Agentes Antiplaquetários

Os agentes antiplaquetários são fármacos que inibem a agregação plaquetária, um passo crítico na formação do tampão plaquetário inicial. A agregação anormal, ou inadequada, das plaquetas é um passo fundamental na fisiopatologia de eventos isquémicos arteriais. As principais categorias de agentes antiplaquetários incluem aspirina, inibidores de ADP, inibidores da absorção de fosfodiesterase/adenosina e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa. As indicações comuns dos agentes antiplaquetários incluem o tratamento e prevenção de doenças cardíacas e AVC isquémicos, doença arterial periférica e outras patologias associadas a um alto risco de trombose arterial.

Última atualização: Jul 18, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

Os agentes antiplaquetários são fármacos que inibem a agregação plaquetária, um passo crítico na formação do tampão plaquetário inicial.

Indicações gerais

Os antiplaquetários são utilizados no tratamento e/ou prevenção de trombose arterial. Indicações comuns incluem:

  • Síndrome coronária aguda (SCA)
  • Angina
  • Intervenção coronária percutânea (ICP) com colocação de stent
  • Válvulas cardíacas mecânicas
  • Fibrilhação auricular
  • AVC isquémico agudo
  • Doença arterial periférica
  • Trombocitémia essencial
  • Prevenção primária de doença das artérias coronárias

Classificação

Existem várias classes primárias de agentes antiplaquetários:

  • Aspirina
  • Inibidores ADP/antagonistas do recetor P2Y12
  • Inibidores da fosfodiesterase/inibidores da absorção de adenosina
  • Inibidores de glicoproteína (GP) IIb/IIIa
Mecanismos de ação dos agentes antiplaquetários

Mecanismos de ação dos agentes antiplaquetários
5-HT: 5-hidroxitriptamina
TxA2: tromboxano A2
VWF: fator von Willebrand

Imagem por Lecturio.

Plaquetas e Formação do Tampão Plaquetário

Após ocorrer uma lesