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Antimetabolitos Quimioterapéuticos

Los medicamentos antimetabolitos quimioterapéuticos pertenecen a los medicamentos específicos del ciclo celular, que actúan en una fase específica del ciclo celular. Las células cancerosas se dividen (o ciclan) más rápidamente que las células normales, lo que las convierte en un objetivo fácil para la quimioterapia. Las diferentes fases del ciclo celular incluyen G1, S, G2 y M. Los antimetabolitos se dirigen a la fase S, cuando se produce la replicación del ADN, lo que inhibe la síntesis de ADN de las células tumorales. En este grupo, los medicamentos incluyen antifolatos (que bloquean la actividad del ácido fólico, un componente esencial de los precursores de ADN y ARN), análogos de pirimidina y purina (que interfieren con el proceso de síntesis de ADN) e inhibidores de la ribonucleótido reductasa (que reducen la producción de desoxirribonucleótidos). Los medicamentos quimioterapéuticos específicos del ciclo celular no pueden diferenciar las células sanas de las cancerosas, por lo que se observan efectos secundarios. La mielosupresión es un hallazgo común durante el tratamiento.

Última actualización: 7 May, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Cinética del ciclo celular

  • El ciclo celular es un proceso de crecimiento y maduración celular con varias fases.
  • Diferentes fases y eventos asociados:
    • Fase G1: crecimiento celular en preparación para la replicación del ADN
    • Fase S: replicación del ADN
    • Fase G2: mayor crecimiento celular (e.g., replicación de organelos) en preparación para la mitosis
    • Fase M: el ADN duplicado es separado y distribuido a 2 células hijas idénticas

Quimioterapia

  • El objetivo de la quimioterapia es detener el crecimiento celular o destruir las células cancerosas.
  • Hipótesis de la reducción logarítmica: la dosis de quimioterapia destruye la misma fracción de células tumorales, independientemente del tamaño del tumor.
  • Los agentes antimetabolitos quimioterapéuticos son medicamentos específicos del ciclo celular (actúan en una fase específica del ciclo celular):
    • Eficaces contra el ciclo celular a un ritmo rápido (moviéndose a través del ciclo celular)
    • Análogos de las unidades de ADN y ARN, que cuando se incorporan detienen la síntesis de ADN y ARN.
    • Se dirigen a la fase S del ciclo celular → inhiben la síntesis normal de ADN y ARN

Clasificación de antimetabolitos

Los subtipos de agentes de quimioterapia con antimetabolitos son:

  • Antifolatos (antagonistas del ácido fólico):
    • Metotrexato
    • Pemetrexed
    • Pralatrexato
  • Análogos de pirimidinas:
    • Fluoropirimidinas:
      • 5-Fluorouracilo
      • Capecitabina
    • Análogos del desoxinucleósido (desoxicitidina):
      • Citarabina
      • Gemcitabina
  • Análogos de purinas:
    • Tiopurinas:
      • 6-Mercaptopurina
      • 6-Tioguanina
    • Fludarabina
    • Cladribina
    • Pentostatina
  • Inhibidores de la ribonucleótido reductasa: hidroxiurea

Resistencia farmacológica

  • La resistencia primaria es la ausencia de respuesta en la 1ra exposición por parte de algunos cánceres debido a la inestabilidad genómica.
  • Resistencia adquirida:
    • ↑ Expresión de MDR1 (gen de resistencia a múltiples medicamentos), que codifica una glucoproteína P en la superficie celular y provoca la salida del medicamento
    • ↑ Habilidad para reparar el ADN
    • ↑ Actividad de las enzimas de las células tumorales, que inactivan los medicamentos contra el cáncer
    • Cambios en la sensibilidad de la enzima diana al medicamento
    • ↓ Conversión de promedicamentos por las enzimas de células tumorales
    • Expresión de glutatión o proteínas asociadas al glutatión, que conjugan algunos medicamentos

Antifolatos

Medicamentos antifolatos

  • Agentes antimetabolitos quimioterapéuticos que bloquean la actividad del ácido fólico para inhibir la división celular.
  • El folato o ácido fólico es esencial para proporcionar grupos metilo para los precursores del ADN y ARN.
  • Los medicamentos de esta clase inhiben la dihidrofolato reductasa, en general:
    • Metotrexato
    • Pemetrexed
    • Pralatrexato
    • Proguanil (antipalúdico)
    • Trimetoprim (antibiótico/antibacteriano)

