Amiloidose

Descrição Geral

Definição

A amiloidose é uma doença causada pela deposição anómala de fibrilhas, compostas por várias subunidades de proteína de baixo peso molecular com enovelamento deficiente, no tecido extracelular.

Classificação

• Com base na identidade da proteína formadora de fibrilhas:
  • Amiloidose sistémica (neoplásica, inflamatória, genética, iatrogénica)
  • Amiloidose localizada (envelhecimento, diabetes)
  • Amiloidose hereditária
• Designada com a letra maiúscula A (para amiloide) seguida da designação da proteína precursora (por exemplo, AL = cadeia leve de amiloide)

Etiologia

Amiloidose sistémica:

• A doença amiloide de cadeia leve (AL) resulta da produção desproporcional de cadeias leves de imunoglobulina pelos plasmócitos (lambda > kappa).
• A amiloidose por amiloide A (AA) manifesta-se como uma complicação sistémica de uma doença inflamatória.
• A amiloide β₂-microglobulina (Aβ₂M) é observada num cenário de hemodiálise de longa duração devido à filtração inadequada pela membrana de diálise.

Amiloidose localizada:

• Os depósitos amiloides formam-se na proximidade de tecidos/órgãos/tumores que produzem hormonas polipéptidas:
  • A amiloide calcitonina (ACal) está associada ao carcinoma medular da tiroide.
  • A amiloide prolactina (APro) está associada ao envelhecimento da hipófise.
• A doença amiloide associada ao Alzheimer (Aβ) manifesta-se como depósitos nas paredes cerebrovasculares e placas neuriticas na doença de Alzheimer e na síndrome de Down.
• A doença amiloide associada à proteína priónica (APrP) é causada por proteínas infecciosas associadas às encefalopatias espongiformes transmissíveis (Kuru, doença de Creutzfeldt-Jakob, etc.).
• A amiloidose sistémica pode ser observada como depósitos localizados.

Amiloidose hereditária:

• Associada a mutações proteicas
• Enovelamento anormal → formação de fibrilhas (amiloidose por transtirretina = ATTR, amiloidose por apolipoproteína I = AApoAI, etc.)

Epidemiologia

• A causa sistémica mais comum na prática clínica é a AL:
  • > 80% são idiopáticos.
  • < 20% devem-se ao mieloma múltiplo.
    • O mieloma múltiplo é a causa identificável mais comum na prática clínica.
• A causa inflamatória mais comum na prática clínica é a artrite reumatoide:
  • 6% dos casos de amiloidose estão associados a uma doença inflamatória.
  • 3% dos pacientes com artrite reumatoide têm deposição de amiloide.
• A causa hereditária mais comum na prática clínica é a ATTR.
• As causas de morte mais comuns são doenças cardíacas e insuficiência renal.
• A sobrevida da AL é de aproximadamente 12 meses após o diagnóstico.
• A sobrevida da amiloidose familiar é de aproximadamente 7-15 anos após o diagnóstico.

Fisiopatologia

• Proteínas com enovelamento deficiente (quase sempre na configuração de folhas-β pregueadas) agregam-se em fibrilhas insolúveis.
• A deposição e a formação de amiloide dentro do tecido interfere na fisiologia do próprio tecido.
• Resulta em lesão celular e apoptose.
• Sob condições fisiológicas “normais”:
  • Os precursores amiloidogénicos não são produzidos em excesso.
  • Não há predisposição genética para a formação de amiloide.
  • Existem mecanismos proteolíticos para degradar o excesso de proteínas.
  • Os componentes da matriz extracelular não permitem a deposição de proteínas.
• Existem 4 características fisiopatológicas comuns a todos os tipos de formação de amiloide:
  • Precursores de proteína amiloidogénica presentes numa concentração excessiva
  • Predisposição genética
  • Mecanismos proteolíticos inadequados
  • Anomalias nos constituintes da matriz extracelular

Tipos de Amiloidose

Amiloidose sistémica

• AL:
  • O precursor é a imunoglobulina de cadeias leves (tipo lambda).
  • Associado a discrasias de plasmócitos (por exemplo, mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrom)
• AA:
  • A proteína precursora é a proteína amiloide A sérica.
  • Produzida pelo fígado em resposta a citocinas (por exemplo, IL-1)
  • Associada a doenças inflamatórias crónicas e a infeções (por exemplo, artrite reumatoide, osteomielite)
• Aβ₂M:
  • A proteína precursora é a β₂-microglobulina.
  • Associada à hemodiálise crónica.
  • ↑ β₂-microglobulina devido a uma filtração ineficiente através de membranas de diálise.

