Amenorreia Primária

Descrição Geral

Definição

A amenorreia primária é definida como:

• Ausência de menstruação até aos 15 anos, apesar de sem alterações do crescimento e da presença de caracteres sexuais secundários
• Os caracteres sexuais secundários incluem:
  • Desenvolvimento mamário
  • Pelos axilares
  • Pelos púbicos

Fisiologia normal

Para que uma rapariga tenha a sua primeira menstruação é necessário que as hormonas do eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HPO, pela sigla em inglês) e a anatomia relevante estejam presentes e funcionantes.

• Revisão da fisiologia normal:
  • O hipotálamo secreta a hormona libertadora de gonadotrofinas (GNRH, pela sigla em inglês) → estimula a hipófise a libertar a hormona folículo-estimulante ( FSH FSH A major gonadotropin secreted by the adenohypophysis. Follicle-stimulating hormone stimulates gametogenesis and the supporting cells such as the ovarian granulosa cells, the testicular sertoli cells, and leydig cells. Fsh consists of two noncovalently linked subunits, alpha and beta. Within a species, the alpha subunit is common in the three pituitary glycoprotein hormones (TSH, LH, and FSH), but the beta subunit is unique and confers its biological specificity. Menstrual Cycle, pela sigla em inglês) e a hormona luteinizante ( LH LH A major gonadotropin secreted by the adenohypophysis. Luteinizing hormone regulates steroid production by the interstitial cells of the testis and the ovary. The preovulatory luteinizing hormone surge in females induces ovulation, and subsequent luteinization of the follicle. Luteinizing hormone consists of two noncovalently linked subunits, alpha and beta. Within a species, the alpha subunit is common in the three pituitary glycoprotein hormones (TSH, LH, and FSH), but the beta subunit is unique and confers its biological specificity. Menstrual Cycle, pela sigla em inglês) → o ovário liberta estrogénio e progesterona
  • Estrogénio e progesterona:
    • Produzidos pelos folículos em desenvolvimento no ovário
    • O estrogénio estimula o crescimento endometrial.
    • A progesterona torna o endométrio estável e maduro (produzida apenas após a ovulação).
    • Ambos ↓ no final do ciclo → a perda das hormonas “estabilizadoras” (particularmente a progesterona) provoca o efluxo de fluido menstrual
• Origens estruturais:
  • Crista genital → gónadas primordiais → testículos ou ovários
  • Ductos de Müller (ductos paramesonéfricos) → trompas de falópio, útero, colo do útero e o ⅓ proximal da vagina Vagina The vagina is the female genital canal, extending from the vulva externally to the cervix uteri internally. The structures have sexual, reproductive, and urinary functions and a rich blood supply, mainly arising from the internal iliac artery. Vagina, Vulva, and Pelvic Floor: Anatomy
  • Seio urogenital → ⅔ distal da vagina Vagina The vagina is the female genital canal, extending from the vulva externally to the cervix uteri internally. The structures have sexual, reproductive, and urinary functions and a rich blood supply, mainly arising from the internal iliac artery. Vagina, Vulva, and Pelvic Floor: Anatomy
  • Ductos de Wolff (ductos mesonéfricos) → epidídimo, ducto deferente e vesículas seminais
• Processo de diferenciação sexual:
  • Na presença da região determinante do sexo no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics do cromossoma Y (SRY) → as gónadas primordiais tornam-se testículos, que secretam:
    • Hormona anti-Mülleriana ( AMH AMH A glycoprotein that causes regression of mullerian ducts. It is produced by sertoli cells of the testes. In the absence of this hormone, the mullerian ducts develop into structures of the female reproductive tract. In males, defects of this hormone result in persistent mullerian duct, a form of male pseudohermaphroditism. Primary Amenorrhea, pela sigla em inglês), também apelidada de substância inibidora de Müller → estimula a regressão dos ductos de Müller
    • Testosterona → estimula a virilização dos ductos de Wolff no epidídimo, ducto deferente e vesículas seminais
  • Na ausência do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics SRY, as gónadas primordiais tornam-se ovários.
    • Sem os testículos a produzir grandes quantidades de AMH AMH A glycoprotein that causes regression of mullerian ducts. It is produced by sertoli cells of the testes. In the absence of this hormone, the mullerian ducts develop into structures of the female reproductive tract. In males, defects of this hormone result in persistent mullerian duct, a form of male pseudohermaphroditism. Primary Amenorrhea, os ductos de Müller persistem → desenvolvem-se as trompas de falópio, o útero, o colo do útero e a vagina Vagina The vagina is the female genital canal, extending from the vulva externally to the cervix uteri internally. The structures have sexual, reproductive, and urinary functions and a rich blood supply, mainly arising from the internal iliac artery. Vagina, Vulva, and Pelvic Floor: Anatomy proximal
    • Geralmente, doentes com anomalias Müllerianas têm um eixo HPO, ovários e genitália externa feminina normais

