Agentes de Quimioterapia Antimetabolitos

Os agentes de quimioterapia antimetabolitos pertencem aos fármacos específicos do ciclo celular, que atuam numa fase específica do ciclo celular. As células cancerígenas dividem-se mais rapidamente do que as células normais, tornando-as um alvo fácil para a quimioterapia. As diferentes fases do ciclo celular incluem G1, S, G2 e M. Os antimetabolitos têm como alvo a fase S, quando ocorre a replicação de DNA, inibindo assim a síntese de DNA das células tumorais. Neste grupo, os fármacos incluem antifolatos (que bloqueiam a atividade do ácido fólico, um componente essencial dos precursores de DNA e de RNA), análogos de pirimidina e purina (que interferem no processo de síntese do DNA) e inibidores da ribonucleótido redutase (que reduzem a produção de desoxirribonucleótidos). Os fármacos de quimioterapia específicos para o ciclo celular não conseguem diferenciar as células saudáveis das cancerígenas, sendo observados efeitos adversos. A mielossupressão é um achado comum durante o tratamento.

Última atualização: 11 Jul, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Cinética do ciclo celular

  • O ciclo celular é um processo de crescimento e maturação celular com várias fases.
  • Diferentes fases e eventos associados:
    • Fase G1: crescimento celular em preparação para replicação de DNA
    • Fase S: replicação de DNA
    • Fase G2: maior crescimento celular (por exemplo, replicação de organelos) em preparação para a mitose
    • Fase M: o DNA duplicado é separado e distribuído por 2 células filhas idênticas
Antimetabolite chemotherapy agents

Fases do ciclo celular

Imagem por Lecturio.

Quimioterapia

  • O objetivo da quimioterapia é parar o crescimento celular ou destruir as células cancerígenas.
  • Hipótese de “log-kill”: A dose de quimioterapia mata a mesma fração de células tumorais, independentemente do tamanho do tumor.
  • Os agentes de quimioterapia antimetabolitos são fármacos específicos do ciclo celular (atuam numa fase específica do ciclo celular):
    • Eficazes contra células que se dividem a uma taxa elevada (movendo-se através do ciclo celular)
    • Análogos para as unidades de DNA e RNA que, quando incorporados, interrompem a síntese de DNA e RNA.
    • Têm como alvo a fase S do ciclo celular → inibem a síntese normal de DNA e RNA

Classificação de antimetabolitos

Os subtipos dos agentes de quimioterapia antimetabolitos são:

  • Antifolatos (antagonistas do ácido fólico):
    • Metotrexato
    • Pemetrexed
    • Pralatrexato
  • Análogos de pirimidina:
    • Fluoropirimidinas:
      • 5-Fluorouracilo
      • Capecitabina
    • Análogos do desoxinucleósidos (desoxicitidina):
      • Citarabina
      • Gemcitabina
  • Análogos de purinas:
    • Tiopurinas:
      • 6-Mercaptopurina
      • 6-Tioguanina
    • Fludarabina
    • Cladribina
    • Pentostatina
  • Inibidores da ribonucleótido redutase: hidroxiureia

Resistência a fármacos

  • A resistência primária é a ausência de resposta na 1.ª exposição por alguns cancros devido à instabilidade genómica.
  • Resistência adquirida:
    • ↑ Expressão do MDR1 (gene de multirresistência a fármacos), codificando uma glicoproteína P na superfície celular, o que causa um fluxo para o exterior do fármaco
    • ↑ Capacidade de reparar o DNA
    • ↑ Atividade das enzimas celulares tumorais, que inativar os fármacos anticancerígenos
    • Mudança na sensibilidade da enzima alvo ao fármaco
    • ↓ Conversão de pró-fármacos por enzimas de células tumorais
    • Expressão de glutationa ou proteínas associadas à glutationa, que se conjugam a alguns fármacos

Antifolatos

Agentes antifolatos

  • Agentes quimioterápicos antimetabolitos que bloqueiam a atividade do ácido fólico para inibir a divisão celular.
  • O folato ou ácido fólico é essencial no fornecimento de grupos metilo para precursores de DNA e RNA.
  • Os fármacos desta classe inibem a dihidrofolato redutase, em geral:
    • Metotrexato
    • Pemetrexed
    • Pralatrexato
    • Proguanilo (antimalárico)
    • Trimetoprim (antibiótico/antibacteriano)

Metotrexato (MTX)

