Descripción General

Cinética del ciclo celular

El ciclo celular es un proceso de crecimiento y maduración celular con varias fases.
Diferentes fases y eventos asociados:
- Fase G1: crecimiento celular en preparación para la replicación del ADN
- Fase S: replicación del ADN
- Fase G2: mayor crecimiento celular (e.g., replicación de organelos) en preparación para la mitosis
- Fase M: el ADN duplicado es separado y distribuido a 2 células hijas idénticas

Antimetabolite chemotherapy agents — Fases del ciclo celular
*Imagen por Lecturio.*

Quimioterapia

El objetivo de la quimioterapia es detener el crecimiento celular o destruir las células cancerosas.
Hipótesis de la reducción logarítmica: la dosis de quimioterapia destruye la misma fracción de células tumorales, independientemente del tamaño del tumor.
Los agentes antimetabolitos quimioterapéuticos son medicamentos específicos del ciclo celular (actúan en una fase específica del ciclo celular):
- Eficaces contra el ciclo celular a un ritmo rápido (moviéndose a través del ciclo celular)
- Análogos de las unidades de ADN y ARN, que cuando se incorporan detienen la síntesis de ADN y ARN.
- Se dirigen a la fase S del ciclo celular → inhiben la síntesis normal de ADN y ARN

Clasificación de antimetabolitos

Los subtipos de agentes de quimioterapia con antimetabolitos son:

Antifolatos (antagonistas del ácido fólico):
- Metotrexato
- Pemetrexed
- Pralatrexato
Análogos de pirimidinas:
- Fluoropirimidinas:
  - 5-Fluorouracilo
  - Capecitabina
- Análogos del desoxinucleósido (desoxicitidina):
  - Citarabina
  - Gemcitabina
Análogos de purinas:
- Tiopurinas:
  - 6-Mercaptopurina
  - 6-Tioguanina
- Fludarabina
- Cladribina
- Pentostatina
Inhibidores de la ribonucleótido reductasa: hidroxiurea

Resistencia farmacológica

La resistencia primaria es la ausencia de respuesta en la 1ra exposición por parte de algunos cánceres debido a la inestabilidad genómica.
Resistencia adquirida:
- ↑ Expresión de MDR1 (gen de resistencia a múltiples medicamentos), que codifica una glucoproteína P en la superficie celular y provoca la salida del medicamento
- ↑ Habilidad para reparar el ADN
- ↑ Actividad de las enzimas de las células tumorales, que inactivan los medicamentos contra el cáncer
- Cambios en la sensibilidad de la enzima diana al medicamento
- ↓ Conversión de promedicamentos por las enzimas de células tumorales
- Expresión de glutatión o proteínas asociadas al glutatión, que conjugan algunos medicamentos

Antifolatos

Medicamentos antifolatos

Agentes antimetabolitos quimioterapéuticos que bloquean la actividad del ácido fólico para inhibir la división celular.
El folato o ácido fólico es esencial para proporcionar grupos metilo para los precursores del ADN y ARN.
Los medicamentos de esta clase inhiben la dihidrofolato reductasa, en general:
- Metotrexato
- Pemetrexed
- Pralatrexato
- Proguanil (antipalúdico)
- Trimetoprim (antibiótico/antibacteriano)

