Medicamentos Antiarrítmicos Clase 3 (Bloqueadores de los Canales de Potasio)

Los antiarrítmicos de clase 3 son medicamentos que bloquean los canales de K del tejido cardíaco. Estos incluyen amiodarona, dronedarona, sotalol, ibutilida, dofetilida y bretilio. El principal mecanismo de acción incluye el bloqueo de los canales de K cardíacos para prolongar la repolarización. Sin embargo, algunos medicamentos de esta clase también ejercen efectos sobre los canales de Na, los canales de calcio y los receptores adrenérgicos. Las indicaciones varían entre los medicamentos, pero incluyen tanto las arritmias auriculares como las ventriculares. Dado que estos medicamentos prolongan el intervalo QT, las torsades de pointes son una complicación potencial del tratamiento.

Última actualización: May 11, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Comparación de las Clases de Medicamentos Antiarrítmicos

Referencias

Descripción General

Potencial de acción cardíaco

La trayectoria seguida por el potencial de acción dependerá del potencial de membrana de las células cardíacas, que varía entre las distintas partes del corazón.
Fase 4: potencial de reposo
Fase 0: fase de despolarización rápida que se produce por la entrada de Na a través de los canales de Na dependientes de voltaje
Fases 1-3:
- Representan la repolarización
- Salida prominente de K
- Fase 2: la salida de K se equilibra con la entrada transitoria de calcio (Ca) → hace que el potencial de acción se estabilice

Clasificación Vaughan-Williams

Clasificación más utilizada para los medicamentos antiarrítmicos
5 clases basadas en el efecto general (mecanismo de acción) de la clase de medicamentos:
- Clase 1: bloqueadores de los canales de Na (divididos en 3 subgrupos):
  - 1A: prolongan el potencial de acción
  - 1B: acortan el potencial de acción
  - 1C: efecto mínimo sobre la duración del potencial de acción
- Clase 2: betabloqueadores
- Clase 3: bloqueadores de los canales de K
- Clase 4: bloqueadores de los canales de Ca
- Clase 5: agentes que no pueden clasificarse en los grupos anteriores

Potencial de acción cardíaco clase 1 fármacos antiarrítmicos — Diagrama que muestra un potencial de acción cardíaco y las fases de acción de diferentes clases de medicamentos antiarrítmicos:
El ciclo comienza con la fase 4, el potencial de reposo. La fase 0 es cuando se produce una despolarización rápida debido a la entrada de iones de sodio en la célula. A continuación se produce la repolarización, con salida de potasio a través de los canales de potasio rápidos en la fase 1, entrada de calcio en la fase 2 y salida de potasio a través de los canales de potasio retardados en la fase 3. Los bloqueadores de los canales de potasio suelen afectar a la fase 3.
Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Mecanismo de acción general

Fisiología normal:
- El papel principal del K es la repolarización
- Los canales de K cardíacos se abren → salida de K → repolarización de la célula
Bloqueadores de los canales de K:
- Se unen a los canales de K → bloquean el movimiento de K
- Esto impide la salida de K → prolongan la repolarización (fase 3)
- Resulta en ↑ duración del potencial de acción y ↑ período refractario efectivo
- Efecto de la terapia electroconvulsiva: ↑ intervalo QT

Imagen que representa la acción de los antiarrítmicos de clase 3 en la fase 3 del potencial de acción — Imagen que representa la acción de los antiarrítmicos de clase 3 sobre la fase 3 del potencial de acción:
Al bloquear los canales de potasio, la fase 3 se prolonga, lo que conduce a un aumento del período refractario efectivo (ERP, por sus siglas en inglés).
Imagen por Lecturio.

