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Amenorreia Primária

A amenorreia primária corresponde à ausência de menstruação numa rapariga de 13 anos sem caracteres sexuais secundários desenvolvidos, ou de 15 anos na presença de caracteres sexuais secundários. A etiologia pode ter origem em patologias do eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HPO, pela sigla em inglês), bem como em alterações anatómicas do útero ou vagina. Por vezes, outras endocrinopatias interferem o suficiente com as hormonas sexuais para suprimir a menstruação. Para o diagnóstico diferencial é importante avaliar se a doente apresenta desenvolvimento mamário (significa que existe exposição a estrogénios produzidos por ovários funcionantes), a presença ou ausência de útero (indicando uma potencial alteração genética) e se os níveis de hormona folículo-estimulante (FSH, pela sigla em inglês) estão elevados, diminuídos ou normais (o que fornece informações sobre o eixo HPO). O tratamento inclui corrigir o problema hormonal ou anatómico subjacente, providenciar terapia de reposição hormonal (TRH), abordar possíveis implicações na fertilidade e psicoterapia.

Última atualização: Nov 23, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A amenorreia primária é definida como:

  • Ausência de menstruação aos 13 anos na ausência de caracteres sexuais secundários
  • Ausência de menstruação aos 15 anos, independentemente da presença de caracteres sexuais secundários
  • Os caracteres sexuais secundários incluem:
    • Desenvolvimento mamário
    • Pelos axilares
    • Pelos púbicos

Fisiologia normal

Para que uma rapariga tenha a sua primeira menstruação é necessário que as hormonas do eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HPO, pela sigla em inglês) e a anatomia relevante estejam presentes e funcionantes.

Summary of hypothalamic–pituitary–ovarian axis

Resumo do eixo hipotálamo-hipófise-ovário:
O hipotálamo secreta a hormona libertadora de gonadotrofinas (GNRH, pela sigla em inglês), que estimula a hipófise anterior a libertar as gonadotrofinas: hormona folículo-estimulante (FSH, pela sigla em inglês) e a hormona luteinizante (LH, pela sigla em inglês). As gonadotrofinas estimulam o ovário a produzir estrogénio e progesterona, que, por sua vez, levam ao crescimento e maturação endometrial. Qualquer alteração neste eixo pode levar a amenorreia.

Imagem por Lecturio.
  • Revisão da fisiologia normal:
    • O hipotálamo secreta a hormona libertadora de gonadotrofinas (GNRH, pela sigla em inglês) → estimula a hipófise a libertar a hormona folículo-estimulante (FSH, pela sigla em inglês) e a hormona luteinizante (LH, pela sigla em inglês) → o ovário liberta estrogénio e progesterona
    • Estrogénio e progesterona:
      • Produzidos pelos folículos em desenvolvimento no ovário
      • O estrogénio estimula o crescimento endometrial.
      • A progesterona torna o endométrio estável e maduro (produzida apenas após a ovulação).
      • Ambos ↓ no final do ciclo → a perda das hormonas “estabilizadoras” (particularmente a progesterona) provoca o efluxo de fluido menstrual
  • Origens estruturais:
    • Crista genital → gónadas primordiais → testículos ou ovários
    • Ductos de Müller (ductos paramesonéfricos) → trompas de falópio, útero, colo do útero e o ⅓ proximal da vagina
    • Seio urogenital → ⅔ distal da vagina
    • Ductos de Wolff (ductos mesonéfricos) → epidídimo, ducto deferente e vesículas seminais
  • Processo de diferenciação sexual:
    • Na presença da região determinante do sexo no gene do cromossoma Y (SRY) → as gónadas primordiais tornam-se testículos, que secretam:
      • Hormona anti-Mülleriana (AMH, pela sigla em inglês), também apelidada de substância inibidora de Müller → estimula a regressão dos ductos de Müller
      • Testosterona → estimula a virilização dos ductos de Wolff no epidídimo, ducto deferente e vesículas seminais
    • Na ausência do gene SRY, as gónadas primordiais tornam-se ovários.
      • Sem os testículos a produzir grandes quantidades de AMH, os ductos de Müller persistem → desenvolvem-se as trompas de falópio, o útero, o colo do útero e a vagina proximal
      • Geralmente, doentes com anomalias Müllerianas têm um eixo HPO, ovários e genitália externa feminina normais
Diferenciação de género humana

Diferenciação de género humana:
Os fetos do sexo masculino e feminino têm um desenvolvimento semelhante durante as primeiras 6 semanas, desenvolvendo simultaneamente os ductos de Wolff (masculino) e de Müller (feminino). A presença ou ausência do gene SRY faz com que as gónadas se desenvolvam em testículos ou ovários.

Imagem por Lecturio.