Metotrexato

  • Análogo de ácido fólico
  • Mecanismo de acción:
    • Se une a la dihidrofolato reductasa → inhibe la formación de tetrahidrofolato → ↓ síntesis de ADN
    • La folilpoliglutamato sintetasa agrega residuos de glutamil a la molécula, lo que hace que la molécula no pueda atravesar las membranas celulares.
    • Este mecanismo de atrapamiento de iones permite la retención prolongada de metotrexato en la célula.
  • Mecanismo de resistencia:
    • Dihidrofolato reductasa alterada (mala unión al metotrexato)
    • Deterioro del transporte de metotrexato a las células
    • ↓ Poliglutamación
  • Farmacocinética:
    • Absorción: vías de administración oral, intratecal, intravenosa, intramuscular
    • Distribución: 50% unido a proteínas plasmáticas
    • Metabolismo y excreción: 90% sin cambios y excretado en la orina (renal)
  • Indicaciones:
    • Usos oncológicos:
      • Cáncer de mama
      • Leucemia linfocítica aguda
      • Cáncer de cabeza y cuello
      • Linfoma cutáneo de linfocitos T
      • Neoplasia trofoblástica gestacional
      • Linfoma no Hodgkin
      • Osteosarcoma
    • No oncológicos:
      • Artritis reumatoide
      • Psoriasis
      • Artritis reumatoide juvenil idiopática
  • Efectos secundarios:
    • Mielosupresión: anemia, neutropenia y trombocitopenia
    • Hepatotoxicidad: ↑ enzimas hepáticas
    • Inmunosupresión
    • Gastrointestinales: estomatitis, diarrea, náuseas, vómitos
    • Nefrotoxicidad: nefropatía por cristales y toxicidad tubular directa
    • Neurotoxicidad
    • Toxicidad pulmonar: neumonitis intersticial
    • Dermatológicas: síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), eritema multiforme, necrosis epidérmica tóxica (NET)
  • Precauciones:
    • Uso del agente modulador de la quimioterapia L-leucovorina, un análogo del folato.
    • Contrarresta los efectos de los antifolatos (rescata las células de la toxicidad).
    • Iniciar dentro de las 24–36 horas de iniciar el metotrexato.
  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad a cualquier medicamento antifolato
    • Embarazo (ya que el medicamento causa defectos del tubo neural y otros defectos de nacimiento debido a la ↓ folato)
  • Interacciones medicamentosas:
    • Salicilatos y AINE: ↑ niveles del medicamento
    • Vacunas inactivadas: los antifolatos generalmente reducen los efectos terapéuticos de las vacunas inactivadas.
    • Vacunas vivas (evitar): los antifolatos potencian los efectos tóxicos de las vacunas vivas.

Pemetrexed

  • Mecanismo de acción:
    • Inhibe la dihidrofolato reductasa y la timidilato sintasa para ↓ timidina
    • También inhibe las siguientes enzimas:
      • Glicinamida ribonucleótido formiltransferasa, aminoimidazol carboxamida ribonucleótido formiltransferasa
      • Resulta en la ↓ síntesis de nucleótidos → ↓ síntesis de proteínas
  • Farmacocinética:
    • Absorción: vía de administración intravenosa
    • Distribución: 80% unido a proteínas
    • Metabolismo y excreción: metabolismo mínimo y hasta el 90% se excreta sin cambios en la orina (renal)
  • Indicaciones (aprobadas):
    • Mesotelioma
    • Cáncer de pulmón de células no pequeñas
  • Efectos secundarios:
    • Mielosupresión
    • Erupción cutánea
    • Nefrotoxicidad
    • Toxicidad pulmonar
    • Gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea, estomatitis
  • Precauciones: ácido fólico profiláctico y vitamina B12 para ↓ toxicidad hematológica y gastrointestinal
  • Contraindicaciones: hipersensibilidad a cualquier medicamento antifolato
  • Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
  • Interacciones medicamentosas:
    • Salicilatos y AINE: ↑ niveles del medicamento
    • Vacunas inactivadas: los antifolatos generalmente reducen los efectos terapéuticos de las vacunas inactivadas.
    • Vacunas vivas (evitar): los antifolatos potencian los efectos tóxicos de las vacunas vivas.

Pralatrexato

  • Mecanismo de acción:
    • Inhibe la dihidrofolato reductasa
    • Entra selectivamente en células que expresan ↓ de la proteína portadora de folato reducido
    • También poliglutamado por folilpoliglutamato sintetasa
  • Farmacocinética:
    • Absorción: vía de administración intravenosa
    • Distribución: 67% unido a proteínas
    • Metabolismo y excreción: mínimamente metabolizado, con aproximadamente el 34% excretado sin cambios en la orina
  • Indicación: linfoma periférico de linfocitos T (recidivante o refractario)
  • Efectos secundarios:
    • Mielosupresión: anemia, leucopenia, trombocitopenia
    • Gastrointestinal: náuseas, dolor abdominal, diarrea, estomatitis
    • Fatiga
    • Edema
  • Contraindicaciones: hipersensibilidad a cualquier medicamento antifolato
  • Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
  • Interacciones medicamentosas:
    • Salicilatos y AINE: ↑ niveles del medicamento
    • Vacunas inactivadas: los antifolatos generalmente reducen los efectos terapéuticos de las vacunas inactivadas.
    • Vacunas vivas (evitar): los antifolatos potencian los efectos tóxicos de las vacunas vivas.