Medicamentos de esta clase

Los antiarrítmicos de clase 3 incluyen una variedad de medicamentos que varían en cuanto a la selectividad del canal de K y otros efectos antiarrítmicos:

Amiodarona
Dronedarona
Sotalol
Ibutilida
Dofetilide
Bretilio

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Group 3: Potassium Channel Blockers – Antiarrhythmic Drugs

Amiodarona

Mecanismo de acción

Mecanismo multifactorial que afecta:
- Canales de K (efecto de clase 3)
- Canales de Na (efecto de clase 1)
- Receptores alfa y beta-adrenérgicos (efecto de clase 2)
- Canales de Ca (efecto de clase 4)
Bloquea los canales del rectificador rápido retardado (I_Kr) activado:
- Tejido auricular
- Tejido ventricular
Además de los efectos típicos de los bloqueadores de K:
- ↓ Conducción auriculoventricular (AV)
- ↓ Tasa del nodo sinusal
ECG:
- ↑ Intervalo PR
- Ligero ensanchamiento del complejo QRS
- ↑ Intervalo QT

Farmacocinética

Absorción:
- Oral: lenta
- Intravenosa: el inicio de acción es más rápido
Distribución:
- Lipofílica:
  - ↑ Volumen de distribución
  - Lenta para alcanzar la concentración sérica prevista → largo periodo de carga
- Se distribuye a una amplia gama de tejidos
- Fijación a proteínas: > 96%.
Metabolismo:
- Metabolismo hepático vía CYP2C8 y 3A4
- Metabolito activo
- Nota: la amiodarona es un inhibidor del CYP3A4: → ↑ concentración de medicamentos metabolizados por el CYP3A4.
Excreción:
- Orina
- Bilis → heces
- Recirculación enterohepática (medicamento excretado en la bilis reabsorbido en los intestinos)

Indicaciones

Cardioversión farmacológica y mantenimiento del ritmo sinusal en la fibrilación auricular
Control de la frecuencia en enfermos críticos con compromiso hemodinámico y fibrilación o flutter auricular
Otras taquicardias supraventriculares:
- Taquicardia por reentrada del nodo AV
- Taquicardia por reentrada AV
- Taquicardia auricular focal
Arritmias ventriculares:
- Fibrilación ventricular
- Taquicardia ventricular

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de la amiodarona se observan principalmente en la terapia oral a largo plazo (más que en la terapia intravenosa a corto plazo).

Efectos cardiovasculares:

Bradicardia
Bloqueo auriculoventricular
Paro sinoauricular
Prolongación del QT y torsades de pointes (menos común que otros medicamentos de clase 3)
Hipotensión:
- Se observa con mayor frecuencia con administración intravenosa
- Relacionada con la tasa de administración de medicamentos

Toxicidad pulmonar:

Fibrosis pulmonar
Neumonía eosinofílica
Bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa
Hemorragia alveolar
Síndrome de distrés respiratorio agudo

Disfunción tiroidea:

Hipertiroidismo
Hipotiroidismo

Hepatotoxicidad:

↑ Transaminasas
Hepatitis
Cirrosis
Colestasis intrahepática

Toxicidad neurológica:

Neuropatía periférica y parestesias
Temblor
Ataxia

Efectos oculares:

Microdepósitos corneales
Neuropatía óptica

Reacciones cutáneas:

Fotosensibilidad
«Síndrome del hombre azul» (decoloración azul-gris de la piel)

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al yodo
Síndrome del seno enfermo
Bloqueo AV de 2do o 3er grado
Shock cardiogénico
Síndrome de Wolff-Parkinson-White

Interacciones medicamentosas

Prolongación del QT:
- Antiarrítmicos que prolongan el QT
- Azitromicina y eritromicina
- Domperidona
- Antipsicóticos (e.g., haloperidol, clozapina)
- Citalopram
- Ondansetrón
↑ Concentración de (debido a la interferencia con el metabolismo hepático):
- Estatinas → ↑ de rabdomiólisis
- Digoxina → ↑ riesgo de toxicidad por digoxina
- Warfarina → ↑ de INR supraterapéutico
↑ Efecto de bradicardia:
- Betabloqueadores
- Bloqueadores de los canales de calcio