Metotrexato

Análogo de ácido fólico
Mecanismo de acción:
- Se une a la dihidrofolato reductasa → inhibe la formación de tetrahidrofolato → ↓ síntesis de ADN
- La folilpoliglutamato sintetasa agrega residuos de glutamil a la molécula, lo que hace que la molécula no pueda atravesar las membranas celulares.
- Este mecanismo de atrapamiento de iones permite la retención prolongada de metotrexato en la célula.
Mecanismo de resistencia:
- Dihidrofolato reductasa alterada (mala unión al metotrexato)
- Deterioro del transporte de metotrexato a las células
- ↓ Poliglutamación
Farmacocinética:
- Absorción: vías de administración oral, intratecal, intravenosa, intramuscular
- Distribución: 50% unido a proteínas plasmáticas
- Metabolismo y excreción: 90% sin cambios y excretado en la orina (renal)
Indicaciones:
- Usos oncológicos:
  - Cáncer de mama
  - Leucemia linfocítica aguda
  - Cáncer de cabeza y cuello
  - Linfoma cutáneo de linfocitos T
  - Neoplasia trofoblástica gestacional
  - Linfoma no Hodgkin
  - Osteosarcoma
- No oncológicos:
  - Artritis reumatoide
  - Psoriasis
  - Artritis reumatoide juvenil idiopática
Efectos secundarios:
- Mielosupresión: anemia, neutropenia y trombocitopenia
- Hepatotoxicidad: ↑ enzimas hepáticas
- Inmunosupresión
- Gastrointestinales: estomatitis, diarrea, náuseas, vómitos
- Nefrotoxicidad: nefropatía por cristales y toxicidad tubular directa
- Neurotoxicidad
- Toxicidad pulmonar: neumonitis intersticial
- Dermatológicas: síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), eritema multiforme, necrosis epidérmica tóxica (NET)
Precauciones:
- Uso del agente modulador de la quimioterapia L-leucovorina, un análogo del folato.
- Contrarresta los efectos de los antifolatos (rescata las células de la toxicidad).
- Iniciar dentro de las 24–36 horas de iniciar el metotrexato.
Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad a cualquier medicamento antifolato
- Embarazo (ya que el medicamento causa defectos del tubo neural y otros defectos de nacimiento debido a la ↓ folato)
Interacciones medicamentosas:
- Salicilatos y AINE: ↑ niveles del medicamento
- Vacunas inactivadas: los antifolatos generalmente reducen los efectos terapéuticos de las vacunas inactivadas.
- Vacunas vivas (evitar): los antifolatos potencian los efectos tóxicos de las vacunas vivas.

Pemetrexed

Mecanismo de acción:
- Inhibe la dihidrofolato reductasa y la timidilato sintasa para ↓ timidina
- También inhibe las siguientes enzimas:
  - Glicinamida ribonucleótido formiltransferasa, aminoimidazol carboxamida ribonucleótido formiltransferasa
  - Resulta en la ↓ síntesis de nucleótidos → ↓ síntesis de proteínas
Farmacocinética:
- Absorción: vía de administración intravenosa
- Distribución: 80% unido a proteínas
- Metabolismo y excreción: metabolismo mínimo y hasta el 90% se excreta sin cambios en la orina (renal)
Indicaciones (aprobadas):
- Mesotelioma
- Cáncer de pulmón de células no pequeñas
Efectos secundarios:
- Mielosupresión
- Erupción cutánea
- Nefrotoxicidad
- Toxicidad pulmonar
- Gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea, estomatitis
Precauciones: ácido fólico profiláctico y vitamina B₁₂ para ↓ toxicidad hematológica y gastrointestinal
Contraindicaciones: hipersensibilidad a cualquier medicamento antifolato
Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
Interacciones medicamentosas:
- Salicilatos y AINE: ↑ niveles del medicamento
- Vacunas inactivadas: los antifolatos generalmente reducen los efectos terapéuticos de las vacunas inactivadas.
- Vacunas vivas (evitar): los antifolatos potencian los efectos tóxicos de las vacunas vivas.

Pralatrexato

Mecanismo de acción:
- Inhibe la dihidrofolato reductasa
- Entra selectivamente en células que expresan ↓ de la proteína portadora de folato reducido
- También poliglutamado por folilpoliglutamato sintetasa
Farmacocinética:
- Absorción: vía de administración intravenosa
- Distribución: 67% unido a proteínas
- Metabolismo y excreción: mínimamente metabolizado, con aproximadamente el 34% excretado sin cambios en la orina
Indicación: linfoma periférico de linfocitos T (recidivante o refractario)
Efectos secundarios:
- Mielosupresión: anemia, leucopenia, trombocitopenia
- Gastrointestinal: náuseas, dolor abdominal, diarrea, estomatitis
- Fatiga
- Edema
Contraindicaciones: hipersensibilidad a cualquier medicamento antifolato
Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
Interacciones medicamentosas:
- Salicilatos y AINE: ↑ niveles del medicamento
- Vacunas inactivadas: los antifolatos generalmente reducen los efectos terapéuticos de las vacunas inactivadas.
- Vacunas vivas (evitar): los antifolatos potencian los efectos tóxicos de las vacunas vivas.