Comparación de los medicamentos antifolatos

Tabla: Comparación de los medicamentos antifolatos
Medicamento Mecanismo de acción Indicaciones etiquetadas Efectos secundarios Consideraciones adicionales
Metotrexato Inhibe la dihidrofolato reductasa
  • Leucemia linfocítica aguda
  • Cáncer de mama
  • Neoplasia trofoblástica gestacional
  • Cáncer de cabeza y cuello
  • Linfoma no Hodgkin
  • Linfoma cutáneo de linfocitos T
  • Osteosarcoma
  • Mielosupresión
  • Inmunosupresión
  • Nefrotoxicidad
  • Hepatotoxicidad
  • Neurotoxicidad
  • Toxicidad pulmonar
  • Efectos secundarios gastrointestinales
  • Embarazo: defectos del tubo neural
Añadir leucovorina para rescatar a las células de la toxicidad.
Pemetrexed Inhibe:
  • Timidilato sintetasa
  • Dihidrofolato reductasa
  • Glicinamida ribonucleótido formiltransferasa
  • Aminoimidazol carboxamida ribonucleótido formiltransferasa
  • CPCNP
  • Mesotelioma
  • Mielosupresión
  • Nefrotoxicidad
  • Toxicidad pulmonar
  • Erupción cutánea
  • Efectos secundarios gastrointestinales
Agregar vitamina B12 y folato para ↓ toxicidad.
Pralatrexato
  • Inhibe la dihidrofolato reductasa
  • ↑ Afinidad con la proteína portadora de folato reducido (mejor transporte)
  • ↑ Folilpoliglutamato sintetasa (↑ metabolitos citotóxicos)
Linfoma periférico de linfocitos T
  • Mielosupresión
  • Efectos secundarios gastrointestinales
Agregar vitamina B12 y folato a ↓ toxicidad
CPCNP: cáncer de pulmón de células no pequeñas

Análogos de Pirimidinas

Antimetabolitos de pirimidinas

  • Medicamentos quimioterapéuticos citotóxicos que inhiben la síntesis de ADN a través de los efectos de los análogos precursores que ingresan a las células tumorales.
  • Origen:
    • 4 bases que son precursoras:
      • 2 pirimidinas: citosina y timina (en ARN: uracilo en lugar de timina)
      • 2 purinas: guanina y adenina
    • Las purinas y las pirimidinas se pueden sintetizar de novo, pero las células absorben algunos precursores del torrente sanguíneo:
      • Algunas bases (uracilo) ingresan a las células, por lo que los análogos (5-fluorouracilo, capecitabina) pueden ser sustitutos de estas bases.
      • Otras bases (citosina, timina) se transportan a las células como desoxinucleósidos (como la desoxicitidina).
      • Como tales, los análogos de la desoxicitidina (citarabina, gemcitabina) pueden competir con la desoxicitidina y ganar entrada en la célula.
  • Estos antimetabolitos de pirimidina se transportan a las células tumorales y se activan intracelularmente.

5-Fluorouracilo

  • Pirimidina fluorada/fluoropirimidina
  • Mecanismo de acción:
    • El 5-fluorouracilo se activa a fluorouridina monofosfato, que inhibe el crecimiento celular al reemplazar el uracilo en el ARN.
    • También se convierte en 5-fluorodesoxiuridina monofosfato → 5-fluorodesoxiuridina monofosfato se une a la timidilato sintasa
    • Inhibición de la timidilato sintasa → desoxiuridina monofosfato no se puede convertir en desoxitimidina monofosfato → ↓ síntesis de ADN y proteínas
  • Mecanismo de resistencia:
    • ↓ Actividad de enzimas activadoras de 5-fluorouracilo
    • Amplificación o mutación de la timidilato sintasa
  • Farmacocinética:
    • Absorción: administrado por vía intravenosa (mala absorción oral)
    • Distribución: amplia distribución por todo el cuerpo, incluso en el LCR
    • Metabolismo: hepático
    • Excreción: renal
  • Indicaciones (aprobadas):
    • Cáncer de mama
    • Cáncer colorrectal
    • Cáncer gástrico
    • Cáncer de páncreas
  • Efectos secundarios:
    • Mielosupresión
    • Toxicidad cardiovascular: angina, arritmia, insuficiencia cardiaca
    • Neurotoxicidad: cefalea, confusión, desorientación
    • Erupción, SSJ, NET
    • Síndrome mano-pie (edema doloroso y eritematoso de manos y pies)
    • Encefalopatía hiperamonémica
    • Estomatitis, anorexia, diarrea
  • Precauciones: deficiencia de la dihidropirimidina deshidrogenasa
    • Enzima importante en la desintoxicación.
    • La deficiencia conducirá a un mayor riesgo de toxicidad.
  • Contraindicaciones: hipersensibilidad al 5-fluorouracilo
  • Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
  • Interacciones medicamentosas:
    • Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
    • Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas
    • Warfarina: ↑ riesgo de hemorragia

