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Amenorrea Primaria

La amenorrea primaria se define como la ausencia de la menstruación en una niña a los 13 años en ausencia de caracteres sexuales secundarios o a los 15 años con la presencia de caracteres sexuales secundarios. Las etiologías pueden tener su origen en el eje hipotálamo-hipófisis-ovario o en anomalías anatómicas del útero o la vagina. A veces, otras endocrinopatías interfieren con las hormonas sexuales lo suficiente como para suprimir la menstruación. Los factores importantes que hay que evaluar cuando se trabaja en el diagnóstico diferencial son si la paciente tiene desarrollo mamario (lo que indica la exposición a estrógenos de los ovarios funcionales), la presencia o ausencia de un útero (lo que indica una posible anomalía genética) y si los niveles de la hormona foliculoestimulante (FSH) son altos, bajos o normales (lo que proporciona información sobre el eje hipotálamo-hipófisis-ovario). El tratamiento incluye la corrección del problema hormonal o anatómico subyacente, el suministro de terapia de reemplazo hormonal (TRH), el tratamiento de las implicaciones para la fertilidad y la psicoterapia.

Última actualización: Ago 2, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

La amenorrea primaria se define como:

  • Ausencia de menstruación a los 13 años en ausencia de caracteres sexuales secundarios
  • Ausencia de menstruación a los 15 años, independientemente de los caracteres sexuales secundarios
  • Los caracteres sexuales secundarios incluyen:
    • Desarrollo de las mamas
    • Vello axilar
    • Vello púbico

Fisiología normal

Las hormonas del eje hipotálamo-hipófisis-ovario y toda la anatomía pertinente deben estar presentes y funcionar para que una niña tenga su primera menstruación.

Summary of hypothalamic–pituitary–ovarian axis

Resumen del eje hipotálamo-hipófisis-ovario:
El hipotálamo secreta la hormona liberadora de gonadotropinas (GNRH), que estimula a la hipófisis anterior para que libere las hormonas gonadotropinas foliculoestimulante (FSH) y luteinizante (LH). A continuación, las gonadotropinas estimulan al ovario para que produzca estrógenos y progesterona, que a su vez provocan el crecimiento y la maduración del endometrio. Cualquier alteración en esta vía podría conducir a la amenorrea.

Imagen por Lecturio.
  • Revisión de la fisiología normal:
    • El hipotálamo libera la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) → estimula a la hipófisis para que libere la hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH) → el ovario libera estrógeno y progesterona.
    • Estrógeno y progesterona:
      • Producidos por los folículos en desarrollo dentro del ovario
      • El estrógeno estimula el crecimiento del endometrio.
      • La progesterona madura y estabiliza el endometrio (producido solo después de la ovulación).
      • Ambos ↓ al final del ciclo → la pérdida de hormonas «estabilizadoras» (en particular la progesterona) desencadena el fluido menstrual.
  • Orígenes estructurales:
    • Cresta genital → gónadas primordiales → testículos u ovarios
    • Conductos müllerianos (conductos paramesonéfricos) → trompas de Falopio, útero, cuello uterino y dos tercios proximales de la vagina
    • Seno urogenital → ⅓ distal de la vagina
    • Conductos de Wolff (conductos mesonéfricos) → epidídimo, conductos deferentes y vesículas seminales
  • Proceso de diferenciación del sexo:
    • Presencia de la región determinante del sexo del gen del cromosoma Y (SRY) → gónadas primordiales en testículos, que secretan:
      • Hormona antimülleriana (AMH, por sus siglas en inglés), también llamada sustancia inhibidora de la mülleriana → estimula la regresión de los conductos müllerianos.
      • Testosterona → estimula la virilización de los conductos de Wolff en el epidídimo, los conductos deferentes y las vesículas seminales.
    • En ausencia del gen SRY, las gónadas primordiales se convierten en ovarios.
      • Sin testículos que produzcan altas cantidades de AMH, los conductos müllerianos persisten → se desarrollan las trompas de Falopio, el útero, el cuello uterino y la vagina proximal.
      • Las pacientes con anomalías müllerianas suelen tener un eje hipotálamo-hipófisis-ovario normal, ovarios normales y genitales femeninos externos normales.
Diferenciación del sexo humano

Diferenciación del sexo humano:
Los fetos masculinos y femeninos se desarrollan de forma idéntica durante las primeras 6 semanas, desarrollando tanto los conductos de Wolff (masculinos) como los de Müller (femeninos). La presencia o ausencia del gen SRY hace que las gónadas se desarrollen en testículos u ovarios.

Imagen por Lecturio.