Etiologia e Fisiopatologia

Etiologias hipotalâmica e hipofisária

• Fisiopatologia:
  • Na ausência de libertação de GNRH, ou quando esta é disfuncional, existe:
    • Ausência de libertação de FSH FSH A major gonadotropin secreted by the adenohypophysis. Follicle-stimulating hormone stimulates gametogenesis and the supporting cells such as the ovarian granulosa cells, the testicular sertoli cells, and leydig cells. Fsh consists of two noncovalently linked subunits, alpha and beta. Within a species, the alpha subunit is common in the three pituitary glycoprotein hormones (TSH, LH, and FSH), but the beta subunit is unique and confers its biological specificity. Menstrual Cycle ou LH LH A major gonadotropin secreted by the adenohypophysis. Luteinizing hormone regulates steroid production by the interstitial cells of the testis and the ovary. The preovulatory luteinizing hormone surge in females induces ovulation, and subsequent luteinization of the follicle. Luteinizing hormone consists of two noncovalently linked subunits, alpha and beta. Within a species, the alpha subunit is common in the three pituitary glycoprotein hormones (TSH, LH, and FSH), but the beta subunit is unique and confers its biological specificity. Menstrual Cycle pela hipófise
    • Ausência de estimulação ovárica
    • Ausência de produção de estrogénio
    • Ausência de proliferação endometrial
    • Resultam na ausência de menstruação.
• Amenorreia hipotalâmica funcional:
  • Stress
  • Desnutrição:
    • Perturbações do comportamento alimentar
    • Fome
  • Exercício excessivo (comum em atletas do sexo feminino)
• Hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático ( IHH IHH Primary Amenorrhea, pela sigla em inglês):
  • Uma família de doenças genéticas, cujo resultado é o défice ou defeitos da GNRH
  • Síndrome de Kallmann: IHH IHH Primary Amenorrhea com anosmia Anosmia Complete or severe loss of the subjective sense of smell. Loss of smell may be caused by many factors such as a cold, allergy, olfactory nerve diseases, viral respiratory tract infections (e.g., COVID-19), aging and various neurological disorders (e.g., Alzheimer disease). Cranial Nerve Palsies
• Atraso constitucional da puberdade:
  • Atraso geral da puberdade
  • Incomum em raparigas (diagnóstico de exclusão)
  • Difícil de distinguir de IHH IHH Primary Amenorrhea
• Hiperprolactinemia:
  • O ↑ da prolactina pode suprimir a libertação de GNRH.
  • Geralmente apresenta-se como amenorreia secundária, mas pode ser primária
  • Medicamentos envolvidos:
    • Antipsicóticos
    • Antidepressivos tricíclicos
    • Metoclopramida
  • Frequentemente causada por adenomas hipofisários
  • O hipotiroidismo primário ou central pode ter um mecanismo semelhante: ↑ hormona libertadora da tireotrofina → ↑ libertação de prolactina
• Doença sistémica:
  • Doenças graves podem ↓ GNRH.
  • Exemplos:
    • Diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus mellitus tipo 1
    • Doença celíaca
    • Doença inflamatória intestinal (DII)
• Doenças infiltrativas:
  • Sarcoidose
  • Hemocromatose
• Neoplasia/massa selar:
  • Craniofaringioma
  • Germinoma
  • Histiocitose de células de Langerhans

Etiologias ováricas/gonadais

• Fisiopatologia:
  • Os ovários, oócitos ou folículos são anormais.
  • Ausência de oócitos/folículos saudáveis → ausência de estrogénio ou progesterona → ausência de estimulação endometrial → ausência de menstruação
• Disgenesia gonadal:
  • Quando as gónadas não se formam corretamente e não secretam hormonas sexuais
  • Síndrome de Turner (45,X ou formas em mosaico): Os ovários são substituídos por tecido fibrótico.
  • Disgenesia gonadal 46,XX: resulta em ovários em fita não funcionais
  • Síndrome de Swyer (46,XY): falha no desenvolvimento testicular, que resulta na ausência de:
    • Testosterona → ausência de desenvolvimento das estruturas Wolffianas.
    • AMH AMH A glycoprotein that causes regression of mullerian ducts. It is produced by sertoli cells of the testes. In the absence of this hormone, the mullerian ducts develop into structures of the female reproductive tract. In males, defects of this hormone result in persistent mullerian duct, a form of male pseudohermaphroditism. Primary Amenorrhea → As estruturas Müllerianas persistem.
• Insuficiência ovárica prematura (IOP):
  • Menopausa clínica com < 40 anos
  • Frequentemente, apresenta-se como amenorreia secundária, mas pode ser primária
  • Causas:
    • Pré-mutação FMR1 (o gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics que causa a síndrome do X frágil)
    • Quimioterapia
    • Radiação
    • Ooforite autoimune

