Antiarrítmicos Classe II (Betabloqueadores)

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Definição

Os antiarrítmicos de classe II incluem betabloqueadores, que inibem competitivamente a ligação da epinefrina e da norepinefrina aos recetores beta-adrenérgicos nas células vasculares e cardíacas.

Estrutura química

• Contêm um anel aromático ou heteroaromático com um grupo amina
• O propranolol é o fármaco padrão.
• A maioria dos betabloqueadores usados clinicamente são administrados como racematos, exceto o timolol.

Mecanismo de ação

• Os betabloqueadores inibem competitivamente os recetores beta-adrenérgicos:
  • Agentes não seletivos que se ligam e induzem efeitos antagónicos nos recetores beta-1 (B1) e beta-2 (B2)
  • Os agentes cardiosseletivos só se ligam aos recetores B1.
• Localizações do recetor:
  • B1:
    • Nó sinoauricular (SA)
    • Nó auriculoventricular (AV)
    • Músculo auricular e ventricular
    • Rins
  • B2:
    • Vasos sanguíneos
    • Brônquios
    • Trato GI
    • Útero
    • Fígado
    • Trato urinário
• Ação nas células cardíacas:
  • Bloqueia a ligação das catecolaminas (epinefrina) aos recetores acoplados à proteína G (recetor B1) → inibe a ativação da adenilil ciclase
  • ↓ Conversão de ATP em cAMP → ↓ ativação da proteína cinase A
  • Os canais de cálcio (Ca) não são fosforilados → não se abrem → ↓ influxo de Ca nas células miocárdicas
  • Efeito nodal:
    • ↓ atividade do nó SA
    • ↑ Tempo de condução do nó AV e período refratário
    • ↓ Declive e fase 4 prolongada

Efeitos fisiológicos

• Efeitos antiarrítmicos:
  • Efeitos cronotrópicos negativos (FC)
  • Efeitos dromotrópicos negativos:
    • Atrasa a velocidade e a capacidade de iniciar um potencial de ação
    • ↓ Velocidade de condução
  • Período refratário prolongado
  • A atividade estabilizadora de membrana (AEM) e a atividade simpaticomimética intrínseca (ASI) não têm um grande impacto na potência antiarrítmica.
• Bloqueio de B1:
  • ↓ Necessidades de oxigénio:
    • ↓ FC
    • ↓ Contratilidade
    • ↓ Pós-carga
    • ↓ Pressão arterial
  • ↑ Fornecimento de oxigénio (indiretamente):
    • Prolonga a diástole
    • Melhora a perfusão
• Bloqueio de B2:
  • Vasoconstrição
  • Broncoconstrição
• Bloqueio alfa-1 (A1):
  • Visto com o carvedilol
  • Mais ↓ pós-carga devido a ↓ resistência vascular sistémica (RVS)
• Efeitos do ECG: prolongamento do intervalo PR

Tipos de recetores adrenérgicos e as suas propriedades

Propriedades adicionais dos betabloqueadores

Alguns betabloqueadores podem apresentar as seguintes propriedades e efeitos:

Classificação

Os antiarrítmicos de classe II podem ser classificados com base na seletividade do seu recetor beta:

• Betabloqueadores cardiosseletivos (recetores B1):
  • Acebutolol
  • Atenolol
  • Betaxolol
  • Bisoprolol
  • Esmolol
  • Metoprolol
• Betabloqueadores não cardiosseletivos (recetores B1 e B2):
  • Nadolol
  • Propranolol
  • Timolol
  • Carvedilol (também tem atividade de bloqueio do recetor A1)

Farmacocinética

Absorção

• A maioria dos fármacos é rápida e completamente absorvida pelo trato GI.
• ↓ Taxa de absorção:
  • Idosos
  • Indivíduos com insuficiência renal

Distribuição

• Distribuição rápida dentro do corpo
• A ligação às proteínas é variável.
• Os agentes lipofílicos podem atravessar a barreira hematoencefálica.

Metabolismo

• A maioria dos agentes lipofílicos sofre metabolismo hepático de 1ª passagem significativo:
  • Carvedilol
  • Metoprolol
  • Propranolol
• Alguns fármacos são convertidos nos seus metabolitos ativos.
• Os compostos hidrofóbicos tendem a sofrer metabolismo hepático limitado.

Excreção

• Metabolismo hepático (agentes lipofílicos) → bílis
• Agentes hidrofílicos → excreção renal
• A diminuição da função hepática e renal pode ↓ taxa de eliminação

Indicações

Arritmia

Os antiarrítmicos de classe II são usados no tratamento de:

• Fibrilhação auricular
• Flutter auricular
• Taquicardias supraventriculares
• Arritmias ventriculares

Usos adicionais

Os betabloqueadores, como classe, estão aprovados pela FDA para o tratamento de:

• Doença cardíaca coronária:
  • Angina
  • Pós-EAM
• Tremor essencial
• Glaucoma (timolol)
• Insuficiência cardíaca com redução da fração de ejeção
• Hipertensão arterial
• Estenose subaórtica hipertrófica
• Profilaxia da enxaqueca
• Feocromocitoma; adjuvante
• Profilaxia de hemorragia varicosa

Indicações para fármacos antiarrítmicos classe II

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

• Cardiovascular:
  • Bradicardia
  • Hipotensão
  • Exacerbação da insuficiência cardíaca (com terapia inicial)
  • Abstinência com descontinuação que pode precipitar (pelo ↑ atividade simpática):
    • EAM (em indivíduos com doença arterial coronária)
    • Taquiarritmias ventriculares
    • Morte súbita cardíaca
• SNC:
  • Fadiga
  • Depressão
  • Sonhos vívidos
  • Disfunção sexual
• Respiratório: broncoconstrição
• Endócrino:
  • Hipoglicemia
  • Hiperglicemia (geralmente em indivíduos com diabetes mellitus não insulino-dependente)
  • Dislipidemia
  • Aumento de peso
  • Retenção de fluidos
• Dermatológico: potencial exacerbação da psoríase

Contraindicações

• Insuficiência cardíaca descompensada
• Choque cardiogénico
• Hipotensão
• Bradicardia grave
• Bloqueio AV de 2º ou 3º grau
• Síndrome do seio doente (a menos que esteja presente um pacemaker)
• Doença reativa grave das vias aéreas
• Hipertensão pulmonar (esmolol)

Interações farmacológicas

• Potenciamento da bradicardia:
  • Bloqueadores de canais de Ca
  • Amiodarona
  • Agonistas A2
  • Digoxina
• Aumento da hipoglicemia:
  • Sulfonilureias
  • Insulina
• Vasoconstrição excessiva: alcaloides do ergot

Comparação de Classes de Fármacos Antiarrítmicos

A tabela a seguir compara as classes de antiarrítmicos I‒IV. A classe V não está incluída devido aos variados mecanismos de ação e efeitos.