  • Análogo do ácido fólico
  • Mecanismo de ação:
    • Liga-se à dihidrofolato redutase (DHFR) → inibe a formação de tetrahidrofolato (FH₄) → ↓ síntese de DNA
    • A folilglutamato sintetase (FPGS) adiciona resíduos de glutamil à molécula, tornando-a incapaz de atravessar membranas celulares.
    • Este mecanismo de retenção de iões permite a retenção prolongada de MTX na célula.
  • Mecanismo de resistência:
    • DHFR alterado (ligação fraca ao MTX)
    • Transporte de MTX para as células reduzido
    • ↓ Poliglutamação
  • Farmacocinética:
    • Absorção: via oral, intratecal, IV, IM
    • Distribuição: 50% ligado a proteínas plasmáticas
    • Metabolismo e excreção: 90% inalterado e excretado na urina (renal)
  • Indicações:
    • Usos em oncologia:
      • Cancro da mama
      • Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA)
      • Cancro da cabeça e do pescoço
      • Linfoma cutâneo de células T
      • Neoplasia trofoblástica gestacional
      • Linfoma Não Hodgkin
      • Osteossarcoma
    • Não neoplásticas:
      • Artrite reumatoide
      • Psoríase
      • Artrite idiopática juvenil
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão: anemia, neutropenia e trombocitopenia
    • Hepatotoxicidade: ↑ enzimas hepáticas
    • Imunossupressão
    • Gastrointestinal: estomatite, diarreia, náuseas, vómitos
    • Nefrotoxicidade: nefropatia por cristais e toxicidade tubular direta
    • Neurotoxicidade
    • Toxicidade pulmonar: pneumonite intersticial
    • Dermatológicos: síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica (NET)
  • Precauções:
    • Usar o agente modulador de quimioterapia L-leucovorina, um análogo do folato.
    • Contrariar os efeitos antifolato (resgatar as células da toxicidade)
    • Iniciar dentro de 24-36 horas após início do metotrexato
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade a qualquer fármaco antifolato
    • Gravidez (já que o fármaco causa defeitos no tubo neural e outros defeitos congénitos devido a folato ↓)
  • Interações medicamentosas:
    • Salicilatos e AINEs: ↑ níveis de fármaco
    • Vacinas inativadas: Os antifolatos geralmente reduzem os efeitos terapêuticos das vacinas inativadas.
    • Vacinas vivas (evitar): Os antifolatos aumentam os efeitos tóxicos das vacinas vivas.

Pemetrexed

  • Mecanismo de ação:
    • Inibe a DHFR e a timidilato sintase para ↓ timidina
    • Também inibe as seguintes enzimas:
      • Glicinamida ribonucleótido formil transferase (GARFT), aminoimidazola carboxamida ribonucleótido formil transferase (AICARFT)
      • Resultada numa ↓ síntese de nucleótidos → ↓ síntese de proteínas
  • Farmacocinética:
    • Absorção: via de administração IV
    • Distribuição: 80% ligado a proteínas
    • Metabolismo e excreção: metabolismo residual e excretado até 90% de forma inalterada na urina (renal)
  • Indicações (rotuladas):
    • Mesotelioma
    • Cancro do pulmão de não pequenas células
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Erupções cutâneas
    • Nefrotoxicidade
    • Toxicidade pulmonar
    • GI: náuseas, vómitos, diarreia, estomatite
  • Precauções: ácido fólico profilático e vitamina B12 para ↓ toxicidade hematológica e GI
  • Contraindicações: hipersensibilidade a qualquer fármaco antifolato
  • Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
  • Interações medicamentosas:
    • Salicilatos e AINEs: ↑ níveis de fármaco
    • Vacinas inativadas: Os antifolatos geralmente reduzem os efeitos terapêuticos das vacinas inativadas.
    • Vacinas vivas (evitar): Os antifolatos aumentam os efeitos tóxicos das vacinas vivas.

Pralatrexato

  • Mecanismo de ação:
    • Inibe a DHFR
    • Entra seletivamente nas células ao expressar ↓ portador de folato reduzido (RFC-1)
    • Também poliglutamado pela FPGS
  • Farmacocinética:
    • Absorção: via de administração IV
    • Distribuição: 67% ligado a proteínas
    • Metabolismo e excreção: minimamente metabolizados, com cerca de 34% excretados de forma inalterada na urina
  • Indicação: linfoma periférico de células T (reincidente ou refratário)
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão: anemia, leucopenia, trombocitopenia
    • GI: náuseas, dor abdominal, diarreia, estomatite
    • Fadiga
    • Edema
  • Contraindicações: hipersensibilidade a qualquer fármaco antifolato
  • Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
  • Interações medicamentosas:
    • Salicilatos e AINEs: ↑ níveis de fármaco
    • Vacinas inativadas: Os antifolatos geralmente reduzem os efeitos terapêuticos das vacinas inativadas.
    • Vacinas vivas (evitar): Os antifolatos aumentam os efeitos tóxicos das vacinas vivas.