Comparación de los medicamentos antifolatos

**Tabla: Comparación de los medicamentos antifolatos**
Medicamento	Mecanismo de acción	Indicaciones etiquetadas	Efectos secundarios	Consideraciones adicionales
Metotrexato	Inhibe la dihidrofolato reductasa	Leucemia linfocítica aguda Cáncer de mama Neoplasia trofoblástica gestacional Cáncer de cabeza y cuello Linfoma no Hodgkin Linfoma cutáneo de linfocitos T Osteosarcoma	Mielosupresión Inmunosupresión Nefrotoxicidad Hepatotoxicidad Neurotoxicidad Toxicidad pulmonar Efectos secundarios gastrointestinales Embarazo: defectos del tubo neural	Añadir leucovorina para rescatar a las células de la toxicidad.
Pemetrexed	Inhibe: Timidilato sintetasa Dihidrofolato reductasa Glicinamida ribonucleótido formiltransferasa Aminoimidazol carboxamida ribonucleótido formiltransferasa	CPCNP Mesotelioma	Mielosupresión Nefrotoxicidad Toxicidad pulmonar Erupción cutánea Efectos secundarios gastrointestinales	Agregar vitamina B₁₂ y folato para ↓ toxicidad.
Pralatrexato	Inhibe la dihidrofolato reductasa ↑ Afinidad con la proteína portadora de folato reducido (mejor transporte) ↑ Folilpoliglutamato sintetasa (↑ metabolitos citotóxicos)	Linfoma periférico de linfocitos T	Mielosupresión Efectos secundarios gastrointestinales	Agregar vitamina B₁₂ y folato a ↓ toxicidad

CPCNP: cáncer de pulmón de células no pequeñas

Análogos de Pirimidinas

Antimetabolitos de pirimidinas

Medicamentos quimioterapéuticos citotóxicos que inhiben la síntesis de ADN a través de los efectos de los análogos precursores que ingresan a las células tumorales.
Origen:
- 4 bases que son precursoras:
  - 2 pirimidinas: citosina y timina (en ARN: uracilo en lugar de timina)
  - 2 purinas: guanina y adenina
- Las purinas y las pirimidinas se pueden sintetizar de novo, pero las células absorben algunos precursores del torrente sanguíneo:
  - Algunas bases (uracilo) ingresan a las células, por lo que los análogos (5-fluorouracilo, capecitabina) pueden ser sustitutos de estas bases.
  - Otras bases (citosina, timina) se transportan a las células como desoxinucleósidos (como la desoxicitidina).
  - Como tales, los análogos de la desoxicitidina (citarabina, gemcitabina) pueden competir con la desoxicitidina y ganar entrada en la célula.
Estos antimetabolitos de pirimidina se transportan a las células tumorales y se activan intracelularmente.

5-Fluorouracilo

Pirimidina fluorada/fluoropirimidina
Mecanismo de acción:
- El 5-fluorouracilo se activa a fluorouridina monofosfato, que inhibe el crecimiento celular al reemplazar el uracilo en el ARN.
- También se convierte en 5-fluorodesoxiuridina monofosfato → 5-fluorodesoxiuridina monofosfato se une a la timidilato sintasa
- Inhibición de la timidilato sintasa → desoxiuridina monofosfato no se puede convertir en desoxitimidina monofosfato → ↓ síntesis de ADN y proteínas
Mecanismo de resistencia:
- ↓ Actividad de enzimas activadoras de 5-fluorouracilo
- Amplificación o mutación de la timidilato sintasa
Farmacocinética:
- Absorción: administrado por vía intravenosa (mala absorción oral)
- Distribución: amplia distribución por todo el cuerpo, incluso en el LCR
- Metabolismo: hepático
- Excreción: renal
Indicaciones (aprobadas):
- Cáncer de mama
- Cáncer colorrectal
- Cáncer gástrico
- Cáncer de páncreas
Efectos secundarios:
- Mielosupresión
- Toxicidad cardiovascular: angina, arritmia, insuficiencia cardiaca
- Neurotoxicidad: cefalea, confusión, desorientación
- Erupción, SSJ, NET
- Síndrome mano-pie (edema doloroso y eritematoso de manos y pies)
- Encefalopatía hiperamonémica
- Estomatitis, anorexia, diarrea
Precauciones: deficiencia de la dihidropirimidina deshidrogenasa
- Enzima importante en la desintoxicación.
- La deficiencia conducirá a un mayor riesgo de toxicidad.
Contraindicaciones: hipersensibilidad al 5-fluorouracilo
Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
Interacciones medicamentosas:
- Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
- Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas
- Warfarina: ↑ riesgo de hemorragia

