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Fármacos antiarrítmicos de clase 3

Los antiarrítmicos de clase 3 son fármacos que bloquean los canales de K del tejido cardíaco. Los medicamentos de esta clase incluyen la amiodarona, la dronedarona, el sotalol, la ibutilida, la dofetilida y el bretilio. El principal mecanismo de acción incluye el bloqueo de los canales de K cardíacos para prolongar la repolarización. Sin embargo, algunos medicamentos de esta clase también ejercen efectos sobre los canales de Na, los canales de calcio y los receptores adrenérgicos. Las indicaciones varían entre los medicamentos, pero incluyen tanto las arritmias auriculares como las ventriculares. Dado que estos medicamentos prolongan el intervalo QT, las torsades de pointes son una complicación potencial del tratamiento.

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Índice de contenidos

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Descripción General

Potencial de acción cardíaco

  • La trayectoria seguida por el potencial de acción dependerá del potencial de membrana de las células cardíacas, que varía entre las distintas partes del corazón.
  • Fase 4: potencial de reposo
  • Fase 0: fase de despolarización rápida que se produce por la entrada de Na a través de los canales de Na dependientes de voltaje
  • Fases 1-3:
    • Representa la repolarización
    • Salida prominente de K
    • Fase 2: la salida de K se equilibra con la entrada transitoria de calcio (Ca) → hace que el potencial de acción se estabilice
El potencial de acción cardíaco

El potencial de acción cardíaco

Imagen: “Action Potential Heart Contraction, Illustration from Anatomy & Physiology” by OpenStax College. License: CC BY 3.0, cropped by Lecturio.

Clasificación Vaughan-Williams

  • Clasificación más utilizada para los fármacos antiarrítmicos
  • 5 clases basadas en el efecto general (mecanismo de acción) de la clase de fármacos:
    • Clase 1: bloqueadores de los canales de Na (divididos en 3 subgrupos):
      • 1A: prolongar el potencial de acción
      • 1B: acortar el potencial de acción
      • 1C: efecto mínimo sobre la duración del potencial de acción
    • Clase 2: betabloqueantes
    • Clase 3: Bloqueadores del canal de K
    • Clase 4: Bloqueadores de los canales de Ca
    • Clase 5: agentes que no pueden clasificarse en los grupos anteriores
Potencial de acción cardíaco clase 1 fármacos antiarrítmicos

Diagrama que muestra un potencial de acción cardíaco y las fases de acción de diferentes clases de fármacos antiarrítmicos:
El ciclo comienza con la fase 4, el potencial de reposo. La fase 0 es cuando se produce una despolarización rápida debido a la entrada de iones de sodio en la célula. A continuación se produce la repolarización, con un eflujo de potasio a través de los canales rápidos de potasio en la fase 1, la afluencia de calcio en la fase 2 y el eflujo de potasio a través de los canales de potasio retardados en la fase 3. Los bloqueadores de los canales de potasio suelen afectar a la fase 3.

Imagen por Lecturio. License: CC BY-NC-SA 4.0

Mecanismo de acción general

  • Fisiología normal:
    • El papel principal del K es la repolarización
    • Los canales de K cardíacos se abren → eflujo de K → repolarización de la célula
  • Bloqueadores del canal de K:
    • Se unen a los canales de K → bloquean el movimiento de K
    • Esto impide el eflujo de K → prolongar la repolarización (fase 3)
    • Resultados en ↑ duración del potencial de acción (DPA) y ↑ período refractario efectivo (PRE)
    • Efecto de la terapia electroconvulsiva: ↑ intervalo QT
Imagen que representa la acción de los antiarrítmicos de clase 3 en la fase 3 del potencial de acción

Imagen que representa la acción de los antiarrítmicos de clase 3 sobre la fase 3 del potencial de acción:
Al bloquear los canales de potasio, la fase 3 se prolonga, lo que conduce a un aumento del período refractario efectivo (PRE).

Imagen por Lecturio.