Capecitabina

  • Promedicamento del 5-fluorouracilo
  • Mecanismo de acción: promedicamento del 5-fluorouracilo que se hidroliza a 5-fluorouracilo
  • Farmacocinética:
    • Absorción: reducida por los alimentos
    • Distribución: aproximadamente un 35% unido a la albúmina
    • Metabolismo: metabolismo hepático y tisular
    • Excreción: renal
  • Indicaciones (aprobadas):
    • Cáncer de mama (metastásico)
    • Cáncer colorrectal
  • Efectos secundarios:
    • Mielosupresión
    • Toxicidad gastrointestinal:
      • Mucositis
      • Náuseas, vómitos
      • Diarrea: puede ser limitante de la dosis debido a la gravedad
    • Cardiotoxicidad: isquemia, arritmia, insuficiencia cardiaca
    • Síndrome mano-pie
    • Hepatotoxicidad (↑ bilirrubina)
    • Neurotoxicidad:
      • Cefalea
      • Encefalopatía
      • Ataxia
      • Neuropatía
  • Precauciones: deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa:
    • Enzima importante en la desintoxicación.
    • La deficiencia conducirá a un mayor riesgo de toxicidad.
  • Contraindicaciones: hipersensibilidad a la capecitabina
  • Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
  • Interacciones medicamentosas:
    • Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
    • Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas
    • Warfarina: ↑ riesgo de hemorragia
Capecitabine_structure

Estructura de la capecitabina

Imagen por Lecturio.

Citarabina

  • La citarabina (también llamada arabinósido de citosina (ara-C)) es una base de citosina combinada con un azúcar arabinosa, en lugar de desoxirribosa.
  • Análogo de la desoxicitidina
  • Mecanismo de acción:
    • En la célula, la citarabina → ara-citidina monofosfato (ara-CMP) a través de la desoxicitidina quinasa → ara-citidina trifosfato (ara-CTP)
    • Ara-CTP compite con desoxi-CTP para ser incorporado al ADN por la ADN polimerasa.
    • Cuando se incorpora ara-CTP, se produce la terminación de la elongación de la cadena de ADN.
    • El ciclo celular no continúa → el ADN se rompe → muerte celular
  • Mecanismo de resistencia:
    • Pérdida de desoxicitidina quinasa
    • Regulación positiva de la citidina desaminasa (convierte ara-C en el metabolito no tóxico, ara-uridina)
  • Farmacocinética:
    • Absorción:
      • Administración intravenosa
      • Con ↑ de citidina desaminasa en el tracto gastrointestinal, la absorción oral es deficiente.
    • Distribución: entra fácilmente en las células, atraviesa la barrera hematoencefálica
    • Metabolismo y excreción:
      • Metabolizado en hígado
      • Se excreta principalmente por vía renal (90% como el metabolito uracilo arabinósido)
  • Indicaciones:
    • Leucemia linfocítica aguda
    • Leucemia mieloide aguda
    • Leucemia mieloide crónica
    • Leucemia meníngea
  • Efectos secundarios:
    • Principal efecto tóxico: mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia)
    • Otros:
      • Gastrointestinales: mucositis, náuseas, diarrea, dolor abdominal, pancreatitis
      • Hepatotoxicidad: ↑ transaminasas
      • Mareo, cefalea, neurotoxicidad
      • Cardiotoxicidad: angina, pericarditis
      • Hiperuricemia
      • Síndrome de la citarabina (6–12 horas después de la administración): fiebre, mialgia, dolor óseo, erupción cutánea, conjuntivitis, malestar general
  • Precauciones: ajuste de dosis en insuficiencia hepática y renal
  • Contraindicaciones: hipersensibilidad a la citarabina
  • Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
  • Interacciones medicamentosas:
    • Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
    • Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas
Desoxicitidina y análogos

Desoxicitidina y análogos:
Gemcitabina (difluoroanálogo) y citarabina (citosina arabinósido)

Imagen: “Structural formulae of deoxycytidine, gemcitabine, cytarabine, troxacitabine and PMEA” por Godefridus J Peters, et al Licencia: CC BY 4.0, recortada por Lecturio.