Structure of uracil — Estructura del uracilo
Imagen: “Uracil” por NEUROtiker. Licencia: Dominio Público

Structure of 5-fluorouracil — Estructura del uracilo
Imagen: “Uracil” por NEUROtiker. Licencia: Dominio Público

Capecitabina

Promedicamento del 5-fluorouracilo
Mecanismo de acción: promedicamento del 5-fluorouracilo que se hidroliza a 5-fluorouracilo
Farmacocinética:
- Absorción: reducida por los alimentos
- Distribución: aproximadamente un 35% unido a la albúmina
- Metabolismo: metabolismo hepático y tisular
- Excreción: renal
Indicaciones (aprobadas):
- Cáncer de mama (metastásico)
- Cáncer colorrectal
Efectos secundarios:
- Mielosupresión
- Toxicidad gastrointestinal:
  - Mucositis
  - Náuseas, vómitos
  - Diarrea: puede ser limitante de la dosis debido a la gravedad
- Cardiotoxicidad: isquemia, arritmia, insuficiencia cardiaca
- Síndrome mano-pie
- Hepatotoxicidad (↑ bilirrubina)
- Neurotoxicidad:
  - Cefalea
  - Encefalopatía
  - Ataxia
  - Neuropatía
Precauciones: deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa:
- Enzima importante en la desintoxicación.
- La deficiencia conducirá a un mayor riesgo de toxicidad.
Contraindicaciones: hipersensibilidad a la capecitabina
Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
Interacciones medicamentosas:
- Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
- Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas
- Warfarina: ↑ riesgo de hemorragia

Capecitabine_structure — Estructura de la capecitabina
Imagen por Lecturio.

Citarabina

La citarabina (también llamada arabinósido de citosina (ara-C)) es una base de citosina combinada con un azúcar arabinosa, en lugar de desoxirribosa.
Análogo de la desoxicitidina
Mecanismo de acción:
- En la célula, la citarabina → ara-citidina monofosfato (ara-CMP) a través de la desoxicitidina quinasa → ara-citidina trifosfato (ara-CTP)
- Ara-CTP compite con desoxi-CTP para ser incorporado al ADN por la ADN polimerasa.
- Cuando se incorpora ara-CTP, se produce la terminación de la elongación de la cadena de ADN.
- El ciclo celular no continúa → el ADN se rompe → muerte celular
Mecanismo de resistencia:
- Pérdida de desoxicitidina quinasa
- Regulación positiva de la citidina desaminasa (convierte ara-C en el metabolito no tóxico, ara-uridina)
Farmacocinética:
- Absorción:
  - Administración intravenosa
  - Con ↑ de citidina desaminasa en el tracto gastrointestinal, la absorción oral es deficiente.
- Distribución: entra fácilmente en las células, atraviesa la barrera hematoencefálica
- Metabolismo y excreción:
  - Metabolizado en hígado
  - Se excreta principalmente por vía renal (90% como el metabolito uracilo arabinósido)
Indicaciones:
- Leucemia linfocítica aguda
- Leucemia mieloide aguda
- Leucemia mieloide crónica
- Leucemia meníngea
Efectos secundarios:
- Principal efecto tóxico: mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia)
- Otros:
  - Gastrointestinales: mucositis, náuseas, diarrea, dolor abdominal, pancreatitis
  - Hepatotoxicidad: ↑ transaminasas
  - Mareo, cefalea, neurotoxicidad
  - Cardiotoxicidad: angina, pericarditis
  - Hiperuricemia
  - Síndrome de la citarabina (6–12 horas después de la administración): fiebre, mialgia, dolor óseo, erupción cutánea, conjuntivitis, malestar general
Precauciones: ajuste de dosis en insuficiencia hepática y renal
Contraindicaciones: hipersensibilidad a la citarabina
Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
Interacciones medicamentosas:
- Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
- Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas

Desoxicitidina y análogos:
Gemcitabina (difluoroanálogo) y citarabina (citosina arabinósido)
Imagen: “*Structural formulae of deoxycytidine, gemcitabine, cytarabine, troxacitabine and PMEA” por Godefridus J Peters, et* al. Licencia: CC BY 4.0, recortada por Lecturio.