Medicamentos de esta clase

Los antiarrítmicos de clase 3 incluyen una variedad de medicamentos que varían en cuanto a la selectividad del canal de K y otros efectos antiarrítmicos:

  • Amiodarona
  • Dronedarona
  • Sotalol
  • Ibutilida
  • Dofetilide
  • Bretilio

Amiodarona

Mecanismo de acción

  • Mecanismo multifactorial que afecta:
    • Canales K (efecto de clase 3)
    • Canales de Na (efecto de clase 1)
    • Receptores alfa y beta-adrenérgicos (efecto de clase 2)
    • Canales de Ca (efecto de clase 4)
  • Bloquea los canales del rectificador rápido retardado (IKr) activado:
    • Tejido auricular
    • Tejido ventricular
  • Además de los efectos típicos de los bloqueadores K:
    • ↓ Conducción auriculoventricular (AV)
    • ↓ Tasa del nodo sinusal
  • ECG:
    • ↑ Intervalo PR
    • Ligero ensanchamiento del complejo QRS
    • ↑ Intervalo QT

Farmacocinética

  • Absorción:
    • Oral: lento
    • IV: el inicio de acción es más rápido
  • Distribución:
    • Lipofílico:
      • ↑ Volumen de distribución
      • Lento para alcanzar la concentración sérica prevista → largo periodo de carga
    • Se distribuye a una amplia gama de tejidos
    • Fijación a proteínas: > 96%.
  • Metabolismo:
    • Metabolismo hepático vía CYP2C8 y 3A4
    • Metabolito activo
    • Nota: la amiodarona es un inhibidor del CYP3A4: → ↑ concentración de fármacos metabolizados por el CYP3A4.
  • Excreción:
    • Orina
    • Bilis → heces
    • Recirculación enterohepática (fármaco excretado en la bilis reabsorbido en los intestinos)

Indicaciones

  • Cardioversión farmacológica y mantenimiento del ritmo sinusal en la fibrilación auricular
  • Control de la frecuencia en enfermos críticos con compromiso hemodinámico y fibrilación o aleteo auricular
  • Otras taquicardias supraventriculares (TSV):
    • Taquicardia reentrante del nódulo AV
    • Taquicardia reentrante AV
    • Taquicardia auricular focal
  • Arritmias ventriculares:
    • Fibrilación ventricular
    • Taquicardia ventricular

Efectos adversos

Los efectos adversos de la amiodarona se observan principalmente en la terapia oral a largo plazo (más que en la terapia intravenosa a corto plazo).

Efectos cardiovasculares:

  • Bradicardia
  • Bloqueo auriculoventricular
  • Paro sinoauricular
  • Prolongación del QT y torsades de pointes (menos común que otros medicamentos de clase 3)
  • Hipotensión:
    • Se observa con mayor frecuencia con la administración intravenosa
    • Relacionado con la tasa de administración de medicamentos

Toxicidad pulmonar:

  • Fibrosis pulmonar
  • Neumonía eosinofílica
  • Bronquiolitis obliterante con Neumonía organizada (BOOP)
  • Hemorragia alveolar
  • SDRA

Disfunción tiroidea:

  • Hipertiroidismo
  • Hipotiroidismo

Hepatotoxicidad:

  • ↑ Transaminasas
  • Hepatitis
  • Cirrosis
  • Colestasis intrahepática

Toxicidad neurológica:

  • Neuropatía periférica y parestesias
  • Temblor
  • Ataxia

Efectos oculares:

  • Microdepósitos corneales
  • Neuropatía óptica

Reacciones cutáneas:

  • Fotosensibilidad
  • «Síndrome del hombre azul» (decoloración azul-gris de la piel)

Contraindicaciones

  • Hipersensibilidad al yodo
  • Síndrome del seno enfermo
  • Bloqueo AV de 2do o 3er grado
  • Shock cardiogénico
  • Síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW)

