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Amenorreia Secundária

A amenorreia secundária corresponde à ausência de menstruação durante 3 meses numa mulher com ciclos menstruais previamente regulares, ou por 6 meses numa mulher com ciclos irregulares. As etiologias incluem alterações do eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HPO, pela sigla em inglês), bem como obstruções adquiridas no útero ou no trato de saída. A causa mais comum de amenorreia secundária é a gravidez. As causas patológicas mais comuns incluem a amenorreia hipotalâmica funcional, síndrome do ovário poliquístico, hiperprolactinemia, insuficiência ovárica prematura e síndrome de Asherman. O diagnóstico é feito com base numa história clínica e exame objetivo cuidadosos, medição dos níveis hormonais, teste de gravidez e ecografia pélvica. Uma prova terapêutica com progesterona e/ou estroprogestativo combinado pode ajudar a identificar a localização da alteração. O tratamento depende da etiologia subjacente, apresentação clínica e o desejo da doente em manter a fertilidade. O tratamento pode incluir alterações de estilo de vida, bem como opções médicas e cirúrgicas.

Última atualização: Aug 2, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A amenorreia secundária é definida como:

  • Ausência de menstruação durante 3 meses numa mulher que tinha previamente ciclos menstruais regulares
  • Ausência de menstruação durante 6 meses numa mulher que tinha previamente ciclos menstruais irregulares
  • Ausência de menstruação por uma duração de 3 ciclos (para mulheres com ciclos mais longos)

Fisiologia normal

Para que a menstruação ocorra regularmente é necessário que as hormonas do eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HPO, pela sigla em inglês) e a anatomia relevante estejam presentes e funcionantes.

Summary of hypothalamic–pituitary–ovarian axis

Resumo do eixo hipotálamo-hipófise-ovário:
O hipotálamo secreta a hormona libertadora de gonadotrofinas (GNRH, pela sigla em inglês), que estimula a hipófise anterior a libertar as gonadotrofinas: hormona folículo-estimulante (FSH, pela sigla em inglês) e a hormona luteinizante (LH, pela sigla em inglês) As gonadotrofinas estimulam o ovário a produzir estrogénio e progesterona, que, por sua vez, levam ao crescimento e maturação endometrial. Qualquer alteração neste eixo pode levar a amenorreia.

Imagem por Lecturio.
  • Eixo HPO:
    • Hipotálamo → hormona libertadora de gonadotrofinas (GNRH, pela sigla em inglês)
    • Hipófise → hormona folículo-estimulante (FSH, pela sigla em inglês) e a hormona luteinizante (LH, pela sigla em inglês)
    • Ovário → estrogénio e progesterona
    • Geral: GNRH → FSH e LH → estrogénio e progesterona
  • Fase folicular/proliferativa:
    • A secreção pulsátil de GNRH estimula a libertação de FSH.
    • A FSH estimula o desenvolvimento folicular nos ovários.
    • Os folículos em desenvolvimento produzem estrogénio, especificamente o estradiol.
    • Estrogénio:
      • Estimula a proliferação endometrial
      • Inibe a secreção de FSH (feedback negativo)
  • Ovulação: desencadeada por um pico de LH
  • Fase lútea/secretora:
    • O folículo ovulado passa a denominar-se corpo lúteo.
    • O corpo lúteo produz estradiol e progesterona.
    • Progesterona:
      • Estabiliza o endométrio
      • Provoca a maturação do endométrio num endométrio secretor, capaz de sustentar uma gravidez
      • Dica de estudo: progesterona = “hormona progestacional” → produzida somente após a ovulação, quando a gestação é possível
    • O estradiol e a progesterona são secretados durante 14 dias após a ovulação (o tempo suficiente para que um embrião fertilizado se implante).
    • Se grávida: o corpo lúteo mantém a produção de progesterona até que a placenta seja capaz de o fazer sozinha.
    • Na ausência de gravidez: Involução do corpo lúteo → queda nos níveis de estradiol e de progesterona
  • Fase menstrual:
    • A perda das hormonas estabilizadoras (particularmente a progesterona) desencadeia o colapso do endométrio → menstruação
    • Ponto-chave: a queda da progesterona desencadeia a hemorragia.
      • Ausência de ovulação → ausência de progesterona
      • Ausência de progesterona → ausência de uma menstruação regular (embora possa ocorrer uma hemorragia uterina anómala)
      • Muitas das causas de amenorreia secundária envolvem a alteração da ovulação.
Ciclo ovárico

Alterações hormonais ao longo do ciclo menstrual:
Neste gráfico observa-se a variação das concentrações de FSH, LH, estradiol e progesterona ao longo do ciclo menstrual. É de notar o aumento repentino de estradiol, LH e FSH por volta do dia 14 (linha verde) durante a ovulação e o aumento da progesterona durante a fase lútea, como uma antecipação à fertilização e implantação do óvulo. Alterações no processo de ovulação podem causar amenorreia.