Gemcitabina

Análogo difluoro de la desoxicitidina
Mecanismo de acción:
- La gemcitabina es fosforilada por la desoxicitidina quinasa en gemcitabina monofosfato → gemcitabina difosfato → gemcitabina trifosfato
- Gemcitabina difosfato inhibe la ribonucleótido reductasa (que convierte los ribonucleótidos en desoxirribonucleótidos) → ↓ síntesis de ADN
- Gemcitabina trifosfato (estructuralmente similar a desoxicitidina trifosfato) se incorpora al ADN.
- Incorporación al ADN → ADN polimerasa inhibida → cese de la síntesis de ADN → muerte celular
Farmacocinética:
- Absorción: administración intravenosa
- Distribución: ampliamente distribuida, mínima unión a proteínas
- Metabolismo: metabolizada intracelularmente (en difosfatos y trifosfatos) por quinasas
- Excreción: renal (> 92%)
Indicaciones (aprobadas):
- Cáncer de pulmón de células no pequeñas
- Cáncer de páncreas
- Cáncer de mama
- Cáncer de ovarios
Efectos secundarios:
- Mielosupresión
- Síndrome de fuga capilar (hiperpermeabilidad capilar súbita potencialmente letal → edema, hipotensión, ↓ albúmina)
- Gastrointestinales: mucositis, náuseas, diarrea, dolor abdominal
- Hepatotoxicidad: ↑ transaminasas
- Síndrome urémico hemolítico
- Toxicidad pulmonar
Precauciones: discontinuar si ocurre toxicidad renal o hepática severa
Contraindicaciones: hipersensibilidad a la gemcitabina
Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
Interacciones medicamentosas:
- Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
- Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas
- La coadministración con anticoagulantes aumenta el riesgo de hemorragia.

Comparación de los análogos de pirimidinas

**Tabla: Comparación de los análogos de pirimidinas**
Medicamento	Mecanismo de acción	Indicaciones aprobadas	Efectos secundarios	Consideraciones adicionales
5-FU	Inhibe la timidilato sintetasa	Cáncer de mama Cáncer colorrectal Cáncer gástrico Cáncer de páncreas	Mielosupresión Toxicidad CV Neurotoxicidad Erupción cutánea Síndrome mano-pie ↑ Amoníaco ↑ Hemorragia con warfarina	En la deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa: ↑ toxicidad
Capecitabina	Promedicamento del 5-FU (inhibe la timidilato sintetasa)	Cáncer de mama Cáncer colorrectal	Mielosupresión Toxicidad CV Neurotoxicidad Toxicidad gastrointestinal Síndrome mano-pie ↑ Hemorragia con warfarina	En la deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa: ↑ toxicidad
Citarabina	Inhibe la ADN polimerasa	Leucemia linfocítica Leucemia mieloide aguda Leucemia mieloide crónica Leucemia meníngea	Mielosupresión Síndrome de ara-C Toxicidad gastrointestinal Hepatotoxicidad Pancreatitis Hiperuricemia
Gemcitabina	Inhibe la ADN polimerasa y la ribonucleótido reductasa	CPCNP Cáncer de páncreas Cáncer de mama Cáncer de ovarios	Mielosupresión Síndrome de fuga capilar SHU Toxicidad pulmonar ↑ Hemorragia con warfarina

5-FU: 5-fluorouracilo
CV: cardiovascular
SHU: síndrome hemolítico urémico
CPCNP: cáncer de pulmón de células no pequeñas