Dronedarona

Mecanismo de acción

Similar a la amiodarona en su estructura (excepto que carece de yodo) y en su mecanismo
Mecanismo multifactorial que afecta:
- Canales de K (efecto de clase 3)
- Canales de Na (efecto de clase 1)
- Receptores alfa y beta-adrenérgicos (efecto de clase 2)
- Canales de Ca (efecto de clase 4)

Farmacocinética

Absorción: se absorbe bien por vía oral
Distribución:
- Menos lipofílica que la amiodarona
- Muy ligado a las proteínas
Metabolismo:
- Amplio metabolismo de 1er paso
- Metabolismo hepático vía CYP3A4
- Metabolito activo
Excreción:
- Heces
- Orina

Indicaciones

Mantenimiento del ritmo sinusal en individuos con:
- Fibrilación auricular paroxística
- Fibrilación auricular persistente
Inefectiva para la cardioversión farmacológica
Nota: A diferencia de la amiodarona, la dronedarona no se utiliza para tratar las taquiarritmias ventriculares.

Efectos secundarios

Cardiovascular:
- Intervalo QT prolongado
- Bradicardia
Renal: ↑ creatinina sérica
Gastrointestinales:
- Diarrea
- Náuseas y vómitos
- Dolor abdominal
- Dispepsia
Neurológicos: debilidad
Se cree que la dronedarona tiene menos probabilidades que la amiodarona de provocar:
- Disfunción tiroidea
- Hepatotoxicidad
- Toxicidad pulmonar

Contraindicaciones

Fibrilación auricular permanente
Insuficiencia cardíaca sintomática o severa (asociada a una mortalidad ↑)
Bloqueo cardíaco de 2do o 3er grado
Síndrome del seno enfermo
Agentes de prolongación del QT concurrentes
Deterioro hepático severo
Toxicidad previa de la amiodarona
Embarazo y lactancia materna

Interacciones medicamentosas

↑ Prolongación del QT:
- Otros antiarrítmicos que prolongan el QT
- Antidepresivos tricíclicos
- Antibióticos macrólidos
↑ Concentración sérica de:
- Estatinas
- Digoxina
- Warfarina (más suave que la amiodarona)

Sotalol

Mecanismo de acción

Mezcla racémica de isómeros d- y l-
Mecanismo doble:
- Betabloqueador (solo del isómero l-):
  - No es cardioselectivo
  - Sin actividad estabilizadora de la membrana o simpaticomimética intrínseca
- Bloqueador I_Kr:
  - Prolongación de los potenciales de acción auricular y ventricular
  - Prolongación refractaria efectiva de las vías accesorias auriculares, ventriculares y auriculoventriculares
Afecta a los tejidos de:
- Aurículas
- Ventrículos
- Nodo AV
- Vías de derivación anterógrada y retrógrada (si están presentes)
Efectos del ECG:
- ↑ Intervalo QT (dependiente de la FC): más largo con FCs más lentas.
- Leve ↑ intervalo PR

Farmacocinética

Absorción:
- Se absorbe bien por vía oral
- ↓ Absorción con los alimentos
Distribución:
- Hidrófilo
- No está ligado a las proteínas
Metabolismo: ninguno
Excreción: orina

Indicaciones

Arritmias auriculares (mantenimiento del ritmo sinusal tras la cardioversión):
- Fibrilación auricular
- Flutter auricular
Arritmias ventriculares

Efectos secundarios

Cardiovasculares:
- Hipotensión
- Bradicardia
- Bloqueo AV
- Prolongación del QT y torsades de pointes
Neurológicos:
- Mareo
- Fatiga
- Astenia (debilidad/falta de energía)
- Cefalea
Pulmonares: disnea
Gastrointestinales:
- Náuseas y vómitos
- Dolor abdominal
- Diarrea