Etiología y Fisiopatología

Etiologías hipotalámicas e hipofisarias

  • Fisiopatología:
    • Si la GnRH no se libera o la liberación es disfuncional:
      • No se libera FSH ni LH de la hipófisis.
      • No hay estimulación ovárica.
      • No hay producción de estrógenos.
      • No hay proliferación endometrial.
      • Esto hace que no haya menstruación.
  • Amenorrea hipotalámica funcional:
    • Estrés
    • Falta de nutrición:
      • Trastornos de la conducta alimentaria
      • Hambre
    • Exceso de ejercicio (común en las atletas)
  • Hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático:
    • Una familia de trastornos genéticos que provocan la deficiencia o los defectos de la GnRH
    • Síndrome de Kallmann: hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático con anosmia
  • Retraso constitucional de la pubertad:
    • Retraso global de la pubertad
    • Poco frecuente en las niñas (diagnóstico de exclusión)
    • Difícil de distinguir de hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático
  • Hiperprolactinemia:
    • El ↑ de prolactina puede suprimir la liberación de GnRH.
    • Generalmente se presenta como amenorrea secundaria, pero puede presentarse como primaria.
    • Medicamentos implicados:
      • Antipsicóticos
      • Antidepresivos tricíclicos
      • Metoclopramida
    • A menudo causada por adenomas hipofisarios
    • Un mecanismo similar puede resultar del hipotiroidismo primario y central: ↑ hormona liberadora de tiroides (TSH) → ↑ liberación de prolactina.
  • Enfermedad sistémica:
    • Las enfermedades graves pueden ↓ GnRH.
    • Ejemplos:
      • Diabetes mellitus de tipo 1
      • Enfermedad celíaca
      • Enfermedad inflamatoria intestinal
  • Enfermedades infiltrativas:
    • Sarcoidosis
    • Hemocromatosis
  • Neoplasia/masa selar:
    • Craneofaringioma
    • Germinoma
    • Histiocitosis de células de Langerhans

Etiologías ováricas/gonadales

  • Fisiopatología:
    • Los ovarios, los ovocitos o los folículos son anormales.
    • No hay ovocitos/folículos sanos → no hay estrógenos ni progesterona → no hay estimulación endometrial → no hay menstruación.
  • Disgenesia gonadal:
    • Cuando las gónadas no se forman correctamente y no segregan hormonas sexuales
    • Síndrome de Turner (45,X o formas de mosaico): Los ovarios son sustituidos por tejido fibrótico.
    • Disgenesia gonadal 46,XX: Resulta en cintillas ováricas no funcionales.
    • Síndrome de Swyer (46,XY), fallo en el desarrollo testicular que provoca la ausencia de:
      • Testosterona → No se desarrollan las estructuras de Wolff.
      • AMH → Persisten las estructuras müllerianas.
  • Insuficiencia ovárica prematura:
    • Menopausia clínica a < 40 años
    • A menudo se presenta como amenorrea secundaria, pero puede presentarse como primaria
    • Causas:
      • Premutación de FMR1 (gen que causa el síndrome X frágil)
      • Quimioterapia
      • Radioterapia
      • Ooforitis autoinmune

Etiologías uterinas y vaginales

  • Fisiopatología: ausencia u obstrucción del útero y/o de la vagina
  • Agenesia mülleriana (síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser):
    • Resulta en la ausencia completa de la vagina con un desarrollo uterino variable.
    • El útero puede ser:
      • Normal y obstruido
      • Rudimentario con algo de endometrio funcional
    • Los ovarios suelen estar presentes y ser funcionales:
      • El eje hipotálamo-hipófisis-ovario está intacto → se produce estrógeno.
      • Las mamas se desarrollan en la pubertad.
    • Los genitales externos femeninos son normales.
  • Obstrucción del flujo vaginal:
    • Tabique vaginal transversal
    • Himen imperforado

Otras etiologías hormonales

  • Fisiopatología: interferencia hormonal en el eje hipotálamo-hipófisis-ovario
  • Síndrome de ovario poliquístico (SOP):
    • Amenorrea más ↑ niveles de andrógenos
    • La foliculogénesis es anormal → los ovocitos no son ovulatorios → no se produce progesterona → no hay menstruación.
    • Generalmente se presenta como amenorrea secundaria, pero raramente puede presentarse como primaria.
  • Síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos:
    • Trastorno recesivo ligado al X que se observa en individuos 46,XY
    • Los testículos, que fabrican la sustancia inhibidora mülleriana, están presentes → provoca la regresión de las trompas de Falopio, el útero y la parte superior de la vagina.
    • La mutación da lugar a receptores de andrógenos defectuosos → los pacientes son resistentes a la testosterona (que tiende a estar ↑↑).
    • La testosterona es incapaz de virilizar las estructuras wolffianas o los genitales externos → fenotipo femenino.
    • ↑ Testosterona se convierte en estrógeno → las mamas se desarrollan en la pubertad.
  • Hiperplasia suprarrenal congénita:
    • Las mutaciones genéticas provocan deficiencias en las enzimas necesarias para la biogénesis de los esteroides.
    • Resulta en niveles ↑ de andrógenos → afecta a la ovulación.

Presentación Clínica y Diagnóstico

Presentación

  • Ausencia de menstruación a los 13 años en ausencia de caracteres sexuales secundarios
  • Ausencia de menstruación a los 15 años, independientemente de los caracteres sexuales secundarios
  • Otras manifestaciones dependen de la etiología subyacente.