Comparação de agentes antifolato

Tabela: Comparação de agentes antifolato
Agente Mecanismo de ação Indicações rotuladas Efeitos adversos Considerações adicionais
Metotrexato Inibem a DHFR
  • Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA)
  • Cancro da mama
  • Neoplasia trofoblástica gestacional
  • Cancro da cabeça e do pescoço
  • Linfoma não Hodgkin
  • Linfoma cutâneo de células T
  • Osteossarcoma
  • Mielossupressão
  • Imunossupressão
  • Nefrotoxicidade
  • Hepatotoxicidade
  • Neurotoxicidade
  • Toxicidade pulmonar
  • Efeitos colaterais GI
  • Gravidez: defeitos no tubo neural
Adicionar leucovorina para recuperar as células da toxicidade.
Pemetrexed Inibe:
  • Tiamidilato sintetase
  • DHFR
  • GARFT
  • AICARFT
  • NSCLC
  • Mesotelioma
  • Mielossupressão
  • Nefrotoxicidade
  • Toxicidade pulmonar
  • Erupções cutâneas
  • Efeitos colaterais GI
Adicionar vitamina B12 e folato para ↓ toxicidade.
Pralatrexato
  • Inibem a DHFR
  • ↑ Afinidade para o RFC-1 (melhor transporte)
  • ↑ FPGS (↑ metabolitos citotóxicos)
Linfoma periférico de células T
  • Mielossupressão
  • Efeitos colaterais GI
Adicionar vitamina B12 e folato para ↓ toxicidade
NSCLC: cancro de pulmão de não pequenas células

Análogos de Pirimidina

Antimetabolitos pirimidínicos

  • Agentes quimioterápicos citotóxicos que inibem a síntese de DNA através dos efeitos dos análogos precursores que entram nas células tumorais.
  • Contexto:
    • 4 bases que são precursoras:
      • 2 pirimidinas: citosina e timina (em RNA: uracilo em vez de timina)
      • 2 purinas: guanina e adenina
    • As purinas e as pirimidinas podem ser sintetizadas de novo, mas alguns precursores são captados pelas células na corrente sanguínea:
      • Algumas bases (uracilo) entram nas células, por isso os análogos (5-fluorouracilo, capecitabina) podem ser substitutos para estas bases.
      • Outras bases (citosina, timina) são transportadas para as células como desoxinucleósidos (como a desoxicitidina).
      • Como tal, os análogos deoxicitidina (citarabina, gemcitabina) podem competir com a desoxicitidina e entrar nas células.
  • Estes antimetabolitos pirimidínicos são transportados para as células tumorais e tornam-se ativados intracelularmente.

5-Fluorouracilo (5-FU)

  • Piririmidina fluorada/fluoropirimidina
  • Mecanismo de ação:
    • O 5-FU é ativado a fluorouridina monofosfato (F-UMP), que inibe o crescimento celular através da substituição do uracilo no RNA.
    • Também convertido a 5-fluorodesoxiuridina monofosfato (5-FdUMP) → 5-FdUMP liga-se à timidilato sintetase (TS)
    • Inibição da TS → a desoxiuridina monofosfato (dUMP) não pode ser convertida em desoxitimidina monofosfato (dTMP) → ↓ síntese de DNA e de proteínas
  • Mecanismo de resistência:
    • ↓ Atividade de ativação de enzimas pelo 5-FU
    • Amplificação ou mutação da TS
  • Farmacocinética:
    • Absorção: administrada via IV (má absorção oral)
    • Distribuição: bem distribuída, inclusive no LCR
    • Metabolismo: hepático
    • Excreção: renal
  • Indicações (rotuladas):
    • Cancro da mama
    • Cancro colorretal
    • Cancro do estômago
    • Cancro do pâncreas
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Toxicidade cardiovascular: angina, arritmia, insuficiência cardíaca
    • Neurotoxicidade: dor de cabeça, confusão, desorientação
    • Erupção cutânea, SSJ, NET
    • Síndrome da mão-pé (inchaço doloroso e eritematoso das mãos e dos pés)
    • Encefalopatia hiperamonémica
    • Estomatite, anorexia, diarreia
  • Precauções: deficiência de dihidropirimidina desidrogenase (DPD)
    • A enzima é importante na desintoxicação.
    • A deficiência levará a um aumento do risco de toxicidade.
  • Contraindicações: hipersensibilidade a 5-FU
  • Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
  • Interações medicamentosas:
    • Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
    • Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas
    • Varfarina: ↑ risco de hemorragia