Interacciones con otros medicamentos

  • Prolongación del QT:
    • Antiarrítmicos que prolongan el QT
    • Azitromicina y eritromicina
    • Domperidona
    • Antipsicóticos (por ejemplo, haloperidol, clozapina)
    • Citalopram
    • Ondansetrón
  • ↑ Concentración de (debido a la interferencia con el metabolismo hepático):
    • Estatinas → ↑ de rabdomiólisis
    • Digoxina → ↑ riesgo de toxicidad por digoxina
    • Warfarina → ↑ de INR supraterapéutico
  • ↑ Efecto de bradicardia:
    • Betabloqueadores
    • Bloqueadores de los canales de calcio

Dronedarona

Mecanismo de acción

  • Similar a la amiodarona en su estructura (excepto que carece de yodo) y en su mecanismo
  • Mecanismo multifactorial que afecta:
    • Canales K (efecto de clase 3)
    • Canales de Na (efecto de clase 1)
    • Receptores alfa y beta-adrenérgicos (efecto de clase 2)
    • Canales de Ca (efecto de clase 4)

Farmacocinética

  • Absorción: se absorbe bien por vía oral
  • Distribución:
    • Menos lipofílico que la amiodarona
    • Muy ligado a las proteínas
  • Metabolismo:
    • Amplio metabolismo de primer paso
    • Metabolismo hepático vía CYP3A4
    • Metabolito activo
  • Excreción:
    • Heces
    • Orina

Indicaciones

  • Mantenimiento del ritmo sinusal en individuos con:
    • Fibrilación auricular paroxística
    • Fibrilación auricular persistente
  • Ineficaz para la cardioversión farmacológica
  • Nota: A diferencia de la amiodarona, la dronedarona no se utiliza para tratar las taquiarritmias ventriculares.

Efectos adversos

  • Cardiovascular:
    • Intervalo QT prolongado
    • Bradicardia
  • Renal: ↑ creatinina sérica
  • Gastrointestinales:
    • Diarrea
    • Náuseas y vómitos
    • Dolor abdominal
    • Dispepsia
  • Neurológico: debilidad
  • Se cree que la dronedarona tiene menos probabilidades que la amiodarona de provocar:
    • Disfunción tiroidea
    • Hepatotoxicidad
    • Toxicidad pulmonar

Contraindicaciones

  • Fibrilación auricular permanente
  • Insuficiencia cardíaca sintomática o severa (asociada a una mortalidad ↑)
  • Bloqueo cardíaco de 2do o 3er grado
  • Síndrome del seno enfermo
  • Agentes de prolongación del QT concurrentes
  • Deterioro hepático severo
  • Toxicidad previa de la amiodarona
  • Embarazo y lactancia

Interacciones con otros medicamentos

  • ↑ Prolongación del QT:
    • Otros antiarrítmicos que prolongan el QT
    • Antidepresivos tricíclicos
    • Antibióticos macrólidos
  • ↑ Concentración sérica de:
    • Estatinas
    • Digoxina
    • Warfarina (más suave que la amiodarona)

Sotalol

Mecanismo de acción

  • Mezcla racémica de isómeros d- y l-
  • Mecanismo doble:
    • Bloqueador beta (sólo del isómero l-):
      • No es cardioselectivo
      • Sin actividad estabilizadora de membrana o simpaticomimética intrínseca
    • Bloqueador IKr:
      • Prolongación de los potenciales de acción auricular y ventricular
      • Prolongación refractaria efectiva de las vías accesorias auriculares, ventriculares y atrioventriculares
  • Afecta a los tejidos de:
    • Aurículas
    • Ventrículos
    • Nodo AV
    • Vías de derivación anterógrada y retrógrada (si están presentes)
  • Efectos del ECG:
    • ↑ Intervalo QT (dependiente de la FC): más largo con FCs más lentas.
    • Leve ↑ intervalo PR

Farmacocinética

  • Absorción:
    • Se absorbe bien por vía oral
    • ↓ Absorción con los alimentos
  • Distribución:
    • Hidrófilo
    • No está ligado a las proteínas
  • Metabolismo: ninguno
  • Excreción: orina