Análogos de Purinas

Análogos de adenina o guanina

Estos antimetabolitos interfieren o compiten con los nucleósidos trifosfatos en la síntesis de ADN y/o ARN.
Generalmente poseen excelente actividad contra las leucemias y linfomas
Medicamentos en esta clase de medicamentos:
- Tiopurinas (inhiben la síntesis de purinas de novo):
  - 6-Mercaptopurina: agente antineoplásico e inmunosupresor
  - 6-Tioguanina
  - Azatioprina (inmunosupresor): se somete a una reducción no enzimática a 6-mercaptopurina
- Fludarabina
- Cladribina

6-Mercaptopurina

Mecanismo de acción:
- Metabolizada por la hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa en un metabolito de tioinosina monofosfato.
- Tioinosina monofosfato:
  - Supera a los derivados de purina
  - Debido a que tioinosina monofosfato es un mal sustrato para la guanilil quinasa, se acumula en la célula, inhibiendo las enzimas en la síntesis de purinas.
  - Metabolizado a la forma de trifosfato → incorporado en el ADN y el ARN
Mecanismo de resistencia:
- Falta de la hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa
- ↑ Actividad de la fosfatasa alcalina
Farmacocinética:
- Absorción:
  - Absorción oral reducida por alimentos y antibióticos.
  - Absorción oral mejorada por el metotrexato.
  - Vida media de la dosis intravenosa: aproximadamente 1 hora
- Distribución: mala distribución en el SNC
- Metabolismo:
  - Metabolismo hepático a través de la xantina oxidasa
  - Metilación por tiopurina metiltransferasa, en la que un grupo metilo se une al anillo de tiopurina
- Excreción: renal
Indicación: leucemia linfocítica aguda
Efectos secundarios:
- Mielosupresión
- Hepatotoxicidad
- Inmunosupresión
- Fotosensibilidad
- Neoplasia maligna secundaria
- Síndrome de activación de macrófagos o linfohistiocitosis hemofagocítica (↑ riesgo en enfermedades autoinmunes)
Precauciones:
- Las dosis orales de 6-mercaptopurina deben reducirse cuando se recibe el inhibidor de la xantina oxidasa alopurinol, que puede ↑ 6-mercaptopurina.
- Considerar la posibilidad de realizar pruebas de deficiencia de tiopurina metiltransferasa y de hidrolasa nudix 15 (nucleótido difosfatasa): ↑ riesgo de toxicidad grave
Contraindicaciones: hipersensibilidad a 6-mercaptopurina
Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
Interacciones medicamentosas:
- Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
- Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas
- Alopurinol: ↑ 6-mercaptopurina
- Metotrexato: ↑ 6-mercaptopurina
- ↓ Efecto de la warfarina

6-Tioguanina

Mecanismo de acción:
- Análogo de guanina
- Se incorpora en el ADN y el ARN → inhibe la síntesis de nucleótidos de purina
Farmacodinamia:
- Absorción: aproximadamente 30% (variable)
- Distribución: no alcanza niveles significativos en LCR
- Metabolismo: hepático a través de la tiopurina metiltransferasa
- Excreción: renal
Indicación: leucemia mieloide aguda
Efectos secundarios:
- Mielosupresión
- Hepatotoxicidad
- Neoplasia maligna secundaria
- Síndrome de lisis tumoral
- Fotosensibilidad
Precauciones: considar realizar pruebas de deficiencia de tiopurina metiltransferasa y de hidrolasa nudix 15: ↑ riesgo de toxicidad grave
Contraindicaciones: hipersensibilidad a la 6-tioguanina
Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
Interacciones medicamentosas:
- Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
- Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas

Fludarabina

Mecanismo de acción:
- Desfosforilada en el plasma → entra en las células → refosforilada en el trifosfato activo
- Inhibe la ADN polimerasa, la ribonucleótido reductasa, la ADN primasa y la ADN ligasa I
- Cuando se incorpora al ADN → terminación de la cadena
- Cuando se incorpora al ARN → inhibición del procesamiento y la traducción del ARN
Farmacocinética:
- Absorción: oral e intravenosa
- Distribución: concentración máxima en plasma en 1,5 horas (con administración oral)
- Metabolismo: desfosforilación en plasma en el metabolito activo, que ingresa a las células
- Excreción: renal
Indicaciones: leucemia linfocítica crónica
Efectos secundarios:
- Mielosupresión
- Autoinmunidad
- Neurotoxicidad (confusión, agitación, coma, convulsiones)
- Edema
- Infecciones
- Diarrea, náuseas, vómitos
- Síndrome de lisis tumoral
Precauciones: ajuste de dosis en la insuficiencia renal
Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad a la fludarabina
- Coadministración con pentostatina → toxicidad pulmonar grave
Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
Interacciones medicamentosas:
- Pentostatina: toxicidad pulmonar
- Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
- Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas

Cladribina

Mecanismo de acción:
- Análogo de nucleósido de purina
- Promedicamento que se convierte en cladribina adenosina trifosfato.
- Se incorpora al ADN → se rompe la hebra de ADN → inhibición de la síntesis y reparación del ADN
Farmacocinética:
- Absorción:
  - Administrada por vía oral e intravenosa
  - Administración oral retrasada por la comida
- Distribución:
  - 20% unida a proteínas
  - Penetra al LCR
- Metabolismo: promedicamento (las quinasas intracelulares fosforilan el medicamento)
- Excreción: renal
Indicaciones (aprobadas):
- Leucemia de células pilosas
- Leucemia mieloide aguda
Efectos secundarios:
- Mielosupresión
- Molestias gastrointestinales
- Hepatotoxicidad
- Neoplasia maligna secundaria
- Infecciones oportunistas
- Síndrome de lisis tumoral
- Toxicidad renal
- Neurotoxicidad
Precauciones: ajuste de dosis en insuficiencia renal y hepática
Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad a la cladribina
- Embarazo (teratogénico)
Interacciones medicamentosas:
- Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
- Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas

Pentostatina

2′-desoxicoformicina
Análogo del intermediario en la reacción de la adenosina desaminasa
Mecanismo de acción:
- Inhibe la adenosina desaminasa → adenosina no desaminada a inosina
- Efectos: ↑ nucleótidos intracelulares de adenosina y desoxiadenosina → bloquea la síntesis de ADN
Farmacodinamia:
- Absorción: administración intravenosa
- Distribución: aproximadamente el 4% unida a proteínas
- Metabolismo y excreción: eliminación por vía renal
Indicación: leucemia de células pilosas
Efectos secundarios:
- Mielosupresión
- Neurotoxicidad
- Hepatotoxicidad
- Toxicidad dermatológica (erupciones graves)
- Toxicidad pulmonar
- Toxicidad renal
- Agravamiento de las infecciones
Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad a la pentostatina
- Coadministración con fludarabina → toxicidad pulmonar grave
Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
Interacciones medicamentosas:
- Fludarabina: toxicidad pulmonar
- Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
- Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas

Comparación de los análogos de purinas

**Tabla: Comparación de los análogos de purinas**
Medicamento	Mecanismo de acción	Indicaciones aprobadas	Efectos secundarios	Consideraciones adicionales
6-Mercaptopurina	Antagonista de la purina (inhibe la síntesis de nucleótidos de purina)	Leucemia linfocítica aguda	Mielosupresión Inmunosupresión Hepatotoxicidad Neoplasia maligna secundaria Fotosensibilidad SAM ↓ Efecto de la warfarina	↓ Dosis si se está administrando alopurinol
6-TG	Antagonista de la purina	Leucemia mieloide aguda	Mielosupresión Hepatotoxicidad Fotosensibilidad Neoplasia maligna secundaria Síndrome de lisis tumoral
Fludarabina	Inhibe: ADN polimerasa Ribonucleótido reductasa ADN primasa ADN ligasa I	Leucemia linfocítica crónica	Mielosupresión Autoinmunidad Infecciones Neurotoxicidad	Evitar la pentostatina (↑ toxicidad pulmonar)
Cladribina	Inhibe: Síntesis de ADN (produciendo rupturas en las hebras de ADN) Ribonucleótido reductasa	Leucemia de células pilosas	Mielosupresión Cardiotoxicidad Hepatotoxicidad Neurotoxicidad Nefrotoxicidad Síndrome de lisis tumoral Infecciones Neoplasia maligna secundaria
Pentostatina	Inhibe la adenosina desaminasa (↓ síntesis de ADN)	Leucemia de células pilosas	Mielosupresión Neurotoxicidad Toxicidad pulmonar Toxicidad renal Toxicidad dermatológica Hepatotoxicidad Infecciones	Evitar la fludarabina (↑ toxicidad pulmonar)

