Amenorrea Primaria

Descripción General

Definición

• No hay menstruación a los 15 años a pesar de la presencia de crecimiento normal y características sexuales secundarias.
  • Las características sexuales secundarias incluyen:
    • Desarrollo mamario
    • Vello axilar
    • Vello púbico

Fisiología normal

Las hormonas del eje hipotálamo-hipófisis-ovario y toda la anatomía pertinente deben estar presentes y funcionar para que una niña tenga su primera menstruación.

• Revisión de la fisiología normal:
  • El hipotálamo libera la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) → estimula a la hipófisis para que libere la hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH) → el ovario libera estrógeno y progesterona.
  • Estrógeno y progesterona:
    • Producidos por los folículos en desarrollo dentro del ovario
    • El estrógeno estimula el crecimiento del endometrio.
    • La progesterona madura y estabiliza el endometrio (producido solo después de la ovulación).
    • Ambos ↓ al final del ciclo → la pérdida de hormonas «estabilizadoras» (en particular la progesterona) desencadena el fluido menstrual.
• Orígenes estructurales:
  • Cresta genital → gónadas primordiales → testículos u ovarios
  • Conductos müllerianos (conductos paramesonéfricos) → trompas de Falopio, útero, cuello uterino y 1/3 proximal de la vagina
  • Seno urogenital → 2/3 distales de la vagina
  • Conductos de Wolff (conductos mesonéfricos) → epidídimo, conductos deferentes y vesículas seminales
• Proceso de diferenciación del sexo:
  • Presencia de la región determinante del sexo del gen del cromosoma Y (SRY) → gónadas primordiales en testículos, que secretan:
    • Hormona antimülleriana (AMH, por sus siglas en inglés), también llamada sustancia inhibidora de la mülleriana → estimula la regresión de los conductos müllerianos.
    • Testosterona → estimula la virilización de los conductos de Wolff en el epidídimo, los conductos deferentes y las vesículas seminales.
  • En ausencia del gen SRY, las gónadas primordiales se convierten en ovarios.
    • Sin testículos que produzcan altas cantidades de AMH, los conductos müllerianos persisten → se desarrollan las trompas de Falopio, el útero, el cuello uterino y la vagina proximal.
    • Las pacientes con anomalías müllerianas suelen tener un eje hipotálamo-hipófisis-ovario normal, ovarios normales y genitales femeninos externos normales.

Etiología y Fisiopatología

Etiologías hipotalámicas e hipofisarias

• Fisiopatología:
  • Si la GnRH no se libera o la liberación es disfuncional:
    • No se libera FSH ni LH de la hipófisis.
    • No hay estimulación ovárica.
    • No hay producción de estrógenos.
    • No hay proliferación endometrial.
    • Esto hace que no haya menstruación.
• Amenorrea hipotalámica funcional:
  • Estrés
  • Falta de nutrición:
    • Trastornos de la conducta alimentaria
    • Hambre
  • Exceso de ejercicio (común en las atletas)
• Hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático:
  • Una familia de trastornos genéticos que provocan la deficiencia o los defectos de la GnRH
  • Síndrome de Kallmann: hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático con anosmia
• Retraso constitucional de la pubertad:
  • Retraso global de la pubertad
  • Poco frecuente en las niñas (diagnóstico de exclusión)
  • Difícil de distinguir de hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático
• Hiperprolactinemia:
  • El ↑ de prolactina puede suprimir la liberación de GnRH.
  • Generalmente se presenta como amenorrea secundaria, pero puede presentarse como primaria.
  • Medicamentos implicados:
    • Antipsicóticos
    • Antidepresivos tricíclicos
    • Metoclopramida
  • A menudo causada por adenomas hipofisarios
  • Un mecanismo similar puede resultar del hipotiroidismo primario y central: ↑ hormona liberadora de tiroides (TSH) → ↑ liberación de prolactina.
• Enfermedad sistémica:
  • Las enfermedades graves pueden ↓ GnRH.
  • Ejemplos:
    • Diabetes mellitus de tipo 1
    • Enfermedad celíaca
    • Enfermedad inflamatoria intestinal
• Enfermedades infiltrativas:
  • Sarcoidosis
  • Hemocromatosis
• Neoplasia/masa selar:
  • Craneofaringioma
  • Germinoma
  • Histiocitosis de células de Langerhans

