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Antiarrítmicos de clase 2

Los antiarrítmicos de clase 2 incluyen los betabloqueantes, que ejercen sus efectos terapéuticos bloqueando la unión de la epinefrina y la norepinefrina a los receptores beta-adrenérgicos del tejido cardíaco. El resultado es un efecto antiarrítmico, que resulta de la disminución de la actividad del nodo sinoauricular y del aumento del tiempo de conducción auriculoventricular y del período refractario. Otros efectos adicionales son la disminución de la contractilidad cardíaca, la poscarga y la presión arterial. Los antiarrítmicos de clase 2 se utilizan en el tratamiento de la fibrilación auricular, el aleteo auricular, la taquicardia supraventricular y las arritmias ventriculares. Los efectos adversos incluyen bradicardia, hipotensión, broncoespasmo, retención de líquidos y fatiga. Los betabloqueadores no deben utilizarse en individuos con insuficiencia cardíaca descompensada, shock y bradicardia severa.

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Índice de contenidos

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Estructura Química y Farmacodinamia

Definición

Los antiarrítmicos de clase 2 incluyen los betabloqueantes, que inhiben de forma competitiva la unión de la epinefrina y la norepinefrina a los receptores beta-adrenérgicos de las células vasculares y cardíacas.

Estructura química

  • Contienen un anillo aromático o heteroaromático con un grupo amina
  • El propranolol es el fármaco prototipo en su clase.
  • La mayoría de los betabloqueantes utilizados clínicamente se administran como mezcla racémica, excepto el timolol.
Estructura química del propranolol

Estructura química del propranolol

Imagen: “Chemical structure of propranolol” by catclock. License: Public Domain

Mecanismo de acción

  • Los betabloqueantes inhiben competitivamente los receptores beta-adrenérgicos:
    • Agentes no selectivos que se unen e inducen efectos antagonistas en los receptores beta-1 (B1) y beta-2 (B2)
    • Los agentes cardioselectivos sólo se unen a los receptores B1.
  • Ubicación de los receptores:
    • B1:
      • Nodo sinoauricular (SA)
      • Nodo auriculoventricular (AV)
      • Músculo auricular y ventricular
      • Riñones
    • B2:
      • Vasos sanguíneos
      • Bronquios
      • Tracto gastrointestinal
      • Útero
      • Hígado
      • Vías urinarias
  • Acción sobre las células cardíacas:
    • Bloquean la unión de las catecolaminas (epinefrina) a los receptores acoplados a la proteína G (receptor B1) → inhiben la activación de la adenil ciclasa
    • ↓ Conversión de ATP en AMPc → ↓ activación de la proteína quinasa A.
    • Los canales de calcio (Ca) no están fosforilados → no se abren → ↓ afluencia de Ca en las células del miocardio.
    • Efecto nodal:
      • ↓ Actividad del nodo SA
      • ↑ Tiempo de conducción del nodo AV y período refractario
      • ↓ Pendiente y fase prolongada 4

Efectos fisiológicos

  • Efectos antiarrítmicos:
    • Efectos cronotrópicos negativos (Frecuencia cardíaca) HR
    • Efectos dromotrópicos negativos:
      • Retrasa la velocidad y la capacidad de instigar un potencial de acción
      • ↓ Velocidad de conducción
    • Período refractario prolongado
    • La actividad estabilizadora de la membrana (MSA) y la actividad simpaticomimética intrínseca (ISA) no tienen un impacto importante en la potencia antiarrítmica.
  • Bloqueo B1:
    • ↓ Demanda de oxígeno:
      • ↓ FC
      • ↓ Contractilidad
      • ↓ Poscarga
      • ↓ Presión arterial
    • ↑ Suministro de oxígeno (indirectamente):
      • Prolonga la diástole
      • Mejora la perfusión
  • Bloqueo B2:
    • Vasoconstricción
    • Broncoconstricción
  • Bloqueo de alfa-1 (A1):
    • Visto con carvedilol
    • Más ↓ poscarga debido a ↓ resistencia vascular sistémica (RVS)
  • Efectos del ECG: Prolongación del PR

Tipos de receptores adrenérgicos y sus propiedades

Tabla: Tipos de receptores adrenérgicos y sus propiedades
Ubicación del receptor Respuesta al estímulo Respuesta al bloqueo
Receptores B1
Corazón Nodo SA ↑ FC ↓ FC
Atria ↑ Contractilidad y velocidad de conducción ↓ Contractilidad y velocidad de conducción
Nodo AV y fibras de His-Purkinje ↑ Automatismo y velocidad de conducción ↓ Automatismo y velocidad de conducción
Ventrículos ↑ Contractilidad, automatismo, velocidad de conducción ↓ Contractilidad, automatismo, velocidad de conducción
Riñón Células JG ↑ Liberación de renina ↓ Liberación de renina
Receptores B2
Arterias
  • Carótida
  • Coronario
  • Periférico
Vasodilatación Vasoconstricción
Pulmones Músculo liso bronquiolar Broncodilatación Broncoconstricción
Vejiga Pared Relajación Contracción
Hígado Tejido hepático Estimula la glucogenolisis
  • ↓ Secreción de insulina
  • ↓ Glucogenólisis
Receptores A1
Arterias Periférico Vasoconstricción Vasodilatación
Vejiga Esfínter Contracción Relajación
AV: atrioventricular
SA: sinoauricular
JG: yuxtaglomerular