Indicaciones

  • Arritmias auriculares (mantenimiento del ritmo sinusal tras la cardioversión):
    • Fibrilación auricular
    • Aleteo auricular
  • Arritmias ventriculares

Efectos adversos

  • Cardiovascular:
    • Hipotensión
    • Bradicardia
    • Bloqueo AV
    • Prolongación del QT y torsades de pointes
  • Neurológicas:
    • Mareos
    • Fatiga
    • Astenia (debilidad/falta de energía)
    • Cefalea
  • Pulmonar: disnea
  • Gastrointestinales:
    • Náuseas y vómitos
    • Dolor abdominal
    • Diarrea

Contraindicaciones

  • Bradicardia sinusal
  • Bloqueo AV de 2do o 3er grado
  • Síndrome del seno enfermo
  • Prolongación del QT
  • Insuficiencia cardíaca descompensada o shock cardiogénico
  • Hipopotasemia
  • Enfermedad broncoespástica
  • Deterioro renal severo

Interacciones con otros medicamentos

  • Prolongación del QT:
    • Antiarrítmicos que prolongan el QT
    • Antibióticos macrólidos
    • Citalopram
    • Antipsicóticos
    • Metadona
    • Ondansetrón
  • ↑ Hipotensión:
    • Antipsicóticos
    • Barbitúricos
    • Antihipertensivos
    • Pentoxifilina
  • ↑ Bradicardia:
    • Betabloqueadores
    • Agonistas alfa-2
    • Rivastigmina
  • ↓ Concentración sérica de sotalol: antiácidos

Ibutilida

Mecanismo de acción

  • Bloqueador IKr
  • Activa las corrientes lentas de entrada de Na
  • Afecta:
    • Aurículas
    • Ventrículos
  • ECG:
    • ↑ Intervalo QT (dependiente de la FC)
    • No hay cambios en el PR o QRS

Farmacocinética

  • Absorción:
    • Vía de administración: IV
    • Poca biodisponibilidad oral
  • Metabolismo:
    • Hepático
    • 1 metabolito activo
  • Excreción:
    • Orina (primaria)
    • Heces

Indicaciones

La ibutilida se utiliza para convertir farmacológicamente la FA o el aleteo auricular en ritmo sinusal.

Efectos adversos

  • Intervalo QT prolongado y torsades de pointes
  • Taquicardia ventricular monomórfica
  • Taquicardia supraventricular
  • Cefalea

Interacciones con otros medicamentos

El aumento de la prolongación del QT puede ocurrir con:

  • Antiarrítmicos que prolongan el QT
  • Antibióticos macrólidos
  • Citalopram
  • Antipsicóticos
  • Metadona
  • Ondansetrón

Dofetilide

Mecanismo de acción

  • IKr-selectiva
  • ECG:
    • ↑ Intervalo QT (dependiente de la FC)
    • No hay cambios en el PR o QRS

Farmacocinética

  • Absorción:
    • Se absorbe bien por vía oral
    • Biodisponibilidad: > 90%.
  • Metabolismo:
    • Metabolismo hepático vía CYP3A4
    • Metabolitos inactivos
  • Excreción: orina

Indicaciones

La dofetilida se utiliza para la cardioversión y el mantenimiento del ritmo sinusal en la fibrilación y el aleteo auricular.

Efectos adversos

  • Cardiovascular:
    • Intervalo QT prolongado y torsades de pointes
    • Fibrilación ventricular y/o taquicardia
    • Bradicardia
  • SNC:
    • Mareo
    • Cefalea
    • Migraña
    • Insomnio
  • Gastrointestinales:
    • Náuseas
    • Dolor abdominal
    • Diarrea

Contraindicaciones

  • Síndromes QT prolongados congénitos o adquiridos
  • Deterioro renal severo

Interacciones con otros medicamentos

  • Evitar medicamentos que prolonguen el intervalo QT.
  • Fármacos que inhiben el CYP3A4 → ↑ dofetilida sérica:
    • Ketoconazol
    • Eritromicina
    • Verapamilo
    • Metformina