Etiologías ováricas/gonadales

• Fisiopatología:
  • Los ovarios, los ovocitos o los folículos son anormales.
  • No hay ovocitos/folículos sanos → no hay estrógenos ni progesterona → no hay estimulación endometrial → no hay menstruación.
• Disgenesia gonadal:
  • Cuando las gónadas no se forman correctamente y no segregan hormonas sexuales
  • Síndrome de Turner (45,X o formas de mosaico): Los ovarios son sustituidos por tejido fibrótico.
  • Disgenesia gonadal 46,XX: Resulta en cintillas ováricas no funcionales.
  • Síndrome de Swyer (46,XY), fallo en el desarrollo testicular que provoca la ausencia de:
    • Testosterona → No se desarrollan las estructuras de Wolff.
    • AMH → Persisten las estructuras müllerianas.
• Insuficiencia ovárica prematura:
  • Menopausia clínica a < 40 años
  • A menudo se presenta como amenorrea secundaria, pero puede presentarse como primaria
  • Causas:
    • Premutación de FMR1 (gen que causa el síndrome X frágil)
    • Quimioterapia
    • Radioterapia
    • Ooforitis autoinmune

Etiologías uterinas y vaginales

• Fisiopatología: ausencia u obstrucción del útero y/o de la vagina
• Agenesia mülleriana (síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser):
  • Resulta en la ausencia completa de la vagina con un desarrollo uterino variable.
  • El útero puede ser:
    • Normal y obstruido
    • Rudimentario con algo de endometrio funcional
  • Los ovarios suelen estar presentes y ser funcionales:
    • El eje hipotálamo-hipófisis-ovario está intacto → se produce estrógeno.
    • Las mamas se desarrollan en la pubertad.
  • Los genitales externos femeninos son normales.
• Obstrucción del flujo vaginal:
  • Tabique vaginal transversal
  • Himen imperforado

Otras etiologías hormonales

• Fisiopatología: interferencia hormonal en el eje hipotálamo-hipófisis-ovario
• Síndrome de ovario poliquístico (SOP):
  • Amenorrea más ↑ niveles de andrógenos
  • La foliculogénesis es anormal → los ovocitos no son ovulatorios → no se produce progesterona → no hay menstruación.
  • Generalmente se presenta como amenorrea secundaria, pero raramente puede presentarse como primaria.
• Síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos:
  • Trastorno recesivo ligado al X que se observa en individuos 46,XY
  • Los testículos, que fabrican la sustancia inhibidora mülleriana, están presentes → provoca la regresión de las trompas de Falopio, el útero y la parte superior de la vagina.
  • La mutación da lugar a receptores de andrógenos defectuosos → los pacientes son resistentes a la testosterona (que tiende a estar ↑↑).
  • La testosterona es incapaz de virilizar las estructuras wolffianas o los genitales externos → fenotipo femenino.
  • ↑ Testosterona se convierte en estrógeno → las mamas se desarrollan en la pubertad.
• Hiperplasia suprarrenal congénita:
  • Las mutaciones genéticas provocan deficiencias en las enzimas necesarias para la biogénesis de los esteroides.
  • Resulta en niveles ↑ de andrógenos → afecta a la ovulación.

Presentación Clínica y Diagnóstico

Presentación

• Ausencia de menstruación a los 15 años a pesar de un desarrollo puberal normal.
• Debe realizarse una evaluación si no hay menstruación a los 13 años en ausencia de características sexuales secundarias.
• Otras manifestaciones dependen de la etiología subyacente.

