Amenorreia Secundária

Descrição Geral

Definição

A amenorreia secundária é definida como:

• Ausência de menstruação durante 3 meses numa mulher que tinha previamente ciclos menstruais regulares
• Ausência de menstruação durante 6 meses numa mulher que tinha previamente ciclos menstruais irregulares
• Ausência de menstruação por uma duração de 3 ciclos (para mulheres com ciclos mais longos)

Fisiologia normal

Para que a menstruação ocorra regularmente é necessário que as hormonas do eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HPO, pela sigla em inglês) e a anatomia relevante estejam presentes e funcionantes.

• Eixo HPO:
  • Hipotálamo → hormona libertadora de gonadotrofinas (GNRH, pela sigla em inglês)
  • Hipófise → hormona folículo-estimulante (FSH, pela sigla em inglês) e a hormona luteinizante (LH, pela sigla em inglês)
  • Ovário → estrogénio e progesterona
  • Geral: GNRH → FSH e LH → estrogénio e progesterona
• Fase folicular/proliferativa:
  • A secreção pulsátil de GNRH estimula a libertação de FSH.
  • A FSH estimula o desenvolvimento folicular nos ovários.
  • Os folículos em desenvolvimento produzem estrogénio, especificamente o estradiol.
  • Estrogénio:
    • Estimula a proliferação endometrial
    • Inibe a secreção de FSH (feedback negativo)
• Ovulação: desencadeada por um pico de LH
• Fase lútea/secretora:
  • O folículo ovulado passa a denominar-se corpo lúteo.
  • O corpo lúteo produz estradiol e progesterona.
  • Progesterona:
    • Estabiliza o endométrio
    • Provoca a maturação do endométrio num endométrio secretor, capaz de sustentar uma gravidez
    • Dica de estudo: progesterona = “hormona progestacional” → produzida somente após a ovulação, quando a gestação é possível
  • O estradiol e a progesterona são secretados durante 14 dias após a ovulação (o tempo suficiente para que um embrião fertilizado se implante).
  • Se grávida: o corpo lúteo mantém a produção de progesterona até que a placenta seja capaz de o fazer sozinha.
  • Na ausência de gravidez: Involução do corpo lúteo → queda nos níveis de estradiol e de progesterona
• Fase menstrual:
  • A perda das hormonas estabilizadoras (particularmente a progesterona) desencadeia o colapso do endométrio → menstruação
  • Ponto-chave: a queda da progesterona desencadeia a hemorragia.
    • Ausência de ovulação → ausência de progesterona
    • Ausência de progesterona → ausência de uma menstruação regular (embora possa ocorrer uma hemorragia uterina anómala)
    • Muitas das causas de amenorreia secundária envolvem a alteração da ovulação.

Etiologia e Fisiopatologia

Causas obstétricas

A gravidez é a causa mais comum de amenorreia secundária. Deve ser sempre excluída em primeiro lugar!

Causas hipotalâmicas e hipofisárias

• Fisiopatologia:
  • Se a GNRH não estiver a ser libertada ou estiver disfuncional, existe:
    • Ausência de libertação de FSH/LH pela hipófise
    • Ausência de estimulação ovárica
    • Ausência de produção de estrogénio
    • Ausência de proliferação endometrial
    • Ausência de menstruação
• Amenorreia hipotalâmica funcional:
  • A causa mais comum de amenorreia secundária não relacionada com a gravidez
  • Corresponde à forma como o corpo previne a reprodução durante períodos de stress intenso, físico ou psicológico:
    • Stress (↑ cortisol)
    • Desnutrição ou perda de peso (distúrbios alimentares ou fome)
    • Exercício excessivo (comum em atletas do sexo feminino)
  • Tríade das atletas do sexo feminino:
    • Disfunção menstrual
    • ↓ Energia (com ou sem uma perturbação alimentar)
    • ↓ Densidade óssea
• Hiperprolactinemia:
  • ↑ Prolactina → ↓ GNRH
  • Muitos medicamentos podem ↑ prolactina:
    • Antipsicóticos
    • Antidepressivos tricíclicos
    • Metoclopramida
  • Frequentemente causada por adenomas hipofisários
  • O hipotiroidismo primário ou central pode ter um mecanismo semelhante: ↑ hormona libertadora da tireotrofina → ↑ libertação de prolactina
• Doença sistémica:
  • Doenças graves podem ↓ GNRH.
  • Exemplos comuns incluem:
    • Diabetes mellitus tipo 1
    • Doença celíaca
    • Doença inflamatória intestinal (DII)
• Doenças infiltrativas:
  • Sarcoidose
  • Hemocromatose
• Neoplasia/massa selar:
  • Craniofaringioma
  • Linfoma
  • Histiocitose de células de Langerhans
• Síndrome da sela turca vazia
• Síndrome de Sheehan:
  • Hemorragia pós-parto grave → enfarte isquémico da hipófise → hipopituitarismo
  • Pode causar amenorreia, ↓ prolactina, hipotiroidismo e insuficiência da suprarrenal

