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Amiloidose

A amiloidose é uma doença causada pela deposição anómala de fibrilhas, compostas por várias subunidades de proteína de baixo peso molecular com enovelamento deficiente, no tecido extracelular. Estas proteínas são frequentemente subprodutos de outros processos patológicos (por exemplo, mieloma múltiplo). Estas proteínas com enovelamento deficiente podem depositar-se em diferentes tecidos, interferir nas funções normais dos órgãos e causar doenças específicas dos tecidos (por exemplo, a amiloidose renal causa proteinúria). O diagnóstico é estabelecido clinicamente e confirmado com a biópsia do tecido. O tratamento deve ser orientado para a causa subjacente e para a redução do depósito de amiloide.

Última atualização: 28 Mar, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A amiloidose é uma doença causada pela deposição anómala de fibrilhas, compostas por várias subunidades de proteína de baixo peso molecular com enovelamento deficiente, no tecido extracelular.

Classificação

  • Com base na identidade da proteína formadora de fibrilhas:
    • Amiloidose sistémica (neoplásica, inflamatória, genética, iatrogénica)
    • Amiloidose localizada (envelhecimento, diabetes)
    • Amiloidose hereditária
  • Designada com a letra maiúscula A (para amiloide) seguida da designação da proteína precursora (por exemplo, AL = cadeia leve de amiloide)

Etiologia

Amiloidose sistémica:

  • A doença amiloide de cadeia leve (AL) resulta da produção desproporcional de cadeias leves de imunoglobulina pelos plasmócitos (lambda > kappa).
  • A amiloidose por amiloide A (AA) manifesta-se como uma complicação sistémica de uma doença inflamatória.
  • A amiloide β₂-microglobulina (Aβ₂M) é observada num cenário de hemodiálise de longa duração devido à filtração inadequada pela membrana de diálise.

Amiloidose localizada:

  • Os depósitos amiloides formam-se na proximidade de tecidos/órgãos/tumores que produzem hormonas polipéptidas:
    • A amiloide calcitonina (ACal) está associada ao carcinoma medular da tiroide.
    • A amiloide prolactina (APro) está associada ao envelhecimento da hipófise.
  • A doença amiloide associada ao Alzheimer (Aβ) manifesta-se como depósitos nas paredes cerebrovasculares e placas neuriticas na doença de Alzheimer e na síndrome de Down.
  • A doença amiloide associada à proteína priónica (APrP) é causada por proteínas infecciosas associadas às encefalopatias espongiformes transmissíveis (Kuru, doença de Creutzfeldt-Jakob, etc.).
  • A amiloidose sistémica pode ser observada como depósitos localizados.

Amiloidose hereditária:

  • Associada a mutações proteicas
  • Enovelamento anormal → formação de fibrilhas (amiloidose por transtirretina = ATTR, amiloidose por apolipoproteína I = AApoAI, etc.)

Epidemiologia

  • A causa sistémica mais comum na prática clínica é a AL:
    • > 80% são idiopáticos.
    • < 20% devem-se ao mieloma múltiplo.
      • O mieloma múltiplo é a causa identificável mais comum na prática clínica.
  • A causa inflamatória mais comum na prática clínica é a artrite reumatoide:
    • 6% dos casos de amiloidose estão associados a uma doença inflamatória.
    • 3% dos pacientes com artrite reumatoide têm deposição de amiloide.
  • A causa hereditária mais comum na prática clínica é a ATTR.
  • As causas de morte mais comuns são doenças cardíacas e insuficiência renal.
  • A sobrevida da AL é de aproximadamente 12 meses após o diagnóstico.
  • A sobrevida da amiloidose familiar é de aproximadamente 7-15 anos após o diagnóstico.

Fisiopatologia

  • Proteínas com enovelamento deficiente (quase sempre na configuração de folhas-β pregueadas) agregam-se em fibrilhas insolúveis.
  • A deposição e a formação de amiloide dentro do tecido interfere na fisiologia do próprio tecido.
  • Resulta em lesão celular e apoptose.
  • Sob condições fisiológicas “normais”:
    • Os precursores amiloidogénicos não são produzidos em excesso.
    • Não há predisposição genética para a formação de amiloide.
    • Existem mecanismos proteolíticos para degradar o excesso de proteínas.
    • Os componentes da matriz extracelular não permitem a deposição de proteínas.
  • Existem 4 características fisiopatológicas comuns a todos os tipos de formação de amiloide:
    • Precursores de proteína amiloidogénica presentes numa concentração excessiva
    • Predisposição genética
    • Mecanismos proteolíticos inadequados
    • Anomalias nos constituintes da matriz extracelular

Tipos de Amiloidose

Amiloidose sistémica

  • AL:
    • O precursor é a imunoglobulina de cadeias leves (tipo lambda).
    • Associado a discrasias de plasmócitos (por exemplo, mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrom)
  • AA:
    • A proteína precursora é a proteína amiloide A sérica.
    • Produzida pelo fígado em resposta a citocinas (por exemplo, IL-1)
    • Associada a doenças inflamatórias crónicas e a infeções (por exemplo, artrite reumatoide, osteomielite)
  • Aβ₂M:
    • A proteína precursora é a β₂-microglobulina.
    • Associada à hemodiálise crónica.
    • ↑ β₂-microglobulina devido a uma filtração ineficiente através de membranas de diálise.
Tabela: Amiloidose sistémica e os principais sistemas de órgãos afetados
Doença Proteína amiloide Órgãos envolvidos Especificidades
Amiloidose primária AL Envolvimento sistémico:
  • Coração
  • Rim
  • Fígado
  • Baço
  • Pele
  • Nervos
  • Língua
Amiloidose secundária AA
Amiloidose associada à hemodiálise Aβ₂M
  • Sinovial
  • Articulações
  • Bainhas tendinosas
  • Pacientes sob diálise de longa duração
  • Associada à síndrome do túnel do carpo

Amiloidose localizada

  • Aβ:
    • A proteína precursora é uma β proteína invulgar.
    • Associada à doença de Alzheimer e à síndrome de Down.
    • Depósitos principalmente em torno dos vasos sanguíneos cerebrais e das placas neuriticas.
  • ACal:
    • A proteína precursora é a calcitonina.
    • Associada ao carcinoma medular da tiroide.
    • Depósitos na glândula tiroide.
  • AIAPP:
    • A proteína precursora é o polipéptido amiloide de ilhéus (IAPP) ou a amilina.
    • Associada a diabetes mellitus tipo 2
    • Depósitos no pâncreas
  • AANP:
    • A proteína precursora é o peptídeo natriurético auricular.
    • Provoca amiloidose auricular isolada
    • Depósitos nas aurículas → afetam a condução elétrica → arritmia
Tabela: Amiloidose localizada e os principais sistemas de órgãos afetados
Doença Proteína amiloide Órgãos envolvidos Especificidades
Amiloidose cerebral Amiloide Aβ
  • Paredes dos vasos cerebrais
  • Placas neuríticas
  • Doença de Alzheimer
  • Síndrome de Down
Carcinoma medular da tiroide ACal Glândula tiroide Clinicamente insignificante
Diabetes mellitus tipo 2 AIAPP Ilhéus pancreáticos de Langerhans Associada a insulinoma
Amiloidose auricular isolada AANP Aurículas Associada ao envelhecimento

Amiloidose hereditária

  • AA:
    • Associada à febre mediterrânea familiar
  • ATTR:
    • A proteína precursora é uma transtirretina mutante.
    • Associada à neuropatia amiloide familiar e à cardiomiopatia amiloide familiar
    • Depósitos no sistema nervoso periférico, no sistema nervoso autónomo e no miocárdio
Tabela: Amiloidose hereditária e os principais sistemas de órgãos afetados
Doença Proteína amiloide Órgãos envolvidos Especificidades
Febre mediterrânica familiar AA
  • Rins
  • Fígado
  • Baço
  • Doença recessiva autossómica
  • Dor abdominal recorrente, febre e artralgias
Neuropatia amiloide familiar ATTR Nervos periféricos
  • Doença autossómica dominante
  • Neuropatia periférica
Cardiomiopatia amiloide familiar ATTR Ventrículos
  • Doença autossómica dominante
  • Cardiomiopatia restritiva

Apresentação Clínica

A apresentação clínica depende do órgão/orgãos envolvidos.