Imagem por Lecturio.

Etiologia e Fisiopatologia

Causas obstétricas

A gravidez é a causa mais comum de amenorreia secundária. Deve ser sempre excluída em primeiro lugar!

Causas hipotalâmicas e hipofisárias

  • Fisiopatologia:
    • Se a GNRH não estiver a ser libertada ou estiver disfuncional, existe:
      • Ausência de libertação de FSH/LH pela hipófise
      • Ausência de estimulação ovárica
      • Ausência de produção de estrogénio
      • Ausência de proliferação endometrial
      • Ausência de menstruação
  • Amenorreia hipotalâmica funcional:
    • A causa mais comum de amenorreia secundária não relacionada com a gravidez
    • Corresponde à forma como o corpo previne a reprodução durante períodos de stress intenso, físico ou psicológico:
      • Stress (↑ cortisol)
      • Desnutrição ou perda de peso (distúrbios alimentares ou fome)
      • Exercício excessivo (comum em atletas do sexo feminino)
    • Tríade das atletas do sexo feminino:
      • Disfunção menstrual
      • ↓ Energia (com ou sem uma perturbação alimentar)
      • ↓ Densidade óssea
  • Hiperprolactinemia:
    • ↑ Prolactina → ↓ GNRH
    • Muitos medicamentos podem ↑ prolactina:
      • Antipsicóticos
      • Antidepressivos tricíclicos
      • Metoclopramida
    • Frequentemente causada por adenomas hipofisários
    • O hipotiroidismo primário ou central pode ter um mecanismo semelhante: ↑ hormona libertadora da tireotrofina → ↑ libertação de prolactina
  • Doença sistémica:
    • Doenças graves podem ↓ GNRH.
    • Exemplos comuns incluem:
      • Diabetes mellitus tipo 1
      • Doença celíaca
      • Doença inflamatória intestinal (DII)
  • Doenças infiltrativas:
    • Sarcoidose
    • Hemocromatose
  • Neoplasia/massa selar:
    • Craniofaringioma
    • Linfoma
    • Histiocitose de células de Langerhans
  • Síndrome da sela turca vazia
  • Síndrome de Sheehan:
    • Hemorragia pós-parto grave → enfarte isquémico da hipófise → hipopituitarismo
    • Pode causar amenorreia, ↓ prolactina, hipotiroidismo e insuficiência da suprarrenal

Causas ováricas

  • Fisiopatologia:
    • Os ovários ou os oócitos são anormais.
    • Ausência de oócitos saudáveis → ausência de estrogénio ou progesterona → ausência de estimulação endometrial → ausência de menstruação
    • A FSH está ↑ porque os ovários não respondem adequadamente
  • Insuficiência ovárica prematura (IOP):
    • Ocorre pela depleção de oócitos com menopausa clínica em mulheres com < 40 anos
    • Causas de IOP:
      • Pré-mutação FMR1 (o gene que causa a síndrome do X frágil)
      • Síndrome de Turner
      • Quimioterapia ou radiação
      • Idiopática

Outras causas de disfunção ovulatória ou anovulação crónica

  • Fisiopatologia:
    • Interferência hormonal no eixo HPO
    • O desenvolvimento folicular é anormal → os oócitos não são ovulatórios → a progesterona não é produzida → não ocorre menstruação
    • O mecanismo de doença não é completamente compreendido.
    • Pode incluir:
      • ↑ Androgénios
      • Perturbações da FSH ou LH
      • Excesso de exposição ao estrogénio → feedback negativo na hipófise → ↓ FSH
      • ↑ Hormona adrenocorticotrópica (ACTH, pela sigla em inglês), cortisol ou outros glucocorticoides (endógenos ou exógenos)
  • Síndrome do ovário poliquístico (SOP) :
    • Oligomenorreia/amenorreia com níveis de androgénios ↑
    • Ovários de aparência poliquística podem ou não estar presentes.
    • Esta perturbação apresenta anovulação crónica
    • Associada à síndrome metabólica:
      • Resistência a insulina
      • Dislipidemia
      • Hipertensão arterial
      • Associação com obesidade
  • Hiperplasia congénita da suprarrenal não clássica (NC-CAH, pela sigla em inglês):
    • Deficiência congénita da 21-hidroxilase → ↑ dos níveis de androgénio
    • Clinicamente indistinguível da SOP, exceto pela avaliação laboratorial
  • Tumores secretores de androgénio (ovárico ou suprarrenal)
  • Tumores secretores de estrogénio (ovárico)
  • Hipertiroidismo
  • Síndrome de Cushing: ↑ cortisol ou glucocorticóides (endógenos ou exógenos) → alteração do eixo HPO (↓ FSH)
  • Insuficiência da suprarrenal: ↓ produção de cortisol → ↑ ACTH → alteração do eixo HPO (↓ FSH)