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Etiologia e Fisiopatologia

Etiologias hipotalâmica e hipofisária

  • Fisiopatologia:
    • Na ausência de libertação de GNRH, ou quando esta é disfuncional, existe:
      • Ausência de libertação de FSH ou LH pela hipófise
      • Ausência de estimulação ovárica
      • Ausência de produção de estrogénio
      • Ausência de proliferação endometrial
      • Resultam na ausência de menstruação.
  • Amenorreia hipotalâmica funcional:
    • Stress
    • Desnutrição:
      • Perturbações do comportamento alimentar
      • Fome
    • Exercício excessivo (comum em atletas do sexo feminino)
  • Hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (IHH, pela sigla em inglês):
    • Uma família de doenças genéticas, cujo resultado é o défice ou defeitos da GNRH
    • Síndrome de Kallmann: IHH com anosmia
  • Atraso constitucional da puberdade:
    • Atraso geral da puberdade
    • Incomum em raparigas (diagnóstico de exclusão)
    • Difícil de distinguir de IHH
  • Hiperprolactinemia:
    • O ↑ da prolactina pode suprimir a libertação de GNRH.
    • Geralmente apresenta-se como amenorreia secundária, mas pode ser primária
    • Medicamentos envolvidos:
      • Antipsicóticos
      • Antidepressivos tricíclicos
      • Metoclopramida
    • Frequentemente causada por adenomas hipofisários
    • O hipotiroidismo primário ou central pode ter um mecanismo semelhante: ↑ hormona libertadora da tireotrofina → ↑ libertação de prolactina
  • Doença sistémica:
    • Doenças graves podem ↓ GNRH.
    • Exemplos:
      • Diabetes mellitus tipo 1
      • Doença celíaca
      • Doença inflamatória intestinal (DII)
  • Doenças infiltrativas:
    • Sarcoidose
    • Hemocromatose
  • Neoplasia/massa selar:
    • Craniofaringioma
    • Germinoma
    • Histiocitose de células de Langerhans

Etiologias ováricas/gonadais

  • Fisiopatologia:
    • Os ovários, oócitos ou folículos são anormais.
    • Ausência de oócitos/folículos saudáveis → ausência de estrogénio ou progesterona → ausência de estimulação endometrial → ausência de menstruação
  • Disgenesia gonadal:
    • Quando as gónadas não se formam corretamente e não secretam hormonas sexuais
    • Síndrome de Turner (45,X ou formas em mosaico): Os ovários são substituídos por tecido fibrótico.
    • Disgenesia gonadal 46,XX: resulta em ovários em fita não funcionais
    • Síndrome de Swyer (46,XY): falha no desenvolvimento testicular, que resulta na ausência de:
      • Testosterona → ausência de desenvolvimento das estruturas Wolffianas.
      • AMH → As estruturas Müllerianas persistem.
  • Insuficiência ovárica prematura (IOP):
    • Menopausa clínica com < 40 anos
    • Frequentemente, apresenta-se como amenorreia secundária, mas pode ser primária
    • Causas:
      • Pré-mutação FMR1 (o gene que causa a síndrome do X frágil)
      • Quimioterapia
      • Radiação
      • Ooforite autoimune

Etiologias uterinas e vaginais

  • Fisiopatologia: ausência ou obstrução do útero e/ou vagina
  • Agenesia Mülleriana (síndrome de Mayer–Rokitansky–Küster–Hauser):
    • Resulta na ausência completa da vagina com um desenvolvimento uterino variável
    • O útero pode ser:
      • Normal e obstruído
      • Rudimentar com algum endométrio funcional
    • Os ovários estão normalmente presentes e funcionais:
      • O eixo HPO está intacto → há produção de estrogénio
      • As mamas desenvolvem-se durante a puberdade.
    • A genitália externa feminina é normal.
  • Obstrução do fluxo vaginal:
    • Septo vaginal transverso
    • Hímen imperfurado

Outras etiologias hormonais

  • Fisiopatologia: interferência hormonal no eixo HPO
  • Síndrome do ovário poliquístico (SOP):
    • Amenorreia com níveis de androgénio ↑
    • A foliculogénese é anormal → os oócitos não são ovulatórios → a progesterona não é produzida → ausência de menstruação
    • Geralmente, apresenta-se como amenorreia secundária, mas raramente pode apresentar-se como primária
  • Síndrome da insensibilidade androgénica completa (AIS, pela sigla em inglês):
    • Doença recessiva ligada ao X observada em indivíduos 46,XY
    • Os testículos, que secretam a substância inibidora de Müller, estão presentes → causam regressão das trompas de Falópio, útero e parte superior da vagina
    • A mutação tem como resultado recetores de androgénio defeituosos → os doentes são resistentes à testosterona (que tende a estar ↑↑)
    • A testosterona é incapaz de virilizar as estruturas Wolffianas ou a genitália externa → fenotipicamente femininos
    • ↑ testosterona é convertida em estrogénio → desenvolvimento mamário durante a puberdade
  • Hiperplasia adrenal congénita:
    • As mutações genéticas cursam com défice das enzimas necessárias para a biogénese dos esteroides.
    • Resulta em níveis ↑ de androgénio → afeta a ovulação

Apresentação Clínica e Diagnóstico

Apresentação clínica

  • Ausência de menstruação aos 13 anos na ausência de caracteres sexuais secundários
  • Ausência de menstruação aos 15 anos, independentemente da presença de caracteres sexuais secundários
  • Outras manifestações dependem da etiologia subjacente.