Capecitabina

  • Pró-fármaco do 5-FU
  • Mecanismo de ação: pró-fármaco do 5-FU que é hidrolisado a 5-FU
  • Farmacocinética:
    • Absorção: reduzida pelos alimentos
    • Distribuição: cerca de 35% ligado à albumina
    • Metabolismo: metabolismo hepático e no tecido
    • Excreção: renal
  • Indicações (rotuladas):
    • Cancro da mama (metastático)
    • Cancro colorretal
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Toxicidade GI:
      • Mucosite
      • Náuseas, vómitos
      • Diarreia: pode limitar a dosagem devido à gravidade
    • Cardiotoxicidade: isquemia, arritmia, insuficiência cardíaca
    • Síndrome de mão-pé
    • Hepatotoxicidade (↑ bilirrubina)
    • Neurotoxicidade:
      • Cefaleias
      • Encefalopatia
      • Ataxia
      • Neuropatia
  • Precauções: deficiência de dihidropirimidina desidrogenase:
    • A enzima é importante na desintoxicação.
    • A deficiência levará a um aumento do risco de toxicidade.
  • Contraindicações: hipersensibilidade à capecitabina
  • Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
  • Interações medicamentosas:
    • Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
    • Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas
    • Varfarina: ↑ risco de hemorragia
Capecitabine_structure

Estrutura da capecitabina

Imagem pro Lecturio.

Citarabina

  • A citarabina (também chamada citosina arabinosida (ara-C)) é uma base de citosina combinada com um açúcar de arabinose, em vez de desoxirribose.
  • Análogo desoxicitidina
  • Mecanismo de ação:
    • Na célula, citarabina → ara-citidina monofosfato (ara-CMP) pela desoxicitidina quinase (dCK) → ara-citidina trifosfato (ara-CTP)
    • Ara-CTP compete com o deoxy-CTP para ser incorporado no DNA pela DNA polimerase.
    • Quando o ara-CTP é incorporado, ocorre a terminação do alongamento da cadeia de DNA.
    • O ciclo celular não continua → DNA rompe → morte celular
  • Mecanismo de resistência:
    • Perda de dCK
    • Aumento da expressão de citidina desaminase (CDA; converte ara-C no metabolito não tóxico ara-uridina)
  • Farmacocinética:
    • Absorção:
      • Administração via IV
      • Com ↑ CDA no trato GI, a absorção oral é fraca.
    • Distribuição: entra facilmente nas células, atravessa a barreira hematoencefálica
    • Metabolismo e excreção:
      • Metabolizado no fígado
      • Excretado principalmente renalmente (90% como metabolito uracilo arabinosídeo)
  • Indicações:
    • Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA)
    • LMA
    • LMC
    • Leucemia meníngea
  • Efeitos adversos:
    • Principal efeito tóxico: mielossupressão (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia)
    • Outros:
      • GI: mucosite, náuseas, diarreia, dor abdominal, pancreatite
      • Hepatotoxicidade: ↑ transaminases
      • Tonturas, dores de cabeça, neurotoxicidade
      • Cardiotoxicidade: angina, pericardite
      • Hiperuricemia
      • Síndrome de citarabina (6–12 horas após a administração): febre, mialgia, dor óssea, erupção cutânea, conjuntivite, mal-estar
  • Precauções: ajuste da dose em insuficiência hepática e renal
  • Contraindicações: hipersensibilidade à citarabina
  • Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
  • Interações medicamentosas:
    • Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
    • Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas
Desoxicitidina e análogos

Desoxicitidina e análogos:
Gemcitabina (análogo difluoro) e citosina (citosina arabinosídeo)

Imagem: “Structural formulae of deoxycytidine, gemcitabine, cytarabine, troxacitabine and PMEA” by Godefridus J Peters, et al. Licença: CC BY 4.0, cortado por Lecturio.

