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Anti-histamínicos

Os anti-histamínicos são fármacos que têm como alvo os recetores de histamina, particularmente os recetores H1 e H2. Os antagonistas H1 são inibidores competitivos e reversíveis dos recetores H1. Os anti-histamínicos de primeira geração atravessam a barreira hematoencefálica e podem causar sedação. Adicionalmente, são capazes de bloquear os recetores muscarínicos e provocar efeitos anticolinérgicos, utilizados no tratamento dos enjooos, náuseas a vómitos. São exemplos de antagonistas H1 de 1ª geração a clorfeniramina, a difenidramina, o dimenidrinato e a meclizina. Os anti-histamínicos de segunda geração habitualmente não causam sonolência, dado que não atravessam a barreira hematoencefálica. São exemplos de anti-histamínicos de 2ª geração a loratadina, a desloratadina e a cetirizina. Devido à sua atividade anti-histamínica, os antagonistas H1 são prescritos para tratar os sintomas de alergia. Os antagonistas H2 (bloqueadores) têm como alvo o recetor H2, reduzindo a produção e secreção de ácido gástrico. Assim, as indicações gerais dos bloqueadores H2 incluem o tratamento da DRGE e das úlceras gástricas e duodenais.

Última atualização: Jun 8, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Histamina

  • Substância endógena envolvida na resposta alérgica imediata e na regulação do ácido gástrico
  • Participa na modulação de neurotransmissores
  • Principais locais de armazenamento:
    • Mastócitos nos tecidos
    • Basófilos no sangue
  • Tanto os basófilos como os mastócitos desempenham um papel importante nas reações de hipersensibilidade do tipo I.
  • Recetores de histamina e distribuição:
    • H1: músculos lisos (por exemplo, intestinal, brônquico), células endoteliais, SNC
    • H2: células parietais gástricas, músculo cardíaco, mastócitos, SNC
    • H3: SNC
    • H4: células de origem hematopoiética
Hipersensibilidade anafilática tipo i (aguda)

Fisiopatologia da hipersensibilidade tipo 1:
1. As células apresentadoras de antigénios (APCs) reconhecem o alergénio e apresentam-se às células T naive
2. As células T diferenciam-se em Th2, que libertam interleucinas.
3. As interleucinas estimulam as células B a produzirem IgE.
4. A IgE específica de antigénio liga-se aos mastócitos e basófilos.
5. A exposição subsequente ao mesmo antigénio leva à desgranulação e libertação de mediadores.

TCR: recetor de células T

Imagem por Lecturio.

Anti-histamínicos

  • Os antagonistas dos recetores H1 e H2 (anti-histamínicos) estão aprovados para uso clínico.
  • Antagonistas H1:
    • Utilizados para controlar os sintomas alérgicos
    • Os fármacos de 1ª geração atravessam a barreira hematoencefálica e interagem com os recetores do SNC, causando sedação.
    • Os fármacos de 2ª geração não atravessam a barreira hematoencefálica, sendo considerados não sedativos.
  • Antagonistas H2:
    • Exercem efeitos no trato GI superior
    • Previnem a libertação de ácido induzida por histamina

Antagonistas H1

Fármacos

Tabela: Antagonistas H1
1ª geração 2ª geração
  • Carbinoxamina
  • Clorfeniramina
  • Clemastina
  • Dexclorfeniramina
  • Dimenidrinato
  • Difenidramina
  • Doxilamina
  • Hidroxizina
  • Meclizina
  • Prometazina
  • Triprolidina
  • Alcaftadina
  • Azelastina
  • Bepotastina
  • Bilastina
  • Cetirizina
  • Desloratadina
  • Emedastine
  • Epinastina
  • Fexofenadina
  • Cetotifeno
  • Levocetirizina
  • Loratadina
  • Olopatadina
  • Rupatadina

Química e farmacodinâmica

  • Muitos antagonistas H1 têm uma cadeia de etilamina substituída.
  • Mecanismo de ação:
    • Antagonistas competitivos do recetor H1
    • Capazes de bloquear os recetores muscarínicos (1ª geração)
  • Efeitos:
    • Inibem a constrição dos músculos lisos (por exemplo, músculos respiratórios)
    • Inibem a vasodilatação (células endoteliais)
    • ↓ Permeabilidade capilar, reduzindo o edema e formação de pápulas
    • Aliviam o prurido, reduzindo os efeitos da histamina nas terminações nervosas
    • Os antagonistas H1 têm efeitos anticolinérgicos devido à inibição dos recetores muscarínicos (utilizados no tratamento dos enjoos associados ao movimento).
Estruturas químicas de histamina e difenidramina

Estruturas químicas da histamina e difenidramina

Imagem: “Skeletal formula of histamine” por Vaccinationist. Licença: Domínio Público
Imagem: “Skeletal formula of diphenhydramine” por Fvasconcellos. Licença: Domínio Público