Gemcitabina

  • Análogo difluoro de la desoxicitidina
  • Mecanismo de acción:
    • La gemcitabina es fosforilada por la desoxicitidina quinasa en gemcitabina monofosfato → gemcitabina difosfato → gemcitabina trifosfato
    • Gemcitabina difosfato inhibe la ribonucleótido reductasa (que convierte los ribonucleótidos en desoxirribonucleótidos) → ↓ síntesis de ADN
    • Gemcitabina trifosfato (estructuralmente similar a desoxicitidina trifosfato) se incorpora al ADN.
    • Incorporación al ADN → ADN polimerasa inhibida → cese de la síntesis de ADN → muerte celular
  • Farmacocinética:
    • Absorción: administración intravenosa
    • Distribución: ampliamente distribuida, mínima unión a proteínas
    • Metabolismo: metabolizada intracelularmente (en difosfatos y trifosfatos) por quinasas
    • Excreción: renal (> 92%)
  • Indicaciones (aprobadas):
    • Cáncer de pulmón de células no pequeñas
    • Cáncer de páncreas
    • Cáncer de mama
    • Cáncer de ovarios
  • Efectos secundarios:
    • Mielosupresión
    • Síndrome de fuga capilar (hiperpermeabilidad capilar súbita potencialmente letal → edema, hipotensión, ↓ albúmina)
    • Gastrointestinales: mucositis, náuseas, diarrea, dolor abdominal
    • Hepatotoxicidad: ↑ transaminasas
    • Síndrome urémico hemolítico
    • Toxicidad pulmonar
  • Precauciones: discontinuar si ocurre toxicidad renal o hepática severa
  • Contraindicaciones: hipersensibilidad a la gemcitabina
  • Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
  • Interacciones medicamentosas:
    • Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
    • Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas
    • La coadministración con anticoagulantes aumenta el riesgo de hemorragia.

Comparación de los análogos de pirimidinas

Tabla: Comparación de los análogos de pirimidinas
Medicamento Mecanismo de acción Indicaciones aprobadas Efectos secundarios Consideraciones adicionales
5-FU Inhibe la timidilato sintetasa
  • Cáncer de mama
  • Cáncer colorrectal
  • Cáncer gástrico
  • Cáncer de páncreas
  • Mielosupresión
  • Toxicidad CV
  • Neurotoxicidad
  • Erupción cutánea
  • Síndrome mano-pie
  • ↑ Amoníaco
  • ↑ Hemorragia con warfarina
En la deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa: ↑ toxicidad
Capecitabina Promedicamento del 5-FU (inhibe la timidilato sintetasa)
  • Cáncer de mama
  • Cáncer colorrectal
  • Mielosupresión
  • Toxicidad CV
  • Neurotoxicidad
  • Toxicidad gastrointestinal
  • Síndrome mano-pie
  • ↑ Hemorragia con warfarina
En la deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa: ↑ toxicidad
Citarabina Inhibe la ADN polimerasa
  • Leucemia linfocítica
  • Leucemia mieloide aguda
  • Leucemia mieloide crónica
  • Leucemia meníngea
  • Mielosupresión
  • Síndrome de ara-C
  • Toxicidad gastrointestinal
  • Hepatotoxicidad
  • Pancreatitis
  • Hiperuricemia
Gemcitabina Inhibe la ADN polimerasa y la ribonucleótido reductasa
  • CPCNP
  • Cáncer de páncreas
  • Cáncer de mama
  • Cáncer de ovarios
  • Mielosupresión
  • Síndrome de fuga capilar
  • SHU
  • Toxicidad pulmonar
  • ↑ Hemorragia con warfarina
5-FU: 5-fluorouracilo
CV: cardiovascular
SHU: síndrome hemolítico urémico
CPCNP: cáncer de pulmón de células no pequeñas

Análogos de Purinas

Análogos de adenina o guanina

  • Estos antimetabolitos interfieren o compiten con los nucleósidos trifosfatos en la síntesis de ADN y/o ARN.
  • Generalmente poseen excelente actividad contra las leucemias y linfomas
  • Medicamentos en esta clase de medicamentos:
    • Tiopurinas (inhiben la síntesis de purinas de novo):
      • 6-Mercaptopurina: agente antineoplásico e inmunosupresor
      • 6-Tioguanina
      • Azatioprina (inmunosupresor): se somete a una reducción no enzimática a 6-mercaptopurina
    • Fludarabina
    • Cladribina