Contraindicaciones

Bradicardia sinusal
Bloqueo AV de 2do o 3er grado
Síndrome del seno enfermo
Prolongación del QT
Insuficiencia cardíaca descompensada o shock cardiogénico
Hipopotasemia
Enfermedad broncoespástica
Deterioro renal severo

Interacciones medicamentosas

Prolongación del QT:
- Antiarrítmicos que prolongan el QT
- Antibióticos macrólidos
- Citalopram
- Antipsicóticos
- Metadona
- Ondansetrón
↑ Hipotensión:
- Antipsicóticos
- Barbitúricos
- Antihipertensivos
- Pentoxifilina
↑ Bradicardia:
- Betabloqueadores
- Agonistas alfa-2
- Rivastigmina
↓ Concentración sérica de sotalol: antiácidos

Ibutilida

Mecanismo de acción

Bloqueador I_Kr
Activa las corrientes lentas de entrada de Na
Afecta:
- Aurículas
- Ventrículos
ECG:
- ↑ Intervalo QT (dependiente de la FC)
- No hay cambios en el PR o QRS

Farmacocinética

Absorción:
- Vía de administración: intravenosa
- Poca biodisponibilidad oral
Metabolismo:
- Hepático
- 1 metabolito activo
Excreción:
- Orina (primaria)
- Heces

Indicaciones

La ibutilida se utiliza para convertir farmacológicamente la fibrilación auricular o el flutter auricular en ritmo sinusal.

Efectos secundarios

Intervalo QT prolongado y torsades de pointes
Taquicardia ventricular monomórfica
Taquicardia supraventricular
Cefalea

Interacciones medicamentosas

El aumento de la prolongación del QT puede ocurrir con:

Antiarrítmicos que prolongan el QT
Antibióticos macrólidos
Citalopram
Antipsicóticos
Metadona
Ondansetrón

Dofetilida

Mecanismo de acción

I_Kr-selectiva
ECG:
- ↑ Intervalo QT (dependiente de la FC)
- No hay cambios en el PR o QRS

Farmacocinética

Absorción:
- Se absorbe bien por vía oral
- Biodisponibilidad: > 90%
Metabolismo:
- Metabolismo hepático vía CYP3A4
- Metabolitos inactivos
Excreción: orina

Indicaciones

La dofetilida se utiliza para la cardioversión y el mantenimiento del ritmo sinusal en la fibrilación y el flutter auricular.

Efectos secundarios

Cardiovasculares:
- Intervalo QT prolongado y torsades de pointes
- Fibrilación ventricular y/o taquicardia
- Bradicardia
SNC:
- Mareo
- Cefalea
- Migraña
- Insomnio
Gastrointestinales:
- Náuseas
- Dolor abdominal
- Diarrea

Contraindicaciones

Síndromes QT prolongados congénitos o adquiridos
Deterioro renal severo

Interacciones medicamentosas

Evitar medicamentos que prolonguen el intervalo QT
Medicamentos que inhiben el CYP3A4 → ↑ dofetilida sérica:
- Ketoconazol
- Eritromicina
- Verapamilo
- Metformina

Bretilio

Mecanismo de acción

Bloqueador I_Kr que afecta:
- Fibras de Purkinje
- Tejido ventricular
Bloquea la liberación de norepinefrina de las terminales nerviosas → ↓ actividad simpática

Farmacocinética

Vía de administración:
- Intravenosa
- Intramuscular
Distribución: no se une a proteínas
Metabolismo: no se metaboliza
Excreción: orina

Indicaciones

El bretilio se utiliza para las arritmias ventriculares:

Profilaxis o tratamiento
Considerar si la arritmia es resistente a las terapias convencionales

Efectos secundarios

Cardiovasculares:
- Hipotensión
- Bradicardia
- Mareos
Gastrointestinales:
- Náuseas
- Vómitos

Contraindicaciones

Toxicidad por digoxina (arritmia inducida por digitálicos)
Deterioro renal

Comparación de las Clases de Medicamentos Antiarrítmicos

La siguiente tabla compara las clases de antiarrítmicos 1-4. La clase 5 no se incluye debido a los variados mecanismos de acción y efectos.

