Antiarrítmicos Classe I

Os antiarrítmicos de classe I inibem os canais rápidos de Na nos tecidos não nodais miocárdicos e são subdivididos em três categorias (a, b e c) com base na sua velocidade de dissociação dos canais de Na e efeitos eletrofisiológicos. Todos os fármacos da classe I reduzem a velocidade de condução cardíaca até certo grau, abrandando a despolarização da fase 0. As indicações variam entre subgrupos, mas geralmente incluem arritmias auriculares e ventriculares. As contraindicações, os efeitos adversos e as advertências são fatores dependentes da categoria e dos fármacos.

Última atualização: Jun 28, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Potencial de ação cardíaco

  • A trajetória do potencial de ação depende do potencial da membrana das células cardíacas, que varia entre as diferentes partes do coração.
  • Fase 4: potencial de repouso
  • Fase 0: fase de despolarização rápida que ocorre devido ao influxo de iões de Na através dos canais de Na dependentes de voltagem
  • Fases 1-3:
    • Representam a repolarização
    • Efluxo proeminente de K
    • Na Fase 2, o efluxo de K é equilibrado pelo influxo transitório de cálcio → faz com que o potencial de ação se estabilize

Classificação de Vaughan-Williams

  • A classificação usada mais frequentemente para os antiarrítmicos
  • Cinco classes baseadas nos efeitos gerais dos fármacos (mecanismos de ação):
    • Classe I: Bloqueadores de canais de Na (divididos em três subgrupos):
      • Ia: prolongam o potencial de ação
      • 1b: encurtam o potencial de ação
      • Ic: efeito mínimo na duração do potencial de ação
    • Classe II: beta-bloqueadores
    • Classe III: bloqueadores de canais de K
    • Classe IV: bloqueadores de canais de Ca
    • Classe V: fármacos que não podem ser incluídos nos grupos acima

Mecanismo de ação dos bloqueadores de canais de Na

Os antiarrítmicos de classe I ligam-se e bloqueiam os canais rápidos de Na do tecido não-nodal (por exemplo, miócitos das aurículas e dos ventrículos, sistema His-Purkinje):

  • O declive da fase 0 depende da:
    • Ativação de canais rápidos de Na
    • Entrada rápida de iões de Na na célula
  • Bloqueando estes canais:
    • ↓ inclinação da fase 0 → ↓ da amplitude do potencial de ação
    • ↓ velocidade da transmissão do potencial de ação dentro do coração (↓ velocidade de condução; dromotropismo negativo)
      • Mecanismo importante para suprimir as taquicardias causadas pela condução anómala (por exemplo, mecanismos de reentrada)
      • Mecanismos de reentrada podem ser interrompidos pela ↓ da condução anómala
  • Nota: Os bloqueadores de canais de Na geralmente não têm efeito direto no tecido nodal, pelo menos através do bloqueio dos canais rápidos de Na.
Potencial de ação cardíaco antiarrítmicos classe 1

Diagrama demonstrando um potencial de ação cardíaco e as fases de ação das diferentes classes de antiarrítmicos:
O ciclo começa com a fase 4, o potencial de repouso. A fase 0 é quando ocorre a despolarização rápida devido a um influxo de iões de Na para a célula e onde os antiarrítmicos de classe I (bloqueadores de canal Na) funcionam.
Segue-se a repolarização, com um efluxo de K através dos canais rápidos de K na fase 1, influxo de Ca na fase 2, e efluxo de K através de canais retardados de K na fase 3.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Diferenças entre os subgrupos da classe I

  • Cada subgrupo varia pela extensão do bloqueio dos canais de Na.
  • Além de afetar a fase 0 do potencial de ação, os bloqueadores de canais de Na também podem alterar:
    • A duração do potencial de ação
    • O período refratário efetivo (PRE): o período de tempo em que não se pode iniciar um novo potencial de ação.
  • A tabela abaixo resume algumas das diferenças que distinguem os efeitos fisiológicos entre os subgrupos de classe I.

Efeitos eletrofisiológicos de fármacos antiarrítmicos de classe 1

Tabela: Efeitos eletrofisiológicos dos antiarrítmicos de classe I
Subgrupo da classe I Força do bloqueio dos canais de Na Efeito sobre a duração do potencial da ação Efeito no PRE Efeito visto no ECG
Ia Intermédio
  • Prolongamento do QT
  • Alargamento do QRS
Ib Fraco
  • Encurtamento do QT
  • ↑ duração do PR
Ic Forte Mínimo a nenhum Mínimo a nenhum*
  • Sem alteração do QT
  • Alargamento do QRS
*Exceção: ↑ PRE no nó auriculoventricular
PRE: período refratário efectivo

Mnemónica

Para recordar todos os antiarrítmicos de classe I, pense em pedir um hambúrguer num restaurante: “Double Quarter Pounder with Lettuce, Mayo, Pickles, and Fries, Please!”