6-Mercaptopurina

  • Mecanismo de acción:
    • Metabolizada por la hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa en un metabolito de tioinosina monofosfato.
    • Tioinosina monofosfato:
      • Supera a los derivados de purina
      • Debido a que tioinosina monofosfato es un mal sustrato para la guanilil quinasa, se acumula en la célula, inhibiendo las enzimas en la síntesis de purinas.
      • Metabolizado a la forma de trifosfato → incorporado en el ADN y el ARN
  • Mecanismo de resistencia:
    • Falta de la hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa
    • ↑ Actividad de la fosfatasa alcalina
  • Farmacocinética:
    • Absorción:
      • Absorción oral reducida por alimentos y antibióticos.
      • Absorción oral mejorada por el metotrexato.
      • Vida media de la dosis intravenosa: aproximadamente 1 hora
    • Distribución: mala distribución en el SNC
    • Metabolismo:
      • Metabolismo hepático a través de la xantina oxidasa
      • Metilación por tiopurina metiltransferasa, en la que un grupo metilo se une al anillo de tiopurina
    • Excreción: renal
  • Indicación: leucemia linfocítica aguda
  • Efectos secundarios:
    • Mielosupresión
    • Hepatotoxicidad
    • Inmunosupresión
    • Fotosensibilidad
    • Neoplasia maligna secundaria
    • Síndrome de activación de macrófagos o linfohistiocitosis hemofagocítica (↑ riesgo en enfermedades autoinmunes)
  • Precauciones:
    • Las dosis orales de 6-mercaptopurina deben reducirse cuando se recibe el inhibidor de la xantina oxidasa alopurinol, que puede ↑ 6-mercaptopurina.
    • Considerar la posibilidad de realizar pruebas de deficiencia de tiopurina metiltransferasa y de hidrolasa nudix 15 (nucleótido difosfatasa): ↑ riesgo de toxicidad grave
  • Contraindicaciones: hipersensibilidad a 6-mercaptopurina
  • Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
  • Interacciones medicamentosas:
    • Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
    • Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas
    • Alopurinol: ↑ 6-mercaptopurina
    • Metotrexato: ↑ 6-mercaptopurina
    • ↓ Efecto de la warfarina
Estructura de 6-mercaptopurina

Estructura de la 6-mercaptopurina

Imagen: “Mercaptopurine” por Fvasconcellos. Licencia: Dominio Público

6-Tioguanina

  • Mecanismo de acción:
    • Análogo de guanina
    • Se incorpora en el ADN y el ARN → inhibe la síntesis de nucleótidos de purina
  • Farmacodinamia:
    • Absorción: aproximadamente 30% (variable)
    • Distribución: no alcanza niveles significativos en LCR
    • Metabolismo: hepático a través de la tiopurina metiltransferasa
    • Excreción: renal
  • Indicación: leucemia mieloide aguda
  • Efectos secundarios:
    • Mielosupresión
    • Hepatotoxicidad
    • Neoplasia maligna secundaria
    • Síndrome de lisis tumoral
    • Fotosensibilidad
  • Precauciones: considar realizar pruebas de deficiencia de tiopurina metiltransferasa y de hidrolasa nudix 15: ↑ riesgo de toxicidad grave
  • Contraindicaciones: hipersensibilidad a la 6-tioguanina
  • Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
  • Interacciones medicamentosas:
    • Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
    • Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas
Estructura de la 6-tioguanina

Estructura de la 6-tioguanina

Imagen: “6-Thioguanin” por NEUROtiker. Licencia: Dominio Público

Fludarabina

  • Mecanismo de acción:
    • Desfosforilada en el plasma → entra en las células → refosforilada en el trifosfato activo
    • Inhibe la ADN polimerasa, la ribonucleótido reductasa, la ADN primasa y la ADN ligasa I
    • Cuando se incorpora al ADN → terminación de la cadena
    • Cuando se incorpora al ARN → inhibición del procesamiento y la traducción del ARN
  • Farmacocinética:
    • Absorción: oral e intravenosa
    • Distribución: concentración máxima en plasma en 1,5 horas (con administración oral)
    • Metabolismo: desfosforilación en plasma en el metabolito activo, que ingresa a las células
    • Excreción: renal
  • Indicaciones: leucemia linfocítica crónica
  • Efectos secundarios:
    • Mielosupresión
    • Autoinmunidad
    • Neurotoxicidad (confusión, agitación, coma, convulsiones)
    • Edema
    • Infecciones
    • Diarrea, náuseas, vómitos
    • Síndrome de lisis tumoral
  • Precauciones: ajuste de dosis en la insuficiencia renal
  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad a la fludarabina
    • Coadministración con pentostatina → toxicidad pulmonar grave
  • Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
  • Interacciones medicamentosas:
    • Pentostatina: toxicidad pulmonar
    • Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
    • Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas
Estructura de fludarabina