Etiologias uterinas e vaginais

• Fisiopatologia: ausência ou obstrução do útero e/ou vagina Vagina The vagina is the female genital canal, extending from the vulva externally to the cervix uteri internally. The structures have sexual, reproductive, and urinary functions and a rich blood supply, mainly arising from the internal iliac artery. Vagina, Vulva, and Pelvic Floor: Anatomy
• Agenesia Mülleriana (síndrome de Mayer–Rokitansky–Küster–Hauser):
  • Resulta na ausência completa da vagina Vagina The vagina is the female genital canal, extending from the vulva externally to the cervix uteri internally. The structures have sexual, reproductive, and urinary functions and a rich blood supply, mainly arising from the internal iliac artery. Vagina, Vulva, and Pelvic Floor: Anatomy com um desenvolvimento uterino variável
  • O útero pode estar ausente ou ser rudimentar com algum endométrio funcional
  • Os ovários estão normalmente presentes e funcionais:
    • O eixo HPO está intacto → há produção de estrogénio
    • As mamas desenvolvem-se durante a puberdade.
  • A genitália externa feminina é normal.
• Obstrução do fluxo vaginal:
  • Septo vaginal transverso
  • Hímen imperfurado

Outras etiologias hormonais

• Fisiopatologia: interferência hormonal no eixo HPO
• Síndrome do ovário poliquístico (SOP):
  • Amenorreia com níveis de androgénio ↑
  • A foliculogénese é anormal → os oócitos não são ovulatórios → a progesterona não é produzida → ausência de menstruação
  • Geralmente, apresenta-se como amenorreia secundária, mas raramente pode apresentar-se como primária
• Síndrome da insensibilidade androgénica completa ( AIS AIS Scoliosis, pela sigla em inglês):
  • Doença recessiva ligada ao X observada em indivíduos 46,XY
  • Os testículos, que secretam a substância inibidora de Müller, estão presentes → causam regressão das trompas de Falópio, útero e parte superior da vagina Vagina The vagina is the female genital canal, extending from the vulva externally to the cervix uteri internally. The structures have sexual, reproductive, and urinary functions and a rich blood supply, mainly arising from the internal iliac artery. Vagina, Vulva, and Pelvic Floor: Anatomy
  • A mutação tem como resultado recetores de androgénio defeituosos → os doentes são resistentes à testosterona (que tende a estar ↑↑)
  • A testosterona é incapaz de virilizar as estruturas Wolffianas ou a genitália externa → fenotipicamente femininos
  • ↑ testosterona é convertida em estrogénio → desenvolvimento mamário durante a puberdade
• Hiperplasia adrenal congénita:
  • As mutações genéticas cursam com défice das enzimas necessárias para a biogénese dos esteroides.
  • Resulta em níveis ↑ de androgénio → afeta a ovulação

Apresentação Clínica e Diagnóstico

Apresentação clínica

• Ausência de menstruação até aos 15 anos, apesar do desenvolvimento pubertário normal
• Deve ser realizada uma avaliação quando não haver menstruação até aos 13 anos, na ausência de caracteres sexuais secundários

Exame objetivo

• Avaliar os sinais de caracteres sexuais secundárias:
  • Desenvolvimento mamário → indica exposição ao estrogénio
  • Pelos axilares e púbicos (pelos sexuais) → indicam exposição à testosterona
  • Hirsutismo → excesso de andrógeno
• Exame pélvico:
  • Procurar uma obstrução à saída de fluxo.
  • Presença ou ausência de útero e vagina Vagina The vagina is the female genital canal, extending from the vulva externally to the cervix uteri internally. The structures have sexual, reproductive, and urinary functions and a rich blood supply, mainly arising from the internal iliac artery. Vagina, Vulva, and Pelvic Floor: Anatomy
  • A ambiguidade genital sugere uma perturbação da diferenciação sexual.

Considerações do diagnóstico

• Para relembrar o diagnóstico diferencial de amenorreia primária, pensar em:
  • O que pode estar alterado a cada nível do eixo HPO
  • Quais podem ser as alterações anatómicas
• O desenvolvimento mamário e aparecimento de pelo sexual significa que há exposição ao estrogénio e testosterona, o que indica que:
  • O eixo HPO está intacto.
  • As gónadas estão funcionais.
• Ausência de desenvolvimento mamário ou pelos sexuais → indica ausência de exposição às hormonas sexuais:
  • O defeito está ao nível do ovário ou acima dele.
  • Exceção: presença de desenvolvimento mamário, mas ausência de pelos sexuais → suspeito de SIA

Avaliação

Começar por avaliar 4 coisas:

1. Excluir gravidez! (teste de gravidez na urina)
2. Níveis de prolactina, hormona estimuladora da tiroide (TSH, pela sigla em inglês) e tiroxina (T₄):
   • ↑ Prolactina → hiperprolactinemia
   • TSH ↓ ou normal com T₄ ↓ → hipotiroidismo central
   • ↑ TSH com ↓ T₄ → hipotiroidismo primário
3. Presença de útero e vagina Vagina The vagina is the female genital canal, extending from the vulva externally to the cervix uteri internally. The structures have sexual, reproductive, and urinary functions and a rich blood supply, mainly arising from the internal iliac artery. Vagina, Vulva, and Pelvic Floor: Anatomy:
   • Exame pélvico e ecografia
   • Ressonância magnética para casos mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome complexos
   • Se a vagina Vagina The vagina is the female genital canal, extending from the vulva externally to the cervix uteri internally. The structures have sexual, reproductive, and urinary functions and a rich blood supply, mainly arising from the internal iliac artery. Vagina, Vulva, and Pelvic Floor: Anatomy for anormal → examinar sob anestesia; tratamento cirúrgico:
     • Septo transverso
     • Hímen imperfurado
   • Se o útero estiver ausente → solicitar o cariótipo e uma medição da testosterona para procurar:
     • 46, XX: agenesia Mülleriana → testosterona normal
     • 46, XY: AIS AIS Scoliosis completo → ↑ testosterona
4. Nível de FSH FSH A major gonadotropin secreted by the adenohypophysis. Follicle-stimulating hormone stimulates gametogenesis and the supporting cells such as the ovarian granulosa cells, the testicular sertoli cells, and leydig cells. Fsh consists of two noncovalently linked subunits, alpha and beta. Within a species, the alpha subunit is common in the three pituitary glycoprotein hormones (TSH, LH, and FSH), but the beta subunit is unique and confers its biological specificity. Menstrual Cycle (com o útero presente):
   • ↑ FSH FSH A major gonadotropin secreted by the adenohypophysis. Follicle-stimulating hormone stimulates gametogenesis and the supporting cells such as the ovarian granulosa cells, the testicular sertoli cells, and leydig cells. Fsh consists of two noncovalently linked subunits, alpha and beta. Within a species, the alpha subunit is common in the three pituitary glycoprotein hormones (TSH, LH, and FSH), but the beta subunit is unique and confers its biological specificity. Menstrual Cycle = o problema está nos ovários, que não respondem à FSH FSH A major gonadotropin secreted by the adenohypophysis. Follicle-stimulating hormone stimulates gametogenesis and the supporting cells such as the ovarian granulosa cells, the testicular sertoli cells, and leydig cells. Fsh consists of two noncovalently linked subunits, alpha and beta. Within a species, the alpha subunit is common in the three pituitary glycoprotein hormones (TSH, LH, and FSH), but the beta subunit is unique and confers its biological specificity. Menstrual Cycle (mas o hipotálamo e a hipófise estão provavelmente normais)
     • IOP
     • Síndrome de Turner → confirmar com o cariótipo
   • ↓ FSH FSH A major gonadotropin secreted by the adenohypophysis. Follicle-stimulating hormone stimulates gametogenesis and the supporting cells such as the ovarian granulosa cells, the testicular sertoli cells, and leydig cells. Fsh consists of two noncovalently linked subunits, alpha and beta. Within a species, the alpha subunit is common in the three pituitary glycoprotein hormones (TSH, LH, and FSH), but the beta subunit is unique and confers its biological specificity. Menstrual Cycle = o problema está no cérebro:
     • Amenorreia hipotalâmica funcional (stress, subnutrição, exercício físico excessivo)
     • Doença sistémica (doença celíaca, diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus mellitus tipo 1, DII)
     • Síndrome de Kallmann
     • Deficiência congénita de GNRH
     • Considerar uma ressonância magnética para descartar a presença de uma massa selar.

Tratamento

O tratamento depende da etiologia e geralmente visa corrigir o problema hormonal ou anatómico subjacente.

• Medidas gerais:
  • Resolver os problemas médicos ou o stress.
  • Ganhar peso ou ↓ a intensidade do exercício (amenorreia hipotalâmica funcional)
• Tratamento médico:
  • Terapia de reposição hormonal (TRH): garante uma exposição adequada ao estrogénio para manter a saúde cardiovascular e óssea
  • Terapia antiandrogênica (espironolactona)
• Cirurgia:
  • Correção das alterações anatómicas congénitas
  • Remoção de gónadas anormais: os doentes estão em risco de desenvolver uma neoplasia (por exemplo, tumores de células germinativas, gonadoblastomas)
• Considerar as implicações na fertilidade:
  • GNRH pulsátil
  • Fertilização in vitro
• Aconselhamento:
  • Fertilidade
  • Problemas de diferenciação sexual
  • Perturbações do comportamento alimentar