Causas anatómicas

  • Fisiopatologia:
    • Obstrução física à saída de fluxo
    • Por definição, há uma história de menstruações prévias → a anatomia uterina e vaginal eram normais ao nascimento
    • Quaisquer defeitos são adquiridos.
  • Síndrome de Asherman:
    • Aderências uterinas
    • Podem resultar de:
      • Cirurgias uterinas (por exemplo, dilatação e curetagem)
      • Infeções (por exemplo, doença inflamatória pélvica)
  • Estenose cervical:
    • Cicatrização após procedimentos cervicais realizados para tratar displasia cervical
    • Mais provável após vários procedimentos

Resumo das causas mais comuns

As causas mais comuns de amenorreia secundária e a respetiva frequência
Causa de amenorreia secundária Frequência aproximada
Amenorreia hipotalâmica funcional 35%
SOP 30%
Hyperprolactinemia 13%
IOP 10%
Síndrome de Asherman 5%
Outras 7%

Apresentação Clínica

Mulher em idade fértil sem menstruação por:

  • 3 meses com uma história de ciclos menstruais previamente regulares
  • 6 meses com uma história de ciclos menstruais previamente irregulares
  • Duração de 3 ciclos (para mulheres com ciclos de duração mais longa)

A clínica depende da etiologia subjacente, mas pode incluir:

  • Sinais de gravidez:
    • Fadiga
    • Náuseas
    • Aumento de volume do útero
  • Sinais da amenorreia hipotalâmica funcional:
    • Baixo peso ou perda de peso recente
    • História de uma perturbação alimentar
    • Atleta do sexo feminino ou antecedentes de exercício físico excessivo
    • Fratura osteoporótica
  • Sinais de hiperprolactinemia:
    • Galactorreia
    • Ingurgitamento mamário
  • Sinais de hipotiroidismo
    • Fadiga
    • Obstipação
    • Cabelo, pele ou unhas finos
    • Sentir mais frio que o habitual
  • Sinais de hiperandrogenismo (considerar SOP, CAH e tumores secretores de androgénio):
    • Hirsutismo (crescimento de pelos faciais e no corpo)
    • Acne quística
    • Queda de cabelo num padrão masculino
    • Virilização (ocorre apenas quando os androgénios estão ↑↑)
  • Sinais da menopausa/IOP:
    • Sensações súbitas de calor
    • Suores noturnos
    • Mudanças de humor
    • Secura vaginal
    • Diminuição da líbido

Diagnóstico

Avaliação laboratorial

Exames iniciais:

  • Teste de gravidez na urina ou da hCG qualitativo positivo → grávida
  • ↑ Prolactina → hiperprolactinemia
  • Avaliação da função tiroideia:
    • TSH ↓ ou normal com T4 ↓ → hipotiroidismo central
    • ↑ TSH com ↓ T4 → hipotiroidismo primário
    • ↓ TSH com ↓ T4 → hipertiroidismo
  • FSH e estrogénio:
    • ↑ FSH e ↓ estradiol: IOP
    • ↓ FSH e ↓ estradiol: hipogonadismo hipotalâmico → amenorreia hipotalâmica funcional, doença sistémica, doença infiltrativa, neoplasias cerebrais
    • ↓ FSH e ↑ estradiol: o estrogénio está a suprimir a FSH → medir a testosterona
  • Testosterona:
    • ↑ Testosterona e ↑ estradiol: SOP
    • ↓ Testosterona e ↑ estradiol: tumor ovárico secretor de estrogénio
    • ↑ Testosterona e ↓ estradiol: tumor ovárico secretor de testosterona

Se houver sinais de que os androgénios estão ↑, mas a testosterona estiver normal:

  • Sulfato de desidroepiandrosterona (DHEA-S, pela sigla em inglês):
    • Corresponde a um androgénio da suprarrenal que pode causar irregularidades menstruais quando ↑
    • Pode estar ↑ na presença de tumores da suprarrenal
  • 17-hidroxiprogesterona:
    • Corresponde ao substrato da 21-hidroxilase
    • ↑ na NC-CAH
  • SOP:
    • Prova de tolerância à glicose às 2 horas
    • Medição dos lipídios em jejum