Gemcitabina

  • Análogo difluoro de desoxicitidina
  • Mecanismo de ação:
    • A gemcitabina é fosforilada pela dCK em gemcitabina monofosfato → gemcitabina difosfato → gemcitabina trifosfato
    • A gemcitabina difosfato inibe a ribonucleótido redutase (que converte os ribonucleótidos em desoxirribonucleótidos) → ↓ síntese de DNA
    • A gemcitabina trifosfato (estruturalmente semelhante ao trifosfato de desoxitidina) é incorporada no DNA.
    • Incorporação no DNA → inibição da DNA polimerase → cessação da síntese de DNA → morte celular
  • Farmacocinética:
    • Absorção: administração via IV
    • Distribuição: amplamente distribuída, ligação a proteínas residual
    • Metabolismo: metabolizada intracelularmente (em difosfatos e trifosfatos) por cinases
    • Excreção: renal (> 92%)
  • Indicações (rotuladas):
    • Cancro do pulmão de não pequenas células
    • Cancro do pâncreas
    • Cancro da mama
    • Cancro do ovário
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Síndrome de transudação capilar (hiperpermeabilidade capilar súbita potencialmente letal → edema, hipotensão, ↓ albumina)
    • GI: mucosite, náuseas, diarreia, dores abdominais
    • Hepatotoxicidade: ↑ transaminases
    • Síndrome hemolítica urémica
    • Toxicidade pulmonar
  • Precauções: descontinuar se ocorrer toxicidade renal ou hepática grave
  • Contraindicações: hipersensibilidade à gemcitabina
  • Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
  • Interações medicamentosas:
    • Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
    • Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas
    • A coadministração com anticoagulantes aumenta o risco de hemorragia.

Comparação de análogos de pirimidina

Tabela: Comparação de análogos de pirimidina
Agente Mecanismo de ação Indicações rotuladas Efeitos adversos Considerações adicionais
5-FU Inibe a timidilato sintetase
  • Cancro da mama
  • Cancro colorretal
  • Cancro do estômago
  • Cancro do pâncreas
  • Mielossupressão
  • Toxicidade CV
  • Neurotoxicidade
  • Erupções cutâneas
  • Síndrome do pé-mão
  • ↑ Amónia
  • ↑ Hemorragia com varfarina
Na deficiência de DPD: ↑ toxicidade
Capecitabina Pró-fármaco do 5-FU (inibe a timidilato sintetase)
  • Cancro da mama
  • Cancro colorretal
  • Mielossupressão
  • Toxicidade CV
  • Neurotoxicidade
  • Toxicidade GI
  • Síndrome do pé-mão
  • ↑ Hemorragia com varfarina
Na deficiência de DPD: ↑ toxicidade
Citarabina Inibe a DNA polimerase
  • Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA)
  • Leucemia mieloide aguda
  • Leucemia mieloide crónica
  • Leucemia meníngea
  • Mielossupressão
  • Síndrome de Ara-C
  • Toxicidade GI
  • Hepatotoxicidade
  • Pancreatite
  • Hiperuricemia
Gemcitabina Inibe a DNA polimerase e a ribonucleótido redutase
  • NSCLC
  • Cancro do pâncreas
  • Cancro da mama
  • Cancro do ovário
  • Mielossupressão
  • Síndrome de transudação capilar
  • SHU
  • Toxicidade pulmonar
  • ↑ Hemorragia com varfarina
5-FU: 5-fluorouracilo
CV: cardiovascular
SHU: síndrome hemolítica urémica
NSCLC: cancro do pulmão de não pequenas células

Analógicos de Purina

Análogos de adenina ou guanina

  • Estes antimetabolitos interferem ou competem com os nucleósidos trifosfatos na síntese de DNA e/ou RNA.
  • Geralmente possuem excelente atividade contra leucemias e linfomas
  • Fármacos nesta classe de medicamentos:
    • Tiopurinas (inibem a síntese de novo de purinas):
      • 6-Mercaptopurina (6-MP): agente antineoplástico e imunossupressor
      • 6-Tioguanina
      • Azatioprina (imunossupressor): sofre redução não enzimática a 6-MP
    • Fludarabina
    • Cladribina