Causas ováricas

• Fisiopatologia:
  • Os ovários ou os oócitos são anormais.
  • Ausência de oócitos saudáveis → ausência de estrogénio ou progesterona → ausência de estimulação endometrial → ausência de menstruação
  • A FSH está ↑ porque os ovários não respondem adequadamente
• Insuficiência ovárica prematura (IOP):
  • Ocorre pela depleção de oócitos com menopausa clínica em mulheres com < 40 anos
  • Causas de IOP:
    • Pré-mutação FMR1 (o gene que causa a síndrome do X frágil)
    • Síndrome de Turner
    • Quimioterapia ou radiação
    • Idiopática

Outras causas de disfunção ovulatória ou anovulação crónica

• Fisiopatologia:
  • Interferência hormonal no eixo HPO
  • O desenvolvimento folicular é anormal → os oócitos não são ovulatórios → a progesterona não é produzida → não ocorre menstruação
  • O mecanismo de doença não é completamente compreendido.
  • Pode incluir:
    • ↑ Androgénios
    • Perturbações da FSH ou LH
    • Excesso de exposição ao estrogénio → feedback negativo na hipófise → ↓ FSH
    • ↑ Hormona adrenocorticotrópica (ACTH, pela sigla em inglês), cortisol ou outros glucocorticoides (endógenos ou exógenos)
• Síndrome do ovário poliquístico (SOP) :
  • Oligomenorreia/amenorreia com níveis de androgénios ↑
  • Ovários de aparência poliquística podem ou não estar presentes.
  • Esta perturbação apresenta anovulação crónica
  • Associada à síndrome metabólica:
    • Resistência a insulina
    • Dislipidemia
    • Hipertensão arterial
    • Associação com obesidade
• Hiperplasia congénita da suprarrenal não clássica (NC-CAH, pela sigla em inglês):
  • Deficiência congénita da 21-hidroxilase → ↑ dos níveis de androgénio
  • Clinicamente indistinguível da SOP, exceto pela avaliação laboratorial
• Tumores secretores de androgénio (ovárico ou suprarrenal)
• Tumores secretores de estrogénio (ovárico)
• Hipertiroidismo
• Síndrome de Cushing: ↑ cortisol ou glucocorticóides (endógenos ou exógenos) → alteração do eixo HPO (↓ FSH)
• Insuficiência da suprarrenal: ↓ produção de cortisol → ↑ ACTH → alteração do eixo HPO (↓ FSH)

Causas anatómicas

• Fisiopatologia:
  • Obstrução física à saída de fluxo
  • Por definição, há uma história de menstruações prévias → a anatomia uterina e vaginal eram normais ao nascimento
  • Quaisquer defeitos são adquiridos.
• Síndrome de Asherman:
  • Aderências uterinas
  • Podem resultar de:
    • Cirurgias uterinas (por exemplo, dilatação e curetagem)
    • Infeções (por exemplo, doença inflamatória pélvica)
• Estenose cervical:
  • Cicatrização após procedimentos cervicais realizados para tratar displasia cervical
  • Mais provável após vários procedimentos

Resumo das causas mais comuns

Apresentação Clínica

Mulher em idade fértil sem menstruação por:

• 3 meses com uma história de ciclos menstruais previamente regulares
• 6 meses com uma história de ciclos menstruais previamente irregulares
• Duração de 3 ciclos (para mulheres com ciclos de duração mais longa)

A clínica depende da etiologia subjacente, mas pode incluir:

• Sinais de gravidez:
  • Fadiga
  • Náuseas
  • Aumento de volume do útero
• Sinais da amenorreia hipotalâmica funcional:
  • Baixo peso ou perda de peso recente
  • História de uma perturbação alimentar
  • Atleta do sexo feminino ou antecedentes de exercício físico excessivo
  • Fratura osteoporótica
• Sinais de hiperprolactinemia:
  • Galactorreia
  • Ingurgitamento mamário
• Sinais de hipotiroidismo
  • Fadiga
  • Obstipação
  • Cabelo, pele ou unhas finos
  • Sentir mais frio que o habitual
• Sinais de hiperandrogenismo (considerar SOP, CAH e tumores secretores de androgénio):
  • Hirsutismo (crescimento de pelos faciais e no corpo)
  • Acne quística
  • Queda de cabelo num padrão masculino
  • Virilização (ocorre apenas quando os androgénios estão ↑↑)
• Sinais da menopausa/IOP:
  • Sensações súbitas de calor
  • Suores noturnos
  • Mudanças de humor
  • Secura vaginal
  • Diminuição da líbido

Diagnóstico

Avaliação laboratorial

Exames iniciais:

• Teste de gravidez na urina ou da hCG qualitativo positivo → grávida
• ↑ Prolactina → hiperprolactinemia
• Avaliação da função tiroideia:
  • TSH ↓ ou normal com T₄ ↓ → hipotiroidismo central
  • ↑ TSH com ↓ T₄ → hipotiroidismo primário
  • ↓ TSH com ↑ T₄ → hipertiroidismo
• FSH e estrogénio:
  • ↑ FSH e ↓ estradiol: IOP
  • ↓ FSH e ↓ estradiol: hipogonadismo hipotalâmico → amenorreia hipotalâmica funcional, doença sistémica, doença infiltrativa, neoplasias cerebrais
  • ↓ FSH e ↑ estradiol: o estrogénio está a suprimir a FSH → medir a testosterona
• Testosterona:
  • ↑ Testosterona e ↑ estradiol: SOP
  • ↓ Testosterona e ↑ estradiol: tumor ovárico secretor de estrogénio
  • ↑ Testosterona e ↓ estradiol: tumor ovárico secretor de testosterona

Se houver sinais de que os androgénios estão ↑, mas a testosterona estiver normal:

• Sulfato de desidroepiandrosterona (DHEA-S, pela sigla em inglês):
  • Corresponde a um androgénio da suprarrenal que pode causar irregularidades menstruais quando ↑
  • Pode estar ↑ na presença de tumores da suprarrenal
• 17-hidroxiprogesterona:
  • Corresponde ao substrato da 21-hidroxilase
  • ↑ na NC-CAH
• SOP:
  • Prova de tolerância à glicose às 2 horas
  • Medição dos lipídios em jejum

Imagiologia

• Ecografia pélvica:
  • SOP: ovários de aparência poliquística e espessamento do endométrio (devido à exposição ao estrogénio sem progesterona pós-ovulatória)
  • IOP: endométrio fino (dado que não há exposição ao estrogénio)
  • Tumores ováricos secretores de hormonas: massa ovárica sólida
• RMN cerebral:
  • Realizar na suspeita de uma causa hipotalâmica (ou hipofisária), que não a amenorreia hipotalâmica funcional ou uma doença sistémica
  • Hiperprolactinemia: provavelmente secundária a um adenoma hipofisário
  • Doenças infiltrativas
  • Massas ou tumores
• DEXA scan:
  • Utilizada nos doentes com hipogonadismo hipotalâmico para avaliar a densidade mineral óssea
  • Especialmente importante nas perturbações do comportamento alimentar e em atletas em risco para a tríade das atletas do sexo feminino

Prova terapêutica com progesterona

• Avaliar a presença de hemorragia após um ciclo de 10 dias de progesterona.
• Se houver hemorragia de privação:
  • Comprova que a doente menstrua na presença de uma exposição hormonal adequada
  • Sugere anovulação → estrogénio sem progesterona
  • Considerar a SOP ou outras patologias com ação estrogénica sem oposição.
• Se não houver hemorragia de privação:
  • Suspeitar de uma patologia do eixo HPO ou obstrução ao trato de saída.
  • Fazer uma prova terapêutica com estroprogesterona

Prova terapêutica com estroprogesterona

• Administrar estrogénio para estimular o endométrio e, em seguida, realizar um ciclo curto de progesterona → avaliar a presença de hemorragia
• Se houver hemorragia de privação:
  • Comprova que a doente consegue menstruar perante uma exposição hormonal adequada
  • Sugestivo de que não há produção de qualquer hormona pelo ovário → nem estrogénio, nem progesterona
  • Considerar causas hipotalâmicas e IOP.
• Se não houver hemorragia de privação:
  • Comprova que o problema se localiza no útero ou no trato de saída
  • Considerar a síndrome de Asherman (perante uma história de doença inflamatória pélvica (DIP) ou cirurgia uterina prévia) ou estenose cervical (perante uma história de procedimentos cervicais).

Tratamento

O tratamento depende da etiologia.

Tratar outras patologias médicas:

• Cuidados obstétricos, se grávida
• Tratamento do hipotiroidismo ou hipertiroidismo
• Doença sistémica

Modificação do estilo de vida:

• Amenorreia hipotalâmica funcional:
  • Aumento de peso (para um IMC > 19)
  • ↓ Intensidade do exercício
  • Psicoterapia
  • Gestão de stress
• SOP: perda de peso, se estiver com excesso de peso

Tratamento médico:

• Certificar que a doente está exposta ao estrogénio e progesterona através de:
  • Retoma da ovulação normal
  • Pílulas anticoncecionais orais (OCPs, pela sigla em inglês)
  • Terapêutica de reposição hormonal (TRH)
• Hiperprolactinemia:
  • Agonistas da dopamina → ↓ prolactina → restauração da função do eixo HPO
  • Opções: cabergolina, bromocriptina
• Hiperandrogenismo/SOP:
  • Pílulas anticoncecionais orais
  • Espironolactona
  • Agentes sensibilizadores de insulina (metformina)

Tratamento cirúrgico:

• Corrigir obstruções anatómicas.
• Excisão de tumores.

Tratamento de fertilidade, se desejado:

• Indução da ovulação
• Fertilização in vitro