Estructura de fludarabina

Imagen: “Fludarabine” por Yikrazuul. Licencia: Dominio Público

Cladribina

  • Mecanismo de acción:
    • Análogo de nucleósido de purina
    • Promedicamento que se convierte en cladribina adenosina trifosfato.
    • Se incorpora al ADN → se rompe la hebra de ADN → inhibición de la síntesis y reparación del ADN
  • Farmacocinética:
    • Absorción:
      • Administrada por vía oral e intravenosa
      • Administración oral retrasada por la comida
    • Distribución:
      • 20% unida a proteínas
      • Penetra al LCR
    • Metabolismo: promedicamento (las quinasas intracelulares fosforilan el medicamento)
    • Excreción: renal
  • Indicaciones (aprobadas):
    • Leucemia de células pilosas
    • Leucemia mieloide aguda
  • Efectos secundarios:
    • Mielosupresión
    • Molestias gastrointestinales
    • Hepatotoxicidad
    • Neoplasia maligna secundaria
    • Infecciones oportunistas
    • Síndrome de lisis tumoral
    • Toxicidad renal
    • Neurotoxicidad
  • Precauciones: ajuste de dosis en insuficiencia renal y hepática
  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad a la cladribina
    • Embarazo (teratogénico)
  • Interacciones medicamentosas:
    • Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
    • Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas
Estructura de la cladribina

Estructura de la cladribina

Imagen: “Cladribine” por Yikrazuul. Licencia: Dominio Público

Pentostatina

  • 2′-desoxicoformicina
  • Análogo del intermediario en la reacción de la adenosina desaminasa
  • Mecanismo de acción:
    • Inhibe la adenosina desaminasa → adenosina no desaminada a inosina
    • Efectos: ↑ nucleótidos intracelulares de adenosina y desoxiadenosina → bloquea la síntesis de ADN
  • Farmacodinamia:
    • Absorción: administración intravenosa
    • Distribución: aproximadamente el 4% unida a proteínas
    • Metabolismo y excreción: eliminación por vía renal
  • Indicación: leucemia de células pilosas
  • Efectos secundarios:
    • Mielosupresión
    • Neurotoxicidad
    • Hepatotoxicidad
    • Toxicidad dermatológica (erupciones graves)
    • Toxicidad pulmonar
    • Toxicidad renal
    • Agravamiento de las infecciones
  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad a la pentostatina
    • Coadministración con fludarabina → toxicidad pulmonar grave
  • Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
  • Interacciones medicamentosas:
    • Fludarabina: toxicidad pulmonar
    • Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
    • Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas
Estructura de pentostatina

Estructura de la pentostatina

Imagen: “Pentostatin” por Fvasconcellos. Licencia: Dominio Público

Comparación de los análogos de purinas

Tabla: Comparación de los análogos de purinas
Medicamento Mecanismo de acción Indicaciones aprobadas Efectos secundarios Consideraciones adicionales
6-Mercaptopurina Antagonista de la purina (inhibe la síntesis de nucleótidos de purina) Leucemia linfocítica aguda
  • Mielosupresión
  • Inmunosupresión
  • Hepatotoxicidad
  • Neoplasia maligna secundaria
  • Fotosensibilidad
  • SAM
  • ↓ Efecto de la warfarina
↓ Dosis si se está administrando alopurinol
6-TG Antagonista de la purina Leucemia mieloide aguda
  • Mielosupresión
  • Hepatotoxicidad
  • Fotosensibilidad
  • Neoplasia maligna secundaria
  • Síndrome de lisis tumoral
Fludarabina Inhibe:
  • ADN polimerasa
  • Ribonucleótido reductasa
  • ADN primasa
  • ADN ligasa I
Leucemia linfocítica crónica
  • Mielosupresión
  • Autoinmunidad
  • Infecciones
  • Neurotoxicidad
Evitar la pentostatina (↑ toxicidad pulmonar)
Cladribina Inhibe:
  • Síntesis de ADN (produciendo rupturas en las hebras de ADN)
  • Ribonucleótido reductasa
Leucemia de células pilosas
  • Mielosupresión
  • Cardiotoxicidad
  • Hepatotoxicidad
  • Neurotoxicidad
  • Nefrotoxicidad
  • Síndrome de lisis tumoral
  • Infecciones
  • Neoplasia maligna secundaria
Pentostatina Inhibe la adenosina desaminasa (↓ síntesis de ADN) Leucemia de células pilosas
  • Mielosupresión
  • Neurotoxicidad
  • Toxicidad pulmonar
  • Toxicidad renal
  • Toxicidad dermatológica
  • Hepatotoxicidad
  • Infecciones
Evitar la fludarabina (↑ toxicidad pulmonar)
SAM: síndrome de activación de macrófagos
6-TG: 6-tioguanina