Bretilio

Mecanismo de acción

  • Bloqueador IKr que afecta:
    • Fibras de Purkinje
    • Tejido ventricular
  • Bloquea la liberación de norepinefrina de las terminales nerviosas → ↓ actividad simpática

Farmacocinética

  • Vía de administración:
    • IV
    • IM
  • Distribución: no se une a las proteínas
  • Metabolismo: no se metaboliza
  • Excreción: orina

Indicaciones

El bretilio se utiliza para las arritmias ventriculares:

  • Profilaxis o tratamiento
  • Considerar si la arritmia es resistente a las terapias convencionales

Efectos adversos

  • Cardiovascular:
    • Hipotensión
    • Bradicardia
    • Mareos
  • Gastrointestinales:
    • Náuseas
    • Vómitos

Contraindicaciones

  • Toxicidad por digoxina (arritmia inducida por digitálicos)
  • Deterioro renal

Comparación de las clases de fármacos antiarrítmicos

La siguiente tabla compara las clases de antiarrítmicos 1-4. La clase 5 no se incluye debido a los variados mecanismos de acción y efectos.

Tabla: Comparación de las clases de fármacos antiarrítmicos 1-4
Clase Mecanismo de acción Efectos Indicaciones de arritmia
1 1A
  • Bloquear los canales rápidos de Na
  • ↓ Entrada de Na en las células del miocardio
  • Afecta a la despolarización
  • ↓ Pendiente de la fase 0
  • ↓ Velocidad de conducción en el tejido no nodal
  • Auricular y ventricular
  • Síndrome de WPW
1B Ventricular
1C Mayormente auricular
2
  • Bloquear los receptores beta
  • ↓ Afluencia de Ca en las células del miocardio
  • Afecta al periodo refractario
  • ↓ Fase 4 pendiente
  • ↑ Duración de la fase 4
  • ↓ Velocidad de conducción en tejido nodal y no nodal
Auricular y ventricular
3
  • Bloquear los canales K
  • ↓ Eflujo de K fuera de las células del miocardio
  • Afecta a la repolarización
  • ↑ Duración de la fase 3
  • La mayor parte de la transmisión de impulsos ↓ en el tejido no nodal
  • La amiodarona y el sotalol también ↓ la conducción nodal
Auricular y ventricular
4
  • Bloquear los canales de Ca
  • ↓ Afluencia de Ca en las células del miocardio
  • Afecta a la fase 2 en el tejido no nodal
  • ↓ Pendiente de la fase 0 en el tejido nodal
  • ↓ Velocidad de conducción en el tejido nodal
Atrial

Referencias

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  5. Giardina, E. G., Passman, R. (2021). Amiodarone: Clinical uses. UpToDate. Retrieved September 23, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/amiodarone-clinical-uses
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  7. Giardin, E. G., Passman, R. (2020). Clinical uses of sotalol. UpToDate. Retrieved September 23, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-uses-of-sotalol
  8. Giardina, E.G. (2020). Therapeutic use of ibutilide. UpToDate. Retrieved September 23, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-of-ibutilide
  9. Woosley, R. L., Passman, R., Giardina, E. G. (2021). Clinical use of dofetilide. UpToDate. Retrieved September 23, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-use-of-dofetilide
  10. Somberg, J., Molnar, J. (2020). What is new in pharmacologic therapy for cardiac resuscitation? Cardiology Research 11:141–144. Retrieved September 22, 2021, from https://cardiologyres.org/index.php/Cardiologyres/article/view/1058/1056
  11. Hume, J. R., Grant, A. O. (2012). Agents used in cardiac arrhythmias. En Katzung, B. G., Masters, S. B., y Trevor, A. J. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 12ª ed. McGraw-Hill, pp. 227-250. https://pharmacomedicale.org/images/cnpm/CNPM_2016/katzung-pharmacology.pdf

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