SAM: síndrome de activación de macrófagos
6-TG: 6-tioguanina

Hidroxiurea

También conocida como hidroxicarbamida
Análogo hidroxilado de la urea
Se utiliza para tratar tumores sólidos y enfermedades mieloproliferativas
Mecanismo de acción:
- Inhibición de la enzima ribonucleótido reductasa
- La ribonucleótido reductasa media la conversión de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos (precursores de ADN)
- ↓ Producción de desoxirribonucleótidos → ↓ síntesis de ADN y replicación del ciclo celular
- Efecto citotóxico específico de la fase S en las células
Farmacocinética:
- Absorción: administración oral, se absorbe rápidamente
- Distribución: amplia distribución (incluido el cerebro)
- Metabolismo: hepático (60%), tracto gastrointestinal
- Excreción: renal
Indicaciones (aprobadas):
- Leucemia mieloide crónica
- Indicación no oncológica: enfermedad de células falciformes
Efectos secundarios:
- Mielosupresión
- Neoplasia maligna secundaria
- Toxicidades vasculíticas cutáneas (úlceras y gangrena)
- Toxicidad pulmonar
- Anemia hemolítica
- Macrocitosis
- Infecciones bacterianas y virales
- Mucositis, náuseas
Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad a la hidroxiurea
- Mielosupresión severa
- Embarazo (teratogenicidad potencial)
Interacciones medicamentosas:
- Medicamentos antirretrovirales (didanosina y estavudina): pancreatitis, neuropatía periférica, hepatotoxicidad
- Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
- Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas

Comparación con Otros Agentes Quimioterapéuticos

**Tabla: Comparación de los medicamentos quimioterapéuticos dependientes del ciclo celular**
Clase del medicamento	Fase del ciclo celular afectada	Mecanismo de acción
Antifolatos	Detención del ciclo celular en la fase S	Inhiben: Dihidrofolato reductasa Timidilato sintasa
Fluoropirimidinas	Detención del ciclo celular en la fase S	Inhiben la timidilato sintasa
Análogos de desoxicitidina	Detención del ciclo celular en la fase S	Inhiben: ADN polimerasa Ribonucleótido reductasa
Análogos de purinas	Detención del ciclo celular en la fase S	Inhiben la síntesis de purinas de novo
Inhibidores de la topoisomerasa II	Detención del ciclo celular en las fases S y G2	Inhiben la topoisomerasa II
Taxanos	Detención del ciclo celular en la metafase de la fase M	Hiperestabilizan los microtúbulos
Alcaloides de vinca	Detención celular durante la metafase de la fase M	Se unen a la beta-tubulina y previenen la polimerización de los microtúbulos

Chemotherapy comparison — Diversos medicamentos quimioterapéuticos y sus efectos sobre el ciclo celular
Imagen por Lecturio.

Referencias

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UpToDate, Inc. (2021). Hydroxyurea. UpToDate. Retrieved Sept 9, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/hydroxyurea-hydroxycarbamide-drug-information
UpToDate. (2021). Cytarabine. UpToDate. Retrieved Sept 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cytarabine-conventional-drug-information
UpToDate. (2021). Gemcitabine. UpToDate. Retrieved Sept 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/gemcitabine-drug-information
UpToDate. (2021). Capecitabine. UpToDate. Retrieved Sept 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/capecitabine-drug-information
UpToDate. (2021). Pralatrexate. UpToDate. Retrieved Sept 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pemetrexed-drug-information
UpToDate. (2021). Fluorouracil. UpToDate. Retrieved Sept 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/fluorouracil-systemic-drug-information
UpToDate. (2021). Pentostatin. UpToDate. Retrieved Sept 9, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pentostatin-drug-information
Wellstein, A., Giaccone, G., Atkins, M.B., Sausville, E.A. (2017). Cytotoxic drugs. Chapter 66 of Brunton, L.L., Hilal-Dandan, R., Knollmann, B.C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172486857

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