6-Mercaptopurina

  • Mecanismo de ação:
    • Metabolizada pela hipoxantina-guanina fosforibosil transferase (HGPRTase) a um metabolito tioinosina monofosfato (TIMP).
    • TIMP:
      • Ganha a competição com derivados de purina
      • Como a TIMP é um substrato pobre para a guanilil cinase, acumula-se na célula e inibe as enzimas na síntese de purinas.
      • Metabolizada à sua forma trifosfato → incorporado no DNA e no RNA
  • Mecanismo de resistência:
    • Falta de HGPRT
    • ↑ Atividade da fosfatase alcalina
  • Farmacocinética:
    • Absorção:
      • Absorção oral reduzida por alimentos e antibióticos.
      • Absorção oral melhorada pelo MTX.
      • Meia-vida por via IV: cerca de 1 hora
    • Distribuição: má distribuição no SNC
    • Metabolismo:
      • Metabolismo hepático pela xantina oxidase
      • Metilação pela tiopurina metiltransferase (TPMT), em que um grupo metilo é ligado ao anel de tiopurina
    • Excreção: renal
  • Indicação: LLA
  • Efeitos adversos:
    • Supressão de medula óssea
    • Hepatotoxicidade
    • Imunossupressão
    • Fotossensibilidade
    • Malignidade secundária
    • Síndrome de ativação de macrófagos ou linfohistiocitose hemofagocítica (↑ risco em perturbações autoimunes)
  • Precauções:
    • As doses orais de 6-MP devem ser reduzidas ao receber o inibidor de xantina oxidase alopurinol, que pode ↑ 6-MP.
    • Considerar testagem para a deficiência de TPMT e nudix hidrolase 15 (nucleótido difosfatase (NUDT15)): ↑ risco de toxicidade grave
  • Contraindicações: hipersensibilidade à 6-MP
  • Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
  • Interações medicamentosas:
    • Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
    • Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas
    • Alopurinol: ↑ 6-MP
    • MTX: ↑ 6-MP
    • ↓ Efeito da varfarina
Estrutura da 6-mercaptopurina

Estrutura da 6-mercaptopurina

Imagem: “Mercaptopurine” by Fvasconcellos. Licença: Public Domain

6-Tioguanina

  • Mecanismo de ação:
    • Análogo de guanina
    • Incorpora-se no DNA e no RNA → inibe a síntese de nucleótidos de purina
  • Farmacodinâmica:
    • Absorção: cerca de 30% (variável)
    • Distribuição: não atinge níveis significativos no LCR
    • Metabolismo: hepático pela TPMT
    • Excreção: renal
  • Indicação: LMA
  • Efeitos adversos:
    • Supressão de medula óssea
    • Hepatotoxicidade
    • Malignidade secundária
    • Síndrome de lise tumoral
    • Fotossensibilidade
  • Precauções: considerar testagem para deficiência de TPMT e de NUDT15: ↑ risco de toxicidade grave
  • Contraindicações: hipersensibilidade a 6-tioguanina
  • Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
  • Interações medicamentosas:
    • Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
    • Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas
Estrutura de 6-tioguanina

Estrutura de 6-tioguanina

Imagem: “6-Thioguanin” by NEUROtiker. Licença: Public Domain

Fludarabina

  • Mecanismo de ação:
    • Desfosforilada no plasma → entra nas células → refosforilada no trifosfato ativo
    • Inibe a DNA polimerase, a ribonucleótido redutase, a DNA primase e a DNA ligase I
    • Quando incorporada no DNA → terminação da cadeia
    • Quando incorporada no RNA → inibição do processamento e tradução de RNA
  • Farmacocinética:
    • Absorção: oral e IV
    • Distribuição: pico de concentração no plasma dentro de 1,5 horas (com administração oral)
    • Metabolismo: desfosforilada no plasma ao seu metabolito ativo, que entra nas células
    • Excreção: renal
  • Indicações: LLC
  • Efeitos adversos:
    • Supressão de medula óssea
    • Autoimunidade
    • Neurotoxicidade (confusão, agitação, coma, convulsões)
    • Edema
    • Infeções
    • Diarreia, náuseas, vómitos
    • Síndrome de lise tumoral
  • Precauções: ajuste da dose em insuficiência renal
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade à fludarabina
    • Coadministração com pentostatina → toxicidade pulmonar grave
  • Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
  • Interações medicamentosas:
    • Pentostatina: toxicidade pulmonar
    • Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
    • Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas
Estrutura da fludarabina