Amiloidose localizada

• Aβ:
  • A proteína precursora é uma β proteína invulgar.
  • Associada à doença de Alzheimer e à síndrome de Down.
  • Depósitos principalmente em torno dos vasos sanguíneos cerebrais e das placas neuriticas.
• ACal:
  • A proteína precursora é a calcitonina.
  • Associada ao carcinoma medular da tiroide.
  • Depósitos na glândula tiroide.
• AIAPP:
  • A proteína precursora é o polipéptido amiloide de ilhéus (IAPP) ou a amilina.
  • Associada a diabetes mellitus tipo 2
  • Depósitos no pâncreas
• AANP:
  • A proteína precursora é o peptídeo natriurético auricular.
  • Provoca amiloidose auricular isolada
  • Depósitos nas aurículas → afetam a condução elétrica → arritmia

Amiloidose hereditária

• AA:
  • Associada à febre mediterrânea familiar
• ATTR:
  • A proteína precursora é uma transtirretina mutante.
  • Associada à neuropatia amiloide familiar e à cardiomiopatia amiloide familiar
  • Depósitos no sistema nervoso periférico, no sistema nervoso autónomo e no miocárdio

Apresentação Clínica

A apresentação clínica depende do órgão/orgãos envolvidos.

• Coração:
  • O depósitos no miocárdico causam cardiomiopatia restritiva:
    • Os sintomas incluem dispneia, edema periférico e fadiga.
  • O envolvimento do sistema de condução causa arritmias:
    • Os sintomas incluem palpitações, fadiga, síncope e morte cardíaca súbita.
• Pele:
  • Pápulas ou placas cerosas elevadas
  • Encontradas nas pregas axilares, anais e/ou inguinais
  • Equimose periorbital (também conhecida como “olhos negros” ou “olhos de guaxinim”)
• Rins:
  • Varia de proteinúria leve a nefrose franca
  • Possível progressão para a azotemia e morte
  • A diálise ou o transplante melhoram o prognóstico.
• Fígado:
  • A hepatomegalia é comum na maioria das formas de amiloide (excepto no ATTR).
  • As anomalias da função hepática são mínimas e ocorrem tardiamente na doença.
• Intestino:
  • O envolvimento GI é comum em todas as formas de amiloidose sistémica. Os sintomas podem ser ou infiltração direta no trato gastrointestinal ou envolvimento do sistema nervoso autónomo:
    • Sintomas (trato gastrointestinal):
      • Obstrução, ulceração, má absorção e/ou hemorragia
    • Sintomas (sistema nervoso autónomo GI):
      • Dismotilidade, náuseas, vómitos, diarreia e/ou obstipação
• Língua:
  • O envolvimento da língua é uma manifestação comum da AL.
    • Sintomas: musculatura endurecida → disartria, firmeza à palpação → macroglossia ocasional → risco de apneia obstrutiva do sono
• Cérebro:
  • Depósitos de amiloide endoteliais cerebrovasculares na Aβ → aumento do risco de acidente vascular cerebral
  • Desenvolvimento de placas neuriticas na Aβ → alterações neurodegenerativas típicas da doença de Alzheimer
• Nervos periféricos:
  • Danos nos nervos periféricos (especialmente na amiloidose hereditária) com os nervos cranianos normalmente poupados:
    • Sintomas (sensitivos):
      • Torpor, dor neuropática, parestesias, disestesias e/ou alodinia
    • Sintomas (motores):
      • Fraqueza, cãibras e/ou descoordenação
    • A síndrome do túnel do carpo é comum na AL, na Aβ₂M, e na ATTR.
  • Danos dos nervos autonómicos (especialmente na amiloidose hereditária) com os nervos cranianos não poupados:
    • Sintomas (PC III):
      • Pupila tónica ou pupila de Adie:
        • Disfunção parassimpática do PC III (não dilata no escuro)
    • Sintomas (periféricos):
      • Hipotensão postural, retenção urinária, falência do esfíncter, dismotilidade gastrointestinal e/ou perda do reflexo do suor
• Musculoesquelético:
  • O envolvimento articular é raro, quase exclusivo da AL devido ao mieloma múltiplo, e apresenta-se como uma doença reumática com um envolvimento simétrico das pequenas articulações.
  • Infiltração muscular → pseudomiopatia, pseudo-hipertrofia (envolvimento do ombro → sinal “shoulder pad”)
• Hematológico:
  • Factor X liga-se a fibrilhas amiloides → sequestro esplénico → aumento do risco de hemorragia
  • Deficiência de fibrinogénio, aumento da fibrinólise e aumento do dano endotelial comportam risco de hemorragia.
• Pulmonar:
  • Infiltração traqueobrônquica → rouquidão, estridor e/ou obstrução das vias aéreas
  • Infiltração pleural → derrame pleural
  • Nódulos parenquimatosos
  • Hipertensão pulmonar (rara)

Diagnóstico e Abordagem

Diagnóstico

História e exame físico:

• História familiar
• História de doenças hematológicas/discrasias de plasmócitos
• Doenças auto-imunes (artrite reumatoide, síndrome de Sjogren)
• Síndrome nefrótica associada a outra doença sistémica
• Os resultados do exame físico podem ou não ser relevantes, dependendo dos órgãos envolvidos.