Propiedades adicionales de los betabloqueantes

Algunos betabloqueantes pueden presentar las siguientes propiedades y efectos:

Tabla: Propiedades de los betabloqueadores
Propiedad de los betabloqueantes Efecto
ISA Estimulación parcial de los receptores B → descenso subóptimo de la FC (evitar post-IM)
MSA Un fármaco puede ↓ la velocidad de conducción cardíaca al bloquear los canales de Na+ de los miocitos
NO (Oxído nítrico) El fármaco estimula la producción de NO → vasodilatación periférica
ISA: intrinsic sympathomimetic activity
MSA: membrane-stabilizing activity

Clasificación

Los antiarrítmicos de clase 2 pueden clasificarse en función de su selectividad de los receptores beta:

  • Betabloqueantes cardioselectivos (receptores B1):
    • Acebutolol
    • Atenolol
    • Betaxolol
    • Bisoprolol
    • Esmolol
    • Metoprolol
  • Betabloqueantes no cardioselectivos (receptores B1 y B2):
    • Nadolol
    • Propranolol
    • Timolol
    • Carvedilol (también tiene actividad bloqueadora del receptor A1)

Farmacocinética

Absorción

  • La mayoría de los medicamentos se absorben rápida y completamente en el tracto gastrointestinal.
  • ↓ Tasa de absorción:
    • Ancianos
    • Personas con insuficiencia renal

Distribución

  • Rápida distribución en el organismo
  • La unión a proteínas es variable.
  • Los agentes lipofílicos pueden atravesar la barrera hematoencefálica.

Metabolismo

  • La mayoría de los agentes lipofílicos sufren un importante metabolismo hepático de primer paso:
    • Carvedilol
    • Metoprolol
    • Propranolol
  • Algunos fármacos se convierten en sus metabolitos activos.
  • Los compuestos hidrofóbicos tienden a sufrir un metabolismo hepático limitado.

Excreción

  • Metabolismo hepático (agentes lipofílicos) → bilis
  • Agentes hidrofílicos → excreción renal
  • El deterioro de la función hepática y renal puede ↓ la tasa de eliminación

Indicaciones

Arritmia

Los antiarrítmicos de clase 2 se utilizan en el manejo de:

  • Fibrilación auricular
  • Aleteo auricular
  • Taquicardias supraventriculares
  • Arritmias ventriculares

Usos adicionales

Los betabloqueantes, como clase, abarcan las aprobaciones de la FDA para el tratamiento:

  • Enfermedad coronaria:
    • Angina
    • Post-IM
  • Temblores esenciales
  • Glaucoma (timolol)
  • Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida
  • Hipertensión
  • Estenosis subaórtica hipertrófica
  • Profilaxis de la migraña
  • Feocromocitoma; adjunto
  • Profilaxis de la hemorragia varicosa

Indicaciones de los medicamentos antiarrítmicos de clase 2

Tabla: Propiedades de los betabloqueadores
Medicamento Arritmia Angina IAM ICC Hipertensión MSA
Atenolol*
  • Afib/flutter
  • SVT
  • V
X X X
Betaxolol* Afib X X
Bisoprolol*
  • Afib/flutter
  • V
X X X
Metoprolol*
  • Afib/flutter
  • SVT
  • V
X X X X X
Esmolol*
  • Afib/flutter
  • SVT
  • V
X
Acebutolol* V X X X X
Nadolol
  • Afib
  • SVT
  • V
X X X
Propranolol
  • Afib/flutter
  • SVT
  • V
X X X X
Timolol Afib X X X
Carvedilol Afib/flutter X X X X X
* Denota betabloqueantes cardioselectivos
MSA: membrane-stabilizing activity
Afib: fibrilación auricular
TSV: taquicardia supraventricular
V: arritmias ventriculares
ICC: insuficiencia cardíaca congestiva

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Efectos adversos y contraindicaciones