Estrutura da fludarabina

Imagem: “Fludarabine” by Yikrazuul. Licença: Public Domain

Cladribina

  • Mecanismo de ação:
    • Análogo nucleósido de purina
    • Pró-fármaco que é convertido em cladribina adenosina trifosfato (Cd-ATP).
    • Incorpora-se no DNA → A cadeia de DNA quebra → inibição da síntese e da reparação de DNA
  • Farmacocinética:
    • Absorção:
      • Administrado por via oral e IV
      • Administração oral atrasada por alimentos
    • Distribuição:
      • 20% ligado a proteínas
      • Penetra no LCR
    • Metabolismo: pró-fármaco (cinases intracelulares fosforilam o fármaco)
    • Excreção: renal
  • Indicações (rotuladas):
    • Leucemia de células cabeludas
    • LMA
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Distúrbios GI
    • Hepatotoxicidade
    • Malignidade secundária
    • Infeções oportunistas
    • Síndrome de lise tumoral
    • Toxicidade renal
    • Neurotoxicidade
  • Precauções: ajuste da dose em insuficiência renal e hepática
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade à cladribina
    • Gravidez (teratogénica)
  • Interações medicamentosas:
    • Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
    • Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas
Estrutura do cladribina

Estrutura do cladribina

Imagem: “Cladribine” by Yikrazuul. Licença: Public Domain

Pentostatina

  • 2′-desoxicoformicina
  • Analógico do intermediário na reação da adenosina desaminase (ADA)
  • Mecanismo de ação:
    • Inibe a ADA → adenosina não desaminada a inosina
    • Efeitos: ↑ adenosina intracelular e nucleótidos desoxiadenosina → bloqueiam a síntese de DNA
  • Farmacodinâmica:
    • Absorção: administração via IV
    • Distribuição: cerca de 4% ligado a proteínas
    • Metabolismo e excreção: eliminados pelos rins
  • Indicação: leucemia de células cabeludas
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Neurotoxicidade
    • Hepatotoxicidade
    • Toxicidade dermatológica (erupções cutâneas graves)
    • Toxicidade pulmonar
    • Toxicidade renal
    • Infeções agravantes
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade à pentostatina
    • Coadministração com fludarabina → toxicidade pulmonar grave
  • Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
  • Interações medicamentosas:
    • Fludarabina: toxicidade pulmonar
    • Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
    • Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas
Estrutura da pentostatina

Estrutura da pentostatina

Imagem: “Pentostatin” by Fvasconcellos. Licença: Public Domain

Comparação de análogos de purina

Tabela: Comparação de análogos de purina
Agente Mecanismo de ação Indicações rotuladas Efeitos adversos Considerações adicionais
6-MP Antagonista de purinas (inibe a síntese de nucleótidos de purina) Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA)
  • Mielossupressão
  • Imunossupressão
  • Hepatotoxicidade
  • Malignidade secundária
  • Fotossensibilidade
  • SAM
  • ↓ Efeito da varfarina
↓ Dose se estiver a tomar alopurinol
6-TG Antagonista de purinas LMA
  • Mielossupressão
  • Hepatotoxicidade
  • Fotossensibilidade
  • Malignidade secundária
  • Síndrome de lise tumoral
Fludarabina Inibe:
  • DNA polimerase
  • Ribonucleótido redutase
  • DNA primase
  • DNA ligase I
LLC
  • Mielossupressão
  • Autoimunidade
  • Infeções
  • Neurotoxicidade
Evitar pentostatina (↑ toxicidade pulmonar)
Cladribina Inibe:
  • Síntese de DNA (produzindo quebras nas cadeias de DNA)
  • Ribonucleótido redutase
Leucemia das células cabeludas
  • Mielossupressão
  • Cardiotoxicidade
  • Hepatotoxicidade
  • Neurotoxicidade
  • Nefrotoxicidade
  • Síndrome de lise tumoral
  • Infeções
  • Malignidade secundária
Pentostatina Inibe a adenosina desaminase (↓ síntese de ADN) Leucemia das células cabeludas
  • Mielossupressão
  • Neurotoxicidade
  • Toxicidade pulmonar
  • Toxicidade renal
  • Toxicidade dermatológica
  • Hepatotoxicidade
  • Infeções
Evitar fludarabina (↑ toxicidade pulmonar)
SAM: síndrome de ativação macrofágica
6-TG: 6-tioguanina