  • Disopiramida
  • Quinidina
  • Procainamida
  • Lidocaína
  • Mexiletina
  • Phenytoin (Fenitoína)
  • Flecainida
  • Propafenona

Classe Ia

Descrição Geral

  • Fármacos:
    • Disopiramida
    • Quinidina
    • Procainamida
  • Mnemónica para fármacos da classe Ia: “Double Quarter Pounder”

Mecanismo de ação

  • Efeitos nos canais de Na:
    • Velocidade de ligação e dissociação dos canais de Na voltagem-dependentes intermédia
    • Abranda a subida do potencial de ação e a condução
  • Efeitos nos canais de K:
    • Bloqueia canais de K → ↓ efluxo de K → atrasa a repolarização
    • Leva ao ↑ PRE e duração potencial da ação → prolongamento do QT
  • Outros efeitos:
    • Atividade anticolinérgica → pode ↑ taxa sinusal e a condução auriculoventricular
    • ↓ Contratilidade miocárdica
  • Afeta os seguintes tecidos do miocárdio:
    • Aurículas
    • Ventricular
    • Purkinje
Efeito dos antiarrítmicos de classe ia no potencial de ação cardíaco

Efeito dos antiarrítmicos da classe Ia sobre o potencial de ação cardíaco:
Observe o atraso na subida da fase 0, bem como o aumento do período refratário efetivo e da duração potencial de ação.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Vias oral, IV, e IM
    • Absorção rápida e significativa
  • Distribuição:
    • Ligação de proteínas:
      • ↑ na quinidina
      • ↓ na procainamida
    • Amplamente distribuído
  • Metabolismo:
    • Disopiramida e quinidina: metabolismo hepático pelo citocromo P450
    • Procainamida: metabolismo hepático a um metabolito ativo (N-acetilprocainamida, implicada na torsades de pointes)
  • Excreção: predominantemente renal

Indicações

Devido aos graves efeitos secundários, tais como o seu efeito proarrítmico, os fármacos da classe Ia normalmente estão reservados para arritmias que ameaçam a vida, tais como:

  • Arritmias ventriculares
  • Arritmias auriculares
  • Indicações específicas:
    • Síndrome de Wolff-Parkinson-White (procainamida)
    • Síndrome de Brugada (quinidina)

Efeitos adversos

Geral:

  • Proarrítmico
  • Prolongamento do QT → torsades de pointes
  • Alargamento do complexo QRS
  • A hipercalemia exacerba a toxicidade cardíaca.
  • ↑ condução do nó auriculoventricular:
    • ↑ frequência ventricular em indivíduos com fibrilhação auricular não controlada
    • É necessário fazer tratamento com beta-bloqueadores, digoxina ou bloqueadores dos canais de cálcio.
  • Hipotensão
  • Inotropos negativos → podem exacerbar a insuficiência cardíaca
  • ↓ libertação pré-sinática de acetilcolina na junção neuromuscular → atividade prolongada dos agentes bloqueadores neuromusculares
  • A utilização tem sido associada com ↑ mortalidade

Disopiramida:

  • Efeitos secundários anticolinérgicos:
    • Xerostomia
    • Retenção urinária
    • Visão turva
    • Evitar em caso de glaucoma agudo de ângulo fechado.
  • Inúmeras interações farmacológicas

Quinidina:

  • Fármaco com o maior efeito proarrítmico da sua classe
  • Efeitos GI
  • Cinconismo: zumbido, perda auditiva, dor de cabeça e delírio
  • Evitar na deficiência de glucose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD).
  • Evitar com inibidores de monoamina oxidase (iMAO).

Procainamida:

  • Agranulocitose e pancitopenia devido à supressão da medula óssea
  • Lúpus induzido por fármacos reversível
  • Vasculite

Contraindicações

  • Bloqueios cardíacos de 2º e 3º graus
  • Choque cardiogénico
  • Síndrome do QT longo congénito
  • Miastenia gravis: exacerbação devido aos efeitos anticolinérgicos
  • Evitar com antibióticos de fluoroquinolona, devido ao risco de prolongamento do QT.