Efectos adversos

  • Cardiovascular:
    • Bradicardia
    • Hipotensión
    • Exacerbación de la insuficiencia cardíaca (con tratamiento inicial)
    • Abstinencia con la interrupción que puede precipitar (por ↑ actividad simpática):
      • IM (en individuos con enfermedad arterial coronaria)
      • Taquiarritmias ventriculares
      • Muerte súbita cardíaca
  • SNC:
    • Fatiga
    • Depresión
    • Sueños vívidos
    • Disfunción sexual
  • Respiratorio: broncoconstricción
  • Endocrino:
    • Hipoglicemia
    • Hiperglucemia (generalmente en individuos con diabetes mellitus no insulinodependiente)
    • Dislipidemia
    • Aumento de peso
    • Retención de líquidos
  • Dermatológico: posible exacerbación de la psoriasis

Contraindicaciones

  • Insuficiencia cardíaca descompensada
  • Shock cardiogénico
  • Hipotensión
  • Bradicardia severa
  • Bloqueo AV de 2do o 3er grado
  • Síndrome del seno enfermo (a menos que haya un marcapasos)
  • Enfermedad reactiva severa de la vía aérea
  • Hipertensión pulmonar (esmolol)

Interacciones con otros medicamentos

  • Aumenta la bradicardia:
    • Bloqueadores de los canales de Ca
    • Amiodarona
    • Agonistas A2
    • Digoxina
  • Hipoglucemia potenciada:
    • Sulfonilureas
    • Insulina
  • Vasoconstricción excesiva: alcaloides del cornezuelo

Comparación de las clases de fármacos antiarrítmicos

La siguiente tabla compara las clases de antiarrítmicos 1-4. La clase 5 no se incluye debido a los variados mecanismos de acción y efectos.

Tabla: Comparación de las clases de fármacos antiarrítmicos 1-4
Clase Mecanismo de acción Efectos Indicaciones de arritmia
1 1A
  • Bloquear los canales rápidos de Na
  • ↓ Entrada de Na en las células del miocardio
  • Afecta a la despolarización
  • ↓ Pendiente de la fase 0
  • ↓ Velocidad de conducción en el tejido no nodal
  • Auricular y ventricular
  • WPW
1B Ventricular
1C Mayormente auricular
2
  • Bloquear los receptores beta
  • ↓ Afluencia de Ca en las células del miocardio
  • Afecta al periodo refractario
  • ↓ Fase 4 pendiente
  • ↑ Duración de la fase 4
  • ↓ Velocidad de conducción en tejido nodal y no nodal
Auricular y ventricular
3
  • Bloquear los canales de K
  • ↓ salida de K de las células del miocardio
  • Afecta a la repolarización
  • ↑ Duración de la fase 3
  • La mayoría de los fármacos ↓ la transmisión del impulso en el tejido no nodal
  • La amiodarona y el sotalol también ↓ la conducción nodal
Auricular y ventricular
4
  • Bloquear los canales de Ca
  • ↓ Entrada de Ca en las células del miocardio
  • Afecta a la fase 2 en el tejido no nodal
  • ↓ Pendiente de la fase 0 en el tejido nodal
  • ↓ Velocidad de conducción en el tejido nodal
Atrial
AV: atrioventricular
Ca: calcio
SA: sinoauricular
WPW: Síndrome de Wolff-Parkinson-White

Referencias

  1. Hall, J.E., Guyton, A.C. (2016). The Autonomic Nervous System and the Adrenal Medulla. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology, 13e. Philadelphia, PA: Elsevier.
  2. Opie, L.H. (2013). Agentes β-bloqueantes. Drugs for the Heart, 8e. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders.
  3. Pencina, M.J., Navar, A.M., Wojdyla, D., et al. (2019). Quantifying Importance of Major Risk Factors for Coronary Heart Disease. Circulation; 139, 1603-1611. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.031855.
  4. Benjamin, E.J., Muntner, P., Alonso, A., Bittencourt, M.S., et al. (2019). Heart disease and stroke statistics—2019 update: A report from the American Heart Association. Circulation; 139:e56-e528. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000659.
  5. Lipton, R.B., Stewart, W.F., Diamond, S., et al. (2001). Prevalence and burden of migraine in the United States: Data from the American Migraine Study II. Headache; 41, 646-657. https://doi.org/10.1046/j.1526-4610.2001.041007646.x.
  6. Jackson, J.L., Kuriyama, A., Kuwatsuka, Y., et al. (2019). Beta-blockers for the prevention of headache in adults, a systematic review and meta-analysis. PLoS One; 14, e0212785. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0212785.
  7. De Leo, S., Lee, S.Y., Braverman, L.E. (2016). Hyperthyroidism. The Lancet; 388, 906-918. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)00278-6.
  8. Podrid, P. (2020). Major side effects of beta blockers. En Levy, S. (Ed.) UpToDate. Retrieved June 13, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/major-side-effects-of-beta-blockers.
  9. Kannam, J., Gersh, B. (2021). Beta blockers in the management of chronic coronary syndrome. Verheugt, F. UpToDate. Retrieved June 13, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/beta-blockers-in-the-management-of-chronic-coronary-syndrome.

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