  • Coração:
    • O depósitos no miocárdico causam cardiomiopatia restritiva:
      • Os sintomas incluem dispneia, edema periférico e fadiga.
    • O envolvimento do sistema de condução causa arritmias:
      • Os sintomas incluem palpitações, fadiga, síncope e morte cardíaca súbita.
  • Pele:
    • Pápulas ou placas cerosas elevadas
    • Encontradas nas pregas axilares, anais e/ou inguinais
    • Equimose periorbital (também conhecida como “olhos negros” ou “olhos de guaxinim”)
  • Rins:
    • Varia de proteinúria leve a nefrose franca
    • Possível progressão para a azotemia e morte
    • A diálise ou o transplante melhoram o prognóstico.
  • Fígado:
    • A hepatomegalia é comum na maioria das formas de amiloide (excepto no ATTR).
    • As anomalias da função hepática são mínimas e ocorrem tardiamente na doença.
  • Intestino:
    • O envolvimento GI é comum em todas as formas de amiloidose sistémica. Os sintomas podem ser ou infiltração direta no trato gastrointestinal ou envolvimento do sistema nervoso autónomo:
      • Sintomas (trato gastrointestinal):
        • Obstrução, ulceração, má absorção e/ou hemorragia
      • Sintomas (sistema nervoso autónomo GI):
        • Dismotilidade, náuseas, vómitos, diarreia e/ou obstipação
  • Língua:
    • O envolvimento da língua é uma manifestação comum da AL.
      • Sintomas: musculatura endurecida → disartria, firmeza à palpação → macroglossia ocasional → risco de apneia obstrutiva do sono
  • Cérebro:
    • Depósitos de amiloide endoteliais cerebrovasculares na Aβ → aumento do risco de acidente vascular cerebral
    • Desenvolvimento de placas neuriticas na Aβ → alterações neurodegenerativas típicas da doença de Alzheimer
  • Nervos periféricos:
    • Danos nos nervos periféricos (especialmente na amiloidose hereditária) com os nervos cranianos normalmente poupados:
      • Sintomas (sensitivos):
        • Torpor, dor neuropática, parestesias, disestesias e/ou alodinia
      • Sintomas (motores):
        • Fraqueza, cãibras e/ou descoordenação
      • A síndrome do túnel do carpo é comum na AL, na Aβ₂M, e na ATTR.
    • Danos dos nervos autonómicos (especialmente na amiloidose hereditária) com os nervos cranianos não poupados:
      • Sintomas (PC III):
        • Pupila tónica ou pupila de Adie:
          • Disfunção parassimpática do PC III (não dilata no escuro)
      • Sintomas (periféricos):
        • Hipotensão postural, retenção urinária, falência do esfíncter, dismotilidade gastrointestinal e/ou perda do reflexo do suor
  • Musculoesquelético:
    • O envolvimento articular é raro, quase exclusivo da AL devido ao mieloma múltiplo, e apresenta-se como uma doença reumática com um envolvimento simétrico das pequenas articulações.
    • Infiltração muscular → pseudomiopatia, pseudo-hipertrofia (envolvimento do ombro → sinal “shoulder pad”)
  • Hematológico:
    • Factor X liga-se a fibrilhas amiloides → sequestro esplénico → aumento do risco de hemorragia
    • Deficiência de fibrinogénio, aumento da fibrinólise e aumento do dano endotelial comportam risco de hemorragia.
  • Pulmonar:
    • Infiltração traqueobrônquica → rouquidão, estridor e/ou obstrução das vias aéreas
    • Infiltração pleural → derrame pleural
    • Nódulos parenquimatosos
    • Hipertensão pulmonar (rara)
Amiloidose sistémica e manifestações de al

Manifestações sistémicas da amiloidose AL:
A: macroglossia com recorte lateral da língua
B: púrpura periorbital bilateral
C: aspecto pseudo-atlético secundário à infiltração muscular difusa
D: hepatomegalia volumosa devido a amiloidose hepática primária
E: doença pulmonar intersticial bilateral difusa
F: aumento da glândula submandibular
Amiloidose AL localizada:
G: amiloidose conjuntival nodular
H: caroço de amilóide laríngeo supraglótico

Imagem: “Al amyloidosis” por Desport E, Bridoux F, Sirac C, Delbes S, Bender S, Fernandez B, Quellard N, Lacombe C, Goujon JM, Lavergne D, Abraham J, Touchard G, Fermand JP, Jaccard A. Licença: CC BY 2.0

Diagnóstico e Abordagem

Diagnóstico

História e exame físico:

  • História familiar
  • História de doenças hematológicas/discrasias de plasmócitos
  • Doenças auto-imunes (artrite reumatoide, síndrome de Sjogren)
  • Síndrome nefrótica associada a outra doença sistémica
  • Os resultados do exame físico podem ou não ser relevantes, dependendo dos órgãos envolvidos.