Biópsia de tecido:

• Diagnóstico definitivo.
• Normalmente da gordura abdominal, renal, das glândulas salivares ou retal
• As deposições extracelulares amorfas coram de vermelho ou rosa com coloração de H&E.
• Birefringência verde maçã sob um microscópio de luz polarizada com coloração vermelho do Congo
• Biópsia do órgão específico se houver envolvimento localizado:
  • Músculos, nervos periféricos e/ou pele

Testes específicos para a doença subjacente:

• Amiloidose hereditária:
  • Sequenciação de genes
• Suspeita de AL:
  • Doenças associadas a IgM:
    • Mieloma múltiplo
    • Macroglobulinemia de Waldenstrom
  • A investigação inclui:
    • Electroforese de proteínas do soro e/ou da urina
    • Biópsia da medula óssea
• Suspeita de AA:
  • Doenças inflamatórias crónicas e doenças sistémicas
  • A investigação pode incluir:
    • Artrite reumatoide:
      • Avaliação de fator reumatoide
    • Síndrome de Sjogren:
      • Anticorpos SS-A e SS-B

Tratamento

• Varia em função do tipo de fibrilhas e dos órgãos envolvidos.
• Tratamento da causa subjacente:
  • Reduzir a produção de proteínas precursoras:
    • Tafamidis:
      • Estabiliza a transtirretina nativa (aprovado para cardiomiopatia)
    • Partisiran:
      • Inibe a produção de trantirretina mutante (para polineuropatia)
  • Inibir a deposição extracelular de proteínas:
    • Daratumumab/hialuronidase para a amiloidose AL
  • Promover a proteólise ou a mobilização dos depósitos existentes:
    • Gantenerumab:
      • Um anticorpo que se liga ao agregado Aβ
    • Tocilizumab:
      • Usado para a artrite
• Tratamento de suporte (por exemplo, tratamento sintomático da descompensação de órgãos)
• Hemodiálise para envolvimento renal
• Colchicina para a febre mediterrânea familiar (AA)
• Melphalan, iododoxorubicina e agentes alquilantes para as discrasias de plasmócitos (AL)
• Transplante de células estaminais para a AL devido ao mieloma múltiplo
• Esplenectomia para deficiência do Fator X
• Transplante de órgãos após a confirmação da deposição no tecido

Diagnóstico Diferencial

• Nefropatia membranosa síndrome nefrótica associada ao espessamento da membrana basal glomerular. Esta doença apresenta-se com proteinúria, aumento de peso e/ou edema das extremidades inferiores. O diagnóstico é estabelecido com biópsia renal ou estudos serológicos. O tratamento é principalmente de suporte, mas pode incluir imunossupressores em casos graves.
• Cutis verticis gyrata: espessamento e pregueamento da pele do couro cabeludo, que pode ocorrer em associação com a amiloidose ou outras doenças. No entanto, a cutis verticis gyrata pode ser uma doença primária. O diagnóstico é estabelecido clinicamente e normalmente faz-se uma investigação para detetar doenças associadas. O tratamento da doença primária envolve procedimentos cirúrgicos cosméticos.
• Mastocitose: acumulação excessiva de mastócitos em 1 ou múltiplos órgãos. Esta doença pode envolver a pele (principalmente) ou múltiplos órgãos. Os sintomas dependem dos órgãos envolvidos e podem incluir erupção maculopapular, dor abdominal, vómitos, diarreia, manifestações neuropsiquiátricas e/ou mialgias. O diagnóstico é estabelecido com biópsias de pele e da medula óssea. O tratamento é principalmente com farmacoterapia.
• Pseudoxantoma elástico: mineralização ectópica e fragmentação de fibras elásticas na pele, nos olhos, no sistema vascular e/ou no sistema gastrointestinal. Esta doença apresenta-se com alterações cutâneas características e manifestações oculares/cardiovasculares. O diagnóstico é estabelecido a partir de uma combinação de achados clínicos, biópsia de pele e testes genéticos. O tratamento é, principalmente, de suporte.