Examen físico

• Evaluar los signos de los caracteres sexuales secundarios:
  • Desarrollo de las mamas → indica la exposición a los estrógenos.
  • Vello axilar y vello púbico (vello sexual) → indican exposición a la testosterona.
  • Hirsutismo → exceso de andrógenos
• Examen pélvico:
  • Búsqueda de una obstrucción del flujo de salida
  • Presencia o ausencia de útero y vagina
  • Los genitales ambiguos sugieren un trastorno de la diferenciación sexual.

Consideraciones diagnósticas

• Para recordar el diagnóstico diferencial de la amenorrea primaria, piense en:
  • Qué puede fallar en cada nivel del eje hipotálamo-hipófisis-ovario.
  • Qué puede fallar anatómicamente.
• El desarrollo de las mamas y el vello sexual significa la exposición a los estrógenos y la testosterona, lo que indica que:
  • El eje hipotálamo-hipófisis-ovario está intacto.
  • Las gónadas son funcionales.
• No hay mamas ni vello sexual → indica que no hay exposición a hormonas sexuales:
  • El defecto se encuentra a nivel del ovario o por encima de él.
  • Excepción: presencia de mamas, pero sin vello sexual → sospecha de síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos

Evaluación

Empiece evaluando 4 puntos:

1. ¡Descarte el embarazo! (Prueba de embarazo en orina)
2. Niveles de prolactina, hormona estimulante del tiroides (TSH) y tiroxina (_T4):
   • ↑ Prolactina → hiperprolactinemia
   • ↓ O nivel normal de TSH con ↓ _T4 → hipotiroidismo central
   • ↑ TSH con ↓ T₄ → hipotiroidismo primario
3. Presencia de un útero y una vagina:
   • Examen pélvico y ultrasonido
   • RM para casos más complejos
   • Si la vagina es anormal → examinar bajo anestesia; manejo quirúrgico:
     • Tabique transversal
     • Himen imperforado
   • Si el útero está ausente → pedir cariotipo y medición de testosterona para buscar:
     • 46,XX: agenesia mülleriana → testosterona normal
     • 46,XY: síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos → ↑ testosterona
4. Nivel de FSH (con presenica de útero):
   • ↑ FSH = el problema está en los ovarios, los cuales no responden a la FSH (pero el hipotálamo y la hipófisis son probablemente normales).
     • Insuficiencia ovárica primaria
     • Síndrome de Turner → confirmar con cariotipo
   • ↓ FSH = el problema está en el cerebro:
     • Amenorrea hipotalámica funcional (estrés, desnutrición, exceso de ejercicio)
     • Enfermedad sistémica (celíaca, diabetes mellitus tipo 1, enfermedad inflamatoria intestinal)
     • Síndrome de Kallmann
     • Deficiencia congénita de GnRH
     • Considere la posibilidad de hacer una resonancia magnética para descartar una masa selar.

Tratamiento

El tratamiento depende de la etiología y suele estar dirigido a corregir el problema hormonal o anatómico subyacente.

• Medidas generales:
  • Resolver problemas médicos o de estrés
  • Aumento de peso o ↓ intensidad del ejercicio (amenorrea hipotalámica funcional)
• Terapia médica:
  • Terapia de reemplazo hormonal: Garantiza una exposición adecuada a los estrógenos para mantener la salud cardiovascular y ósea.
  • Terapia antiandrogénica (espironolactona)
• Cirugía:
  • Corrección de lesiones anatómicas congénitas
  • Extirpación de gónadas anormales: Las pacientes tienen riesgo de neoplasia (e.g., tumores de células germinales, gonadoblastomas)
• Considere las implicaciones de la fertilidad:
  • GnRH pulsátil
  • Fecundación in vitro
• Consejería:
  • Fertilidad
  • Problemas de diferenciación sexual
  • Trastornos de la conducta alimentaria