Hidroxiurea

  • También conocida como hidroxicarbamida
  • Análogo hidroxilado de la urea
  • Se utiliza para tratar tumores sólidos y enfermedades mieloproliferativas
  • Mecanismo de acción:
    • Inhibición de la enzima ribonucleótido reductasa
    • La ribonucleótido reductasa media la conversión de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos (precursores de ADN)
    • ↓ Producción de desoxirribonucleótidos → ↓ síntesis de ADN y replicación del ciclo celular
    • Efecto citotóxico específico de la fase S en las células
  • Farmacocinética:
    • Absorción: administración oral, se absorbe rápidamente
    • Distribución: amplia distribución (incluido el cerebro)
    • Metabolismo: hepático (60%), tracto gastrointestinal
    • Excreción: renal
  • Indicaciones (aprobadas):
    • Leucemia mieloide crónica
    • Indicación no oncológica: enfermedad de células falciformes
  • Efectos secundarios:
    • Mielosupresión
    • Neoplasia maligna secundaria
    • Toxicidades vasculíticas cutáneas (úlceras y gangrena)
    • Toxicidad pulmonar
    • Anemia hemolítica
    • Macrocitosis
    • Infecciones bacterianas y virales
    • Mucositis, náuseas
  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad a la hidroxiurea
    • Mielosupresión severa
    • Embarazo (teratogenicidad potencial)
  • Interacciones medicamentosas:
    • Medicamentos antirretrovirales (didanosina y estavudina): pancreatitis, neuropatía periférica, hepatotoxicidad
    • Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
    • Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas
Estructura de la hidroxiurea

Estructura de la hidroxiurea

Imagen: “Hydroxyurea-2D-skeletal” por Chem Sim 2001. Licencia: Dominio Público

Comparación con Otros Agentes Quimioterapéuticos

Tabla: Comparación de los medicamentos quimioterapéuticos dependientes del ciclo celular
Clase del medicamento Fase del ciclo celular afectada Mecanismo de acción
Antifolatos Detención del ciclo celular en la fase S Inhiben:
  • Dihidrofolato reductasa
  • Timidilato sintasa
Fluoropirimidinas Detención del ciclo celular en la fase S Inhiben la timidilato sintasa
Análogos de desoxicitidina Detención del ciclo celular en la fase S Inhiben:
  • ADN polimerasa
  • Ribonucleótido reductasa
Análogos de purinas Detención del ciclo celular en la fase S Inhiben la síntesis de purinas de novo
Inhibidores de la topoisomerasa II Detención del ciclo celular en las fases S y G2 Inhiben la topoisomerasa II
Taxanos Detención del ciclo celular en la metafase de la fase M Hiperestabilizan los microtúbulos
Alcaloides de vinca Detención celular durante la metafase de la fase M Se unen a la beta-tubulina y previenen la polimerización de los microtúbulos
Comparación de quimioterapia

Diversos medicamentos quimioterapéuticos y sus efectos sobre el ciclo celular

Imagen por Lecturio.

Referencias

  1. Katzung, B.G., Kruidering-Hall, M., Tuan, R., Vanderah, T.W., Trevor, A.J. (2021). Cancer chemotherapy. Chaper 54 of Katzung & Trevor’s Pharmacology: Examination & Board Review, 13th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=3058&sectionid=255307933
  2. Parker, W. B. (2009). Enzymology of purine and pyrimidine antimetabolites used in the treatment of cancer. Chemical Reviews 109:2880–2893. https://doi.org/10.1021/cr900028p
  3. UpToDate. (2021). Methotrexate. UpToDate. Retrieved Sept 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/methotrexate-drug-information
  4. UpToDate. (2021). Pemetrexed. UpToDate. Retrieved Sept 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pemetrexed-drug-information
  5. UpToDate. (2021). Thioguanine. UpToDate. Retrieved Sept 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/thioguanine-drug-information
  6. UpToDate. (2021). Mercaptopurine. UpToDate. Retrieved Sept 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/mercaptopurine-drug-information
  7. UpToDate, Inc. (2021). Hydroxyurea. UpToDate. Retrieved Sept 9, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/hydroxyurea-hydroxycarbamide-drug-information
  8. UpToDate. (2021). Cytarabine. UpToDate. Retrieved Sept 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cytarabine-conventional-drug-information
  9. UpToDate. (2021). Gemcitabine. UpToDate. Retrieved Sept 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/gemcitabine-drug-information
  10. UpToDate. (2021). Capecitabine. UpToDate. Retrieved Sept 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/capecitabine-drug-information
  11. UpToDate. (2021). Pralatrexate. UpToDate. Retrieved Sept 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pemetrexed-drug-information
  12. UpToDate. (2021). Fluorouracil. UpToDate. Retrieved Sept 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/fluorouracil-systemic-drug-information
  13. UpToDate. (2021). Pentostatin. UpToDate. Retrieved Sept 9, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pentostatin-drug-information
  14. Wellstein, A., Giaccone, G., Atkins, M.B., Sausville, E.A. (2017). Cytotoxic drugs. Chapter 66 of Brunton, L.L., Hilal-Dandan, R., Knollmann, B.C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172486857

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