Exame objetivo

  • Avaliar os sinais de caracteres sexuais secundárias:
    • Desenvolvimento mamário → indica exposição ao estrogénio
    • Pelos axilares e púbicos (pelos sexuais) → indicam exposição à testosterona
    • Hirsutismo → excesso de andrógeno
  • Exame pélvico:
    • Procurar uma obstrução à saída de fluxo.
    • Presença ou ausência de útero e vagina
    • A ambiguidade genital sugere uma perturbação da diferenciação sexual.

Considerações do diagnóstico

  • Para relembrar o diagnóstico diferencial de amenorreia primária, pensar em:
    • O que pode estar alterado a cada nível do eixo HPO
    • Quais podem ser as alterações anatómicas
  • O desenvolvimento mamário e aparecimento de pelo sexual significa que há exposição ao estrogénio e testosterona, o que indica que:
    • O eixo HPO está intacto.
    • As gónadas estão funcionais.
  • Ausência de desenvolvimento mamário ou pelos sexuais → indica ausência de exposição às hormonas sexuais:
    • O defeito está ao nível do ovário ou acima dele.
    • Exceção: presença de desenvolvimento mamário, mas ausência de pelos sexuais → suspeito de SIA

Avaliação

Começar por avaliar 4 coisas:

  1. Excluir gravidez! (teste de gravidez na urina)
  2. Níveis de prolactina, hormona estimuladora da tiroide (TSH, pela sigla em inglês) e tiroxina (T4):
    • ↑ Prolactina → hiperprolactinemia
    • TSH ↓ ou normal com T4 ↓ → hipotiroidismo central
    • ↑ TSH com ↓ T4 → hipotiroidismo primário
  3. Presença de útero e vagina:
    • Exame pélvico e ecografia
    • Ressonância magnética para casos mais complexos
    • Se a vagina for anormal → examinar sob anestesia; tratamento cirúrgico:
      • Septo transverso
      • Hímen imperfurado
    • Se o útero estiver ausente → solicitar o cariótipo e uma medição da testosterona para procurar:
      • 46, XX: agenesia Mülleriana → testosterona normal
      • 46, XY: AIS completo → ↑ testosterona
  4. Nível de FSH (com o útero presente):
    • FSH = o problema está nos ovários, que não respondem à FSH (mas o hipotálamo e a hipófise estão provavelmente normais)
      • IOP
      • Síndrome de Turner → confirmar com o cariótipo
    • FSH = o problema está no cérebro:
      • Amenorreia hipotalâmica funcional (stress, subnutrição, exercício físico excessivo)
      • Doença sistémica (doença celíaca, diabetes mellitus tipo 1, DII)
      • Síndrome de Kallmann
      • Deficiência congénita de GNRH
      • Considerar uma ressonância magnética para descartar a presença de uma massa selar.

Tratamento

O tratamento depende da etiologia e geralmente visa corrigir o problema hormonal ou anatómico subjacente.

  • Medidas gerais:
    • Resolver os problemas médicos ou o stress.
    • Ganhar peso ou ↓ a intensidade do exercício (amenorreia hipotalâmica funcional)
  • Tratamento médico:
    • Terapia de reposição hormonal (TRH): garante uma exposição adequada ao estrogénio para manter a saúde cardiovascular e óssea
    • Terapia antiandrogênica (espironolactona)
  • Cirurgia:
    • Correção das alterações anatómicas congénitas
    • Remoção de gónadas anormais: os doentes estão em risco de desenvolver uma neoplasia (por exemplo, tumores de células germinativas, gonadoblastomas)
  • Considerar as implicações na fertilidade:
    • GNRH pulsátil
    • Fertilização in vitro
  • Aconselhamento:
    • Fertilidade
    • Problemas de diferenciação sexual
    • Perturbações do comportamento alimentar

Referências

  1. Welt CK, Barbieri RL. (2019). Causes of primary amenorrhea. In Martin KA (Ed.), UpToDate. Retrieved January 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/causes-of-primary-amenorrhea
  2. Welt CK, Barbieri RL. (2020). Evaluation and management of primary amenorrhea. In Martin KA (Ed.), UpToDate. Retrieved January 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/evaluation-and-management-of-primary-amenorrhea
  3. Hiort O. (2021). Typical sex development. In Martin KA (Ed.), UpToDate. Retrieved January 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/typical-sex-development
  4. Welt CK. (2020). Clinical manifestations and diagnosis of spontaneous primary ovarian insufficiency (premature ovarian failure). In Martin KA (Ed.), UpToDate. Retrieved January 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-spontaneous-primary-ovarian-insufficiency-premature-ovarian-failure
  5. Schorge JO, Schaffer JI, et al. (2008). Williams Gynecology (pp. 365-382).
  6. Pinkerton JV. (2020). Amenorrhea. Merck Manual Professional Version. Retrieved January 22, 2021, from https://www.merckmanuals.com/professional/gynecology-and-obstetrics/menstrual-abnormalities/amenorrhea
  7. Tough DeSapri KA. (2019). Amenorrhea. In Lucidi RS (Ed.), Medscape. Retrieved January 22, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/252928-overview

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