bloqueia canais rápidos de Na ↓
  • ↓ Entrada nas células do miocárdio
  • Afeta a despolarização
  • ↓ Declive da fase 0
  • ↓ Velocidade de condução em tecidos não nodais
  • Auricular e ventricular
  • Síndrome de WPW
Ib Ventricular
Ic Principalmente auricular
2
  • Bloqueia recetores beta
  • ↓ Influxo de cálcio nas células miocárdicas
  • Afeta o período refratário
  • ↓ Declive da fase 4
  • ↑ Duração da fase 4
  • ↓ Velocidade de condução em tecido nodal e não nodal
Auricular e ventricular
3
  • Bloqueia canais de K
  • ↓ efluxo de K das células miocárdicas
  • Afeta a repolarização
  • ↑ Duração da fase 3
  • A maioria dos fármacos ↓ transmissão de impulso em tecidos não nodais
  • A amiodarona e o sotalol também ↓ condução nodal
Auricular e ventricular
4
  • Bloqueia canais de Ca
  • ↓ Influxo de cálcio nas células miocárdicas
  • Afeta a fase 2 em tecidos não nodais
  • ↓ Declive da fase 0 em tecido nodal
  • ↓ Velocidade de condução no tecido nodal
Auricular

Referências

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  2. Kumar, K., Zimetbaum, P. J. (2020). Antiarrhythmic drugs to maintain sinus rhythm in patients with atrial fibrillation: clinical trials. UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/antiarrhythmic-drugs-to-maintain-sinus-rhythm-in-patients-with-atrial-fibrillation-clinical-trials
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  5. Giardina, E. G., Passman, R. (2021). Amiodarone: Clinical uses. UpToDate. Retrieved September 23, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/amiodarone-clinical-uses
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  7. Giardin, E. G., Passman, R. (2020). Clinical uses of sotalol. UpToDate. Retrieved September 23, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-uses-of-sotalol
  8. Giardina, E.G. (2020). Therapeutic use of ibutilide. UpToDate. Retrieved September 23, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-of-ibutilide
  9. Woosley, R. L., Passman, R., Giardina, E. G. (2021). Clinical use of dofetilide. UpToDate. Retrieved September 23, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-use-of-dofetilide
  10. Somberg, J., Molnar, J. (2020). What is new in pharmacologic therapy for cardiac resuscitation? Cardiology Research 11:141–144. Retrieved September 22, 2021, from https://cardiologyres.org/index.php/Cardiologyres/article/view/1058/1056
  11. Hume, J. R., Grant, A. O. (2012). Agents used in cardiac arrhythmias. In Katzung, B. G., Masters, S. B., and Trevor, A. J. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 12th ed. McGraw-Hill, pp. 227–250. https://pharmacomedicale.org/images/cnpm/CNPM_2016/katzung-pharmacology.pdf

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