Classe Ib

Descrição Geral

  • Fármacos:
    • Lidocaína
    • Mexiletina
    • Fenitoína
  • Mnemónica utilizada para fármacos da classe Ib: “Lettuce, Mayo, Pickles”

Mecanismo de ação

  • Ligação e dissociação rápida dos canais de Na voltagem-dependentes → efeito mais fraco na fase 0
  • ↓ ADP
  • PRE normal ou ↓
  • Afeta os seguintes tecidos do miocárdio:
    • Ventricular
    • Purkinje
    • Menos efeito no tecido auricular
    • Ligação mais forte em tecidos isquémicos e despolarizados
Efeito dos antiarrítmicos de classe ib no potencial de ação cardíaco

Efeito dos antiarrítmicos do grupo Ib sobre o potencial de ação cardíaco. Observe a diminuição da duração do potencial de ação

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Lidocaína:
      • Apenas IV
      • Absorção imediata e completa
    • Mexiletina:
      • Oral
      • Bem absorvido
    • Fenitoína:
      • Administração oral, IM, e IV
      • Pouca solubilidade na água
  • Distribuição:
    • Lidocaína:
      • A ligação das proteínas plasmáticas depende da concentração do fármaco.
      • Atravessa as barreiras hematoencefálica e placentária por difusão passiva.
    • Mexiletina: ligação de proteínas plasmáticas: 50%‒60%
    • Fenitoína:
      • Extensivamente ligado às proteínas plasmáticas
      • Propensa a deslocamento competitivo
  • Metabolismo:
    • Metabolizados pelo sistema do citocromo P450
    • Lidocaína: metabolismo de 1ª passagem elevado
    • Mexiletina: metabolismo de 1ª passagem reduzido
  • Excreção: os metabolitos e os fármacos inalterados sofrem excreção renal.

Indicações

  • Arritmias ventriculares
  • A lidocaína e a mexiletina são úteis no tratamento das taquicardias ventriculares hemodinamicamente estáveis.
  • Fenitoína:
    • Útil para a reversão de arritmias induzidas pelos digitálicos
    • Raramente usada como antiarrítmico
    • Usada mais frequentemente como anticonvulsivo

Efeitos adversos

  • Efeitos no SNC:
    • Lidocaína:
      • Tremores
      • Disartria
      • Insónia ou sonolência
      • Confusão
      • Convulsões
    • Mexiletina:
      • Tremores
      • Disforia
      • Ataxia
      • Nistagmo
  • Efeitos cardíacos:
    • Hipotensão
    • Abrandamento sinusal e bradicardia
    • Assistolia
    • Pode precipitar arritmias
    • A hipercaliemia aumenta a toxicidade.
  • Fenitoína:
    • Hiperplasia gengival
    • Nistagmo
    • Ataxia
    • Náuseas

Contraindicações

  • Bloqueios cardíacos de 2º e 3º graus
  • Síndrome de Wolff-Parkinson-White
  • Disfunção hepática grave (leva a um metabolismo restrito → ↑ toxicidade)

Classe Ic

Descrição Geral

  • Fármacos:
    • Flecainida
    • Propafenona
  • Mnemónica utilizada para fármacos da classe Ic: “Fries, Please!”

Mecanismo de ação

  • Efeitos nos canais de Na:
    • Abranda a velocidade de ligação e dissociação dos canais de Na voltagem-dependentes → ↑ efeito
    • Prolonga a subida do potencial de ação (tem a maior ↓ na inclinação da fase 0)
    • Impacto nulo (ou mínimo) na duração do potencial da ação e no PRE, efeito nulo no intervalo QT (exceção: ↑ PRE no nó auriculoventricular)
  • Outros efeitos:
    • ↓ Contratilidade miocárdica
    • A propafenona também é usada como:
      • Beta-bloqueador
      • Bloqueador de canais de cálcio
  • Os seguintes tecidos do miocárdio estão afetados:
    • Aurículas
    • Ventrículos
    • Fibras de Purkinje
Efeito dos antiarrítmicos de classe ic no potencial de ação cardíaco

Efeito dos antiarrítmicos do grupo Ic sobre o potencial de ação cardíaco:
Note que este grupo tem o maior efeito na fase 0, enquanto a duração potencial da ação permanece praticamente a mesma.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Administração oral
    • Bem absorvido
    • Flecainida: ↓ absorção quando tomada com leite
  • Distribuição:
    • Flecainida: 40% ligada a proteínas
    • Propafenona: 95% ligada a proteínas
  • Metabolismo:
    • Hepático: sistema citocromo P450
    • Propafenona:
      • 2 metabolitos ativos
      • 2 grupos metabólicos de indivíduos geneticamente distintos: metabolizadores lentos e extensivos
  • Excreção: urina e fezes

Indicações

  • Fibrilhação/flutter auricular paroxístico
  • Prevenção de taquicardia supraventricular paroxística
  • Prevenção de arritmias ventriculares
  • Propafenona: tratamento das arritmias ventriculares que ameaçam a vida

Efeitos adversos

Geral:

  • Efeitos proarrítmicos:
    • Contrações ventriculares prematuras
    • Taquicardia/fibrilhação ventricular
    • Perturbações nos níveis de K e magnésio podem causar arritmias.
  • ↑ Risco de morte em indivíduos com EAM
  • Pode agravar ou precipitar a insuficiência cardíaca

Flecainida:

  • Cefaleias
  • Tonturas
  • Dispneia
  • Tremores

Propafenona:

  • Sabor metálico
  • Tonturas
  • Bradicardia
  • Broncoespasmo possível em indivíduos com asma devido aos beta-bloqueadores

Contraindicações

  • Bloqueios cardíacos de 2º e 3º graus
  • Síndrome de Brugada
  • Doença cardíaca estrutural: ↑ mortalidade em indivíduos com insuficiência cardíaca e EAM
  • Para ser usado com cautela em indivíduos com insuficiência hepática e renal → ↓ eliminação

Comparação das Classes de Antiarrítmicos

Tabela: Comparação das classes I-IV de antiarrítmicos
Classe Mecanismo de ação Efeitos Indicações de arritmia
1 Ia
  • Bloqueia canais rápidos de Na
  • ↓ Entrada nas células do miocárdio
  • Afeta a despolarização
  • ↓ Declive da fase 0
  • ↓ Velocidade de condução em tecidos não nodais
  • Auricular e ventricular
  • Síndrome de WPW
Ib Ventricular
Ic Principalmente auricular
2
  • Bloqueia recetores beta
  • ↓ Influxo de cálcio nas células miocárdicas
  • Afeta o período refratário
  • ↓ Declive da fase 4
  • ↑ Duração da fase 4
  • ↓ Velocidade de condução em tecidos nodais e não nodais
Auricular e ventricular
3
  • Bloqueia canais de K
  • ↓ Efluxo de K das células miocárdicas
  • Afeta a repolarização
  • ↑ Duração da fase 3
  • A maioria dos fármacos↓ transmissão de impulsos em tecidos não nodais
  • Amiodarona e sotalol ↓ condução nodal
Auricular e ventricular
4
  • Bloqueia canais de Ca
  • ↓ Influxo de cálcio das células miocárdicas
  • Afeta a fase 2 em tecidos não nodais
  • ↓ Declive da fase 0 nos tecidos nodais
  • ↓ Velocidade de condução nos tecidos nodais
Auricular
Ca: cálcio
WPW: Wolff-Parkinson-White

Referências

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  2. Makielski, J., Eckhardt, L. (2021). Cardiac excitability, mechanisms of arrhythmia, and action of antiarrhythmic drugs. In Levy, S. (Ed.), UpToDate. Retrieved June 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cardiac-excitability-mechanisms-of-arrhythmia-and-action-of-antiarrhythmic-drugs
  3. Kumar, K. (2021). Antiarrhythmic drugs to maintain sinus rhythm in patients with atrial fibrillation: Recommendations. In Zimetbaum, P, Knight, B. (Ed.), UpToDate. Retrieved June 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/antiarrhythmic-drugs-to-maintain-sinus-rhythm-in-patients-with-atrial-fibrillation-recommendations
  4. Giardina, E.G. (2021). Major side effects of class I antiarrhythmic drugs. In Zimetbaum, P. (Ed.), UpToDate. Retrieved June 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/major-side-effects-of-class-i-antiarrhythmic-drugs
  5. Wyse, D.G., Waldo, A.L., DiMarco, J.P., et al. (2002). A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med; 347, 1825. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12466506/
  6. Falk, R.H. (2001). Atrial fibrillation. N Engl J Med; 344, 1067. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11287978/
  7. Dan, G.A., Martinez-Rubio, A., Agewall, S., et al. (2018). Antiarrhythmic drugs-clinical use and clinical decision making: a consensus document from the European Heart Rhythm Association (EHRA) and European Society of Cardiology (ESC) Working Group on Cardiovascular Pharmacology, endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS), Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS) and International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy (ISCP). Europace; 20, 731. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29438514/
  8. Mitchell, L.B. (2021). Drugs for arrhythmias. MSD Manual Professional Version. Retrieved July 11, 2021, from https://www.msdmanuals.com/professional/cardiovascular-disorders/arrhythmias-and-conduction-disorders/drugs-for-arrhythmias#v21365769
  9. King, S., et al. (2021). Antiarrhythmic medications. StatPearls. Retrieved July 11, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482322/

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