Examen físico

  • Evaluar los signos de los caracteres sexuales secundarios:
    • Desarrollo de las mamas → indica la exposición a los estrógenos.
    • Vello axilar y vello púbico (vello sexual) → indican exposición a la testosterona.
    • Hirsutismo → exceso de andrógenos
  • Examen pélvico:
    • Búsqueda de una obstrucción del flujo de salida
    • Presencia o ausencia de útero y vagina
    • Los genitales ambiguos sugieren un trastorno de la diferenciación sexual.

Consideraciones diagnósticas

  • Para recordar el diagnóstico diferencial de la amenorrea primaria, piense en:
    • Qué puede fallar en cada nivel del eje hipotálamo-hipófisis-ovario.
    • Qué puede fallar anatómicamente.
  • El desarrollo de las mamas y el vello sexual significa la exposición a los estrógenos y la testosterona, lo que indica que:
    • El eje hipotálamo-hipófisis-ovario está intacto.
    • Las gónadas son funcionales.
  • No hay mamas ni vello sexual → indica que no hay exposición a hormonas sexuales:
    • El defecto se encuentra a nivel del ovario o por encima de él.
    • Excepción: presencia de mamas, pero sin vello sexual → sospecha de síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos

Evaluación

Empiece evaluando 4 puntos:

  1. ¡Descarte el embarazo! (Prueba de embarazo en orina)
  2. Niveles de prolactina, hormona estimulante del tiroides (TSH) y tiroxina (T4):
    • ↑ Prolactina → hiperprolactinemia
    • ↓ O nivel normal de TSH con ↓ T4 → hipotiroidismo central
    • ↑ TSH con ↓ T4 → hipotiroidismo primario
  3. Presencia de un útero y una vagina:
    • Examen pélvico y ultrasonido
    • RM para casos más complejos
    • Si la vagina es anormal → examinar bajo anestesia; manejo quirúrgico:
      • Tabique transversal
      • Himen imperforado
    • Si el útero está ausente → pedir cariotipo y medición de testosterona para buscar:
      • 46,XX: agenesia mülleriana → testosterona normal
      • 46,XY: síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos → ↑ testosterona
  4. Nivel de FSH (con presenica de útero):
    • FSH = el problema está en los ovarios, los cuales no responden a la FSH (pero el hipotálamo y la hipófisis son probablemente normales).
      • Insuficiencia ovárica primaria
      • Síndrome de Turner → confirmar con cariotipo
    • FSH = el problema está en el cerebro:
      • Amenorrea hipotalámica funcional (estrés, desnutrición, exceso de ejercicio)
      • Enfermedad sistémica (celíaca, diabetes mellitus tipo 1, enfermedad inflamatoria intestinal)
      • Síndrome de Kallmann
      • Deficiencia congénita de GnRH
      • Considere la posibilidad de hacer una resonancia magnética para descartar una masa selar.

Tratamiento

El tratamiento depende de la etiología y suele estar dirigido a corregir el problema hormonal o anatómico subyacente.

  • Medidas generales:
    • Resolver problemas médicos o de estrés
    • Aumento de peso o ↓ intensidad del ejercicio (amenorrea hipotalámica funcional)
  • Terapia médica:
    • Terapia de reemplazo hormonal: Garantiza una exposición adecuada a los estrógenos para mantener la salud cardiovascular y ósea.
    • Terapia antiandrogénica (espironolactona)
  • Cirugía:
    • Corrección de lesiones anatómicas congénitas
    • Extirpación de gónadas anormales: Las pacientes tienen riesgo de neoplasia (e.g., tumores de células germinales, gonadoblastomas)
  • Considere las implicaciones de la fertilidad:
    • GnRH pulsátil
    • Fecundación in vitro
  • Consejería:
    • Fertilidad
    • Problemas de diferenciación sexual
    • Trastornos de la conducta alimentaria

Referencias

  1. Welt CK, Barbieri RL. (2019). Causes of primary amenorrhea. In Martin KA (Ed.), UpToDate. Retrieved January 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/causes-of-primary-amenorrhea
  2. Welt CK, Barbieri RL. (2020). Evaluation and management of primary amenorrhea. In Martin KA (Ed.), UpToDate. Retrieved January 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/evaluation-and-management-of-primary-amenorrhea
  3. Hiort O. (2021). Typical sex development. In Martin KA (Ed.), UpToDate. Retrieved January 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/typical-sex-development 
  4. Welt CK. (2020). Clinical manifestations and diagnosis of spontaneous primary ovarian insufficiency (premature ovarian failure). In Martin KA (Ed.), UpToDate. Retrieved January 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-spontaneous-primary-ovarian-insufficiency-premature-ovarian-failure
  5. Schorge JO, Schaffer JI, et al. (2008). Williams Gynecology (pp. 365-382).
  6. Pinkerton JV. (2020). Amenorrhea. Merck Manual Professional Version. Retrieved January 22, 2021, from https://www.merckmanuals.com/professional/gynecology-and-obstetrics/menstrual-abnormalities/amenorrhea
  7. Tough DeSapri KA. (2019). Amenorrhea. In Lucidi RS (Ed.), Medscape. Retrieved January 22, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/252928-overview

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