Hidroxiureia

  • Também conhecida como hidroxicarbamida
  • Análogo hidroxilado da ureia
  • Usado para tratar tumores sólidos e doenças mieloproliferativas
  • Mecanismo de ação:
    • Inibição da enzima ribonucleótido redutase (RR)
    • A RR medeia a conversão de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos (precursores de DNA)
    • ↓ Produção de desoxirribonucleótidos → ↓ Síntese de DNA e replicação do ciclo celular
    • Efeito citotóxico específico da fase S nas células
  • Farmacocinética:
    • Absorção: administração oral, absorvida rapidamente
    • Distribuição: ampla distribuição (incluindo o cérebro)
    • Metabolismo: fígado (60%), trato GI
    • Excreção: renal
  • Indicações (rotuladas):
    • LMC
    • Indicação não cancerígena: anemia falciforme
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Malignidade secundária
    • Toxicidade cutânea vasculítica (ulcerações e gangrena)
    • Toxicidade pulmonar
    • Anemia hemolítica
    • Macrocitose
    • Infeções bacterianas e virais
    • Mucosite, náusea
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade à hidroxiureia
    • Mielossupressão grave
    • Gravidez (potencialmente teratogénica)
  • Interações medicamentosas:
    • Fármacos antirretrovirais (didanosina e estavudina): pancreatite, neuropatia periférica, hepatotoxicidade
    • Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
    • Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas
Estrutura da hidroxiureia

Estrutura da hidroxiureia

Imagem: “Hydroxyurea-2D-skeletal” by Chem Sim 2001. Licença: Public Domain

Comparação com Outros Agentes Quimioterápicos

Tabela: Comparação dos fármacos de quimioterapia dependentes do ciclo celular
Classe do fármaco Fase do ciclo celular afetada Mecanismo de ação
Antifolatos Paragem do ciclo celular na fase S Inibem:
  • Dihidrofolato redutase
  • Timidilato sintase
Fluoropirimidinas Paragem do ciclo celular na fase S Inibem a timidilato sintetase
Análogos de desoxicitidina Paragem do ciclo celular na fase S Inibem:
  • DNA polimerase
  • Ribonucleótido redutase
Análogos de purina Paragem do ciclo celular na fase S Inibição da síntese de novo de purinas
Inibidores da topoisomerase II Paragem do ciclo celular nas fases S e G2 Inibem a topoisomerase II
Taxanos Paragem do ciclo celular na metáfase da fase M Hiperestabilização de microtúbulos
Alcalóides da vinca Paragem celular durante a metáfase da fase M Liga-se à beta-tubulina e previne a polimerização de microtúbulos
Chemotherapy comparison

Vários fármacos de quimioterapia e os seus efeitos sobre o ciclo celular

Imagem por Lecturio.

Referências

  1. Katzung, B.G., Kruidering-Hall, M., Tuan, R., Vanderah, T.W., Trevor, A.J. (2021). Cancer chemotherapy. Chaper 54 of Katzung & Trevor’s Pharmacology: Examination & Board Review, 13th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=3058&sectionid=255307933
  2. Parker, W. B. (2009). Enzymology of purine and pyrimidine antimetabolites used in the treatment of cancer. Chemical Reviews 109:2880–2893. https://doi.org/10.1021/cr900028p
  3. UpToDate. (2021). Methotrexate. UpToDate. Retrieved Sept 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/methotrexate-drug-information
  4. UpToDate. (2021). Pemetrexed. UpToDate. Retrieved Sept 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pemetrexed-drug-information
  5. UpToDate. (2021). Thioguanine. UpToDate. Retrieved Sept 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/thioguanine-drug-information
  6. UpToDate. (2021). Mercaptopurine. UpToDate. Retrieved Sept 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/mercaptopurine-drug-information
  7. UpToDate, Inc. (2021). Hydroxyurea. UpToDate. Retrieved Sept 9, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/hydroxyurea-hydroxycarbamide-drug-information
  8. UpToDate. (2021). Cytarabine. UpToDate. Retrieved Sept 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cytarabine-conventional-drug-information
  9. UpToDate. (2021). Gemcitabine. UpToDate. Retrieved Sept 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/gemcitabine-drug-information
  10. UpToDate. (2021). Capecitabine. UpToDate. Retrieved Sept 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/capecitabine-drug-information
  11. UpToDate. (2021). Pralatrexate. UpToDate. Retrieved Sept 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pemetrexed-drug-information
  12. UpToDate. (2021). Fluorouracil. UpToDate. Retrieved Sept 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/fluorouracil-systemic-drug-information
  13. UpToDate. (2021). Pentostatin. UpToDate. Retrieved Sept 9, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pentostatin-drug-information
  14. Wellstein, A., Giaccone, G., Atkins, M.B., Sausville, E.A. (2017). Cytotoxic drugs. Chapter 66 of Brunton, L.L., Hilal-Dandan, R., Knollmann, B.C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172486857

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