Imagiologia

  • Ecografia pélvica:
    • SOP: ovários de aparência poliquística e espessamento do endométrio (devido à exposição ao estrogénio sem progesterona pós-ovulatória)
    • IOP: endométrio fino (dado que não há exposição ao estrogénio)
    • Tumores ováricos secretores de hormonas: massa ovárica sólida
  • RMN cerebral:
    • Realizar na suspeita de uma causa hipotalâmica (ou hipofisária), que não a amenorreia hipotalâmica funcional ou uma doença sistémica
    • Hiperprolactinemia: provavelmente secundária a um adenoma hipofisário
    • Doenças infiltrativas
    • Massas ou tumores
  • DEXA scan:
    • Utilizada nos doentes com hipogonadismo hipotalâmico para avaliar a densidade mineral óssea
    • Especialmente importante nas perturbações do comportamento alimentar e em atletas em risco para a tríade das atletas do sexo feminino

Prova terapêutica com progesterona

  • Avaliar a presença de hemorragia após um ciclo de 10 dias de progesterona.
  • Se houver hemorragia de privação:
    • Comprova que a doente menstrua na presença de uma exposição hormonal adequada
    • Sugere anovulação → estrogénio sem progesterona
    • Considerar a SOP ou outras patologias com ação estrogénica sem oposição.
  • Se não houver hemorragia de privação:
    • Suspeitar de uma patologia do eixo HPO ou obstrução ao trato de saída.
    • Fazer uma prova terapêutica com estroprogesterona
Algoritmo da prova terapêutica com progesterona

Prova terapêutica com progesterona

Imagem por Lecturio.

Prova terapêutica com estroprogesterona

  • Administrar estrogénio para estimular o endométrio e, em seguida, realizar um ciclo curto de progesterona → avaliar a presença de hemorragia
  • Se houver hemorragia de privação:
    • Comprova que a doente consegue menstruar perante uma exposição hormonal adequada
    • Sugestivo de que não há produção de qualquer hormona pelo ovário → nem estrogénio, nem progesterona
    • Considerar causas hipotalâmicas e IOP.
  • Se não houver hemorragia de privação:
    • Comprova que o problema se localiza no útero ou no trato de saída
    • Considerar a síndrome de Asherman (perante uma história de doença inflamatória pélvica (DIP) ou cirurgia uterina prévia) ou estenose cervical (perante uma história de procedimentos cervicais).

Tratamento

O tratamento depende da etiologia.

Tratar outras patologias médicas:

  • Cuidados obstétricos, se grávida
  • Tratamento do hipotiroidismo ou hipertiroidismo
  • Doença sistémica

Modificação do estilo de vida:

  • Amenorreia hipotalâmica funcional:
    • Aumento de peso (para um IMC > 19)
    • ↓ Intensidade do exercício
    • Psicoterapia
    • Gestão de stress
  • SOP: perda de peso, se estiver com excesso de peso

Tratamento médico:

  • Certificar que a doente está exposta ao estrogénio e progesterona através de:
    • Retoma da ovulação normal
    • Pílulas anticoncecionais orais (OCPs, pela sigla em inglês)
    • Terapêutica de reposição hormonal (TRH)
  • Hiperprolactinemia:
    • Agonistas da dopamina → ↓ prolactina → restauração da função do eixo HPO
    • Opções: cabergolina, bromocriptina
  • Hiperandrogenismo/SOP:
    • Pílulas anticoncecionais orais
    • Espironolactona
    • Agentes sensibilizadores de insulina (metformina)

Tratamento cirúrgico:

  • Corrigir obstruções anatómicas.
  • Excisão de tumores.

Tratamento de fertilidade, se desejado:

  • Indução da ovulação
  • Fertilização in vitro

Referências

  1. Welt CK, Barbieri RL. (2020). Epidemiology and causes of secondary amenorrhea. In Martin KA (Ed.), UpToDate. Retrieved January 23, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-and-causes-of-secondary-amenorrhea
  2. Welt CK, Barbieri RL. (2020). Evaluation and management of secondary amenorrhea. In Martin KA (Ed.), UpToDate. Retrieved January 24, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/evaluation-and-management-of-secondary-amenorrhea
  3. Welt CK, Barbieri RL. (2020). Clinical manifestations of polycystic ovary syndrome in adults. In Martin KA (Ed.), UpToDate. Retrieved January 24, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-of-polycystic-ovary-syndrome-in-adults
  4. Schorge JO, Schaffer JI, et al. (2008). Williams Gynecology (pp. 365-382).
  5. Pinkerton JV. (2020). Amenorrhea. Merck Manual Professional Version. Retrieved February 14, 2021, from https://www.merckmanuals.com/professional/gynecology-and-obstetrics/menstrual-abnormalities/amenorrhea
  6. Tough DeSapri KA. (2019). Amenorrhea. In Lucidi RS (Ed.), Medscape. Retrieved February 14, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/252928-overview

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