**Tabla: Comparación de las clases de medicamentos antiarrítmicos 1-4**
Clase		Mecanismo de acción	Efectos	Indicaciones de arritmia
1	1A	Bloquean los canales rápidos de Na ↓ Entrada de Na en las células del miocardio Afectan a la despolarización	↓ Pendiente de la fase 0 ↓ Velocidad de conducción en el tejido no nodal	Auricular y ventricular Síndrome de WPW
	1B			Ventricular
	1C			Mayormente auricular
2		Bloquean los receptores beta ↓ Entrada de Ca en las células del miocardio Afectan al periodo refractario	↓ Pendiente de la fase 4 ↑ Duración de la fase 4 ↓ Velocidad de conducción en tejido nodal y no nodal	Auricular y ventricular
3		Bloquean los canales K ↓ Salida de K fuera de las células del miocardio Afectan a la repolarización	↑ Duración de la fase 3 La mayor parte de la transmisión de impulsos ↓ en el tejido no nodal La amiodarona y el sotalol también ↓ la conducción nodal	Auricular y ventricular
4		Bloquean los canales de Ca ↓ Entrada de Ca en las células del miocardio	Afecta a la fase 2 en el tejido no nodal ↓ Pendiente de la fase 0 en el tejido nodal ↓ Velocidad de conducción en el tejido nodal	Auricular

Referencias

Roden, D. M. (2016). Pharmacogenetics of potassium channel blockers. Card Electrophysiol Clin 8:385-393. Retrieved September 23, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4893809/
Kumar, K., Zimetbaum, P. J. (2020). Antiarrhythmic drugs to maintain sinus rhythm in patients with atrial fibrillation: clinical trials. UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/antiarrhythmic-drugs-to-maintain-sinus-rhythm-in-patients-with-atrial-fibrillation-clinical-trials
Makielski, J. C., Eckhardt, L. L. L. (2019). Cardiac excitability, mechanisms of arrhythmia, and action of antiarrhythmic drugs. UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cardiac-excitability-mechanisms-of-arrhythmia-and-action-of-antiarrhythmic-drugs
Giardina, E. G., Passman, R. (2021). Amiodarone: Adverse effects, potential toxicities, and approach to monitoring. UpToDate. Retrieved September 23, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/amiodarone-adverse-effects-potential-toxicities-and-approach-to-monitoring
Giardina, E. G., Passman, R. (2021). Amiodarone: Clinical uses. UpToDate. Retrieved September 23, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/amiodarone-clinical-uses
Passman, R., Giardina, E. G. (2020). Clinical uses of dronedarone. UpToDate. Retrieved September 21, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-uses-of-dronedarone
Giardin, E. G., Passman, R. (2020). Clinical uses of sotalol. UpToDate. Retrieved September 23, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-uses-of-sotalol
Giardina, E.G. (2020). Therapeutic use of ibutilide. UpToDate. Retrieved September 23, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-of-ibutilide
Woosley, R. L., Passman, R., Giardina, E. G. (2021). Clinical use of dofetilide. UpToDate. Retrieved September 23, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-use-of-dofetilide
Somberg, J., Molnar, J. (2020). What is new in pharmacologic therapy for cardiac resuscitation? Cardiology Research 11:141–144. Retrieved September 22, 2021, from https://cardiologyres.org/index.php/Cardiologyres/article/view/1058/1056
Hume, J. R., Grant, A. O. (2012). Agents used in cardiac arrhythmias. En Katzung, B. G., Masters, S. B., y Trevor, A. J. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 12ª ed. McGraw-Hill, pp. 227-250. https://pharmacomedicale.org/images/cnpm/CNPM_2016/katzung-pharmacology.pdf

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