Biópsia de tecido:

  • Diagnóstico definitivo.
  • Normalmente da gordura abdominal, renal, das glândulas salivares ou retal
  • As deposições extracelulares amorfas coram de vermelho ou rosa com coloração de H&E.
  • Birefringência verde maçã sob um microscópio de luz polarizada com coloração vermelho do Congo
  • Biópsia do órgão específico se houver envolvimento localizado:
    • Músculos, nervos periféricos e/ou pele

Testes específicos para a doença subjacente:

  • Amiloidose hereditária:
    • Sequenciação de genes
  • Suspeita de AL:
    • Doenças associadas a IgM:
      • Mieloma múltiplo
      • Macroglobulinemia de Waldenstrom
    • A investigação inclui:
      • Electroforese de proteínas do soro e/ou da urina
      • Biópsia da medula óssea
  • Suspeita de AA:
    • Doenças inflamatórias crónicas e doenças sistémicas
    • A investigação pode incluir:
      • Artrite reumatoide:
        • Avaliação de fator reumatoide
      • Síndrome de Sjogren:
        • Anticorpos SS-A e SS-B

Tratamento

  • Varia em função do tipo de fibrilhas e dos órgãos envolvidos.
  • Tratamento da causa subjacente:
    • Reduzir a produção de proteínas precursoras:
      • Tafamidis:
        • Estabiliza a transtirretina nativa (aprovado para cardiomiopatia)
      • Partisiran:
        • Inibe a produção de trantirretina mutante (para polineuropatia)
    • Inibir a deposição extracelular de proteínas:
      • Daratumumab/hialuronidase para a amiloidose AL
    • Promover a proteólise ou a mobilização dos depósitos existentes:
      • Gantenerumab:
        • Um anticorpo que se liga ao agregado Aβ
      • Tocilizumab:
        • Usado para a artrite
  • Tratamento de suporte (por exemplo, tratamento sintomático da descompensação de órgãos)
  • Hemodiálise para envolvimento renal
  • Colchicina para a febre mediterrânea familiar (AA)
  • Melphalan, iododoxorubicina e agentes alquilantes para as discrasias de plasmócitos (AL)
  • Transplante de células estaminais para a AL devido ao mieloma múltiplo
  • Esplenectomia para deficiência do Fator X
  • Transplante de órgãos após a confirmação da deposição no tecido

Diagnóstico Diferencial

  • Nefropatia membranosa síndrome nefrótica associada ao espessamento da membrana basal glomerular. Esta doença apresenta-se com proteinúria, aumento de peso e/ou edema das extremidades inferiores. O diagnóstico é estabelecido com biópsia renal ou estudos serológicos. O tratamento é principalmente de suporte, mas pode incluir imunossupressores em casos graves.
  • Cutis verticis gyrata: espessamento e pregueamento da pele do couro cabeludo, que pode ocorrer em associação com a amiloidose ou outras doenças. No entanto, a cutis verticis gyrata pode ser uma doença primária. O diagnóstico é estabelecido clinicamente e normalmente faz-se uma investigação para detetar doenças associadas. O tratamento da doença primária envolve procedimentos cirúrgicos cosméticos.
  • Mastocitose: acumulação excessiva de mastócitos em 1 ou múltiplos órgãos. Esta doença pode envolver a pele (principalmente) ou múltiplos órgãos. Os sintomas dependem dos órgãos envolvidos e podem incluir erupção maculopapular, dor abdominal, vómitos, diarreia, manifestações neuropsiquiátricas e/ou mialgias. O diagnóstico é estabelecido com biópsias de pele e da medula óssea. O tratamento é principalmente com farmacoterapia.
  • Pseudoxantoma elástico: mineralização ectópica e fragmentação de fibras elásticas na pele, nos olhos, no sistema vascular e/ou no sistema gastrointestinal. Esta doença apresenta-se com alterações cutâneas características e manifestações oculares/cardiovasculares. O diagnóstico é estabelecido a partir de uma combinação de achados clínicos, biópsia de pele e testes genéticos. O tratamento é, principalmente, de suporte.

Referências

  1. Bustamante J.G., & Zaidi S.R.H. (2020). Amyloidosis. Retrieved February 20, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470285/
  2. Gorevic, P. (2020). Overview of Amyloidosis. Retrieved February 17, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-amyloidosis
  3. Iadanza, M. G., Jackson, M. P., Hewitt, E. W., Ranson, N. A., & Radford, S. E. (2018). A new era for understanding amyloid structures and disease. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 19(12), 755–773. https://doi.org/10.1038/s41580-018-0060-8
  4. Kasper, D. L., Fauci, A. S., Hauser, S. L., Longo, D. L., Jameson, J. L., & Loscalzo, J. (2018). Harrison’s principles of internal medicine (20th edition), pp. 2024-2029. New York: McGraw Hill Education.
  5. Kyle RA. (2001). Amyloidosis: a convoluted story. British Journal of Haematology. 114(3), 529–538. https://doi.org/10.1046/j.1365-2141.2001.02999.x
  6. Lee, A. (2020). Tonic Pupil. Retrieved February 17, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/tonic-pupil

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