Farmacocinética

Tabela: Farmacocinética de alguns antagonistas H1
Tipo Fármaco Farmacocinética
1ª geração Clorfeniramina
  • Oral
  • 33% ligada às proteínas
  • Semi-vida: até 24 horas
  • Metabolismo hepático (CYP450)
  • Excreção: urina
Difenidramina
  • Oral, IM, IV
  • 99% ligada às proteínas
  • Semi-vida: até 12 horas (adultos)
  • Metabolismo hepático (N-desmetilação por CYP2D6)
  • Excreção: urina
Meclizina
  • Oral
  • Semi-vida: aproximadamente 5 horas
  • Metabolismo hepático
  • Excreção: urina e fezes
Prometazina
  • Oral, retal, IV, IM
  • Absorção oral rápida
  • Metabolismo hepático
  • Excreção: urina, fezes
2ª geração Cetirizina
  • Oral
  • Absorção rápida
  • Semi-vida: 8 horas
  • Metabolismo hepático limitado
  • Excreção: essencialmente pela urina
Loratidina
  • Oral
  • Absorção rápida
  • Semi-vida: 8 horas
  • Metabolismo hepático
  • Excreção: urina e fezes
Olopatadina
  • Nasal, oftálmica
  • Sem metabolismo extenso
  • Excreção: essencialmente pela urina
CYP: citocromo P450

Indicações

  • Rinite alérgica
  • Conjuntivite alérgica
  • Urticária
  • Anafilaxia (tratamento de 2ª linha)
  • Difenidramina: também utilizada para tratar sintomas extrapiramidais induzidos por fármacos
  • Meclizina: enjoos, vertigem aguda
  • Prometazina: náuseas, vómitos (agudos)

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Sedação (1ª geração)
    • Efeitos antimuscarínicos (1ª geração):
      • Secura da boca e vias respiratórias
      • Retenção urinária
      • Obstipação
      • Taquicardia
      • Vermelhidão da pele
    • Perda de apetite, náuseas, vómitos
  • Contra-indicação: hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
  • Evitar o uso de sedativos com outros fármacos que causam sonolência.

Antagonistas H2

Fármacos

  • A histamina (juntamente com gastrina, acetilcolina) estimula as células parietais gástricas a secretar ácido.
  • Os antagonistas H2 (bloqueadores) interferem nas vias de produção e secreção do ácido gástrico.
  • Fármacos desta classe:
    • Cimetidina
    • Famotidina
    • Nizatidina
    • Ranitidina (retirada do mercado devido à presença de um contaminante, N-nitrosodimetilamina (NDMA))

Química e farmacodinâmica

  • Moléculas de histamina modificadas com cadeias laterais mais volumosas.
  • Mecanismo de ação:
    • Ligação reversível aos recetores H2 da histamina localizados nas células parietais gástricas
    • Altamente seletivo (geralmente não são afetados outros recetores de histamina)
Estruturas químicas de histamina e cimetidina

Estruturas químicas da histamina e cimetidina

Imagem: “Skeletal formula of histamine” por Vaccinationist.Licença: Domínio Público
Imagem: “Cimetidine structural formula” de Jü. Licença: Domínio Público

Farmacocinética

Tabela: Farmacocinética dos antagonistas H2
Fármaco Farmacocinética
Cimetidina
  • Oral
  • Absorção rápida
  • Biodisponibilidade: cerca de 70%
  • Metabolismo hepático parcial
  • Excreção: urina
Famotidina
  • Oral, IV
  • Absorção incompleta (oral)
  • Metabolismo mínimo de 1ª passagem
  • Excreção: urina
Nizatidina
  • Oral
  • Biodisponibilidade: cerca de 70%
  • Metabolismo hepático parcial
  • Excreção: urina

Indicações

  • Úlceras gástricas e duodenais
  • DRGE
  • Pirose

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Cefaleias, tonturas
    • Confusão
    • Diarreia, dor abdominal
    • Utilização prolongada: défice de B12
    • Cimetidina: ginecomastia (efeito antiandrogénico)
  • Contra-indicações: hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes

Comparação de Anti-histamínicos

Tabela: Anti-histamínicos
Fármaco Mecanismo de ação Indicação
Antagonistas H1 de 1ª geração (sedantes)
  • Antagonistas competitivos do recetor H1
  • 1ª geração: capazes de bloquear os recetores muscarínicos
  • Rinite alérgica
  • Conjuntivite alérgica
  • Urticária
  • Anafilaxia
  • Outros:
    • Sintomas extrapiramidais induzidos por fármacos
    • Enjoos associados ao movimento, vertigem aguda
    • Náuseas, vómitos
Antagonistas H1 de 2ª geração
Antagonistas H2 (bloqueadores) Antagonistas dos recetores H2 localizados nas células parietais gástricas
  • Úlceras gástricas e duodenais
  • DRGE
  • Pirose

Referências

  1. McQuaid, K.R. (2021). Drugs used in the treatment of gastrointestinal diseases. In Katzung, B.G., Vanderah, T.W. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 15e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2988&sectionid=250604938
  2. Skidgel, R.A. (2017). Histamine, bradykinin, and their antagonists. In Brunton, L.L., Hilal-Dandan, R., Knollmann, B.C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172480964
  3. Stringer, J.L. (Ed.) (2017). Histamine and antihistamines. In Basic Concepts in Pharmacology: What You Need to Know for Each Drug Class, 5e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2147&sectionid=161352490
  4. Stringer, J.L. (Ed.) (2017). Drugs that affect the GI tract. In Basic Concepts in Pharmacology: What You Need to Know for Each Drug Class, 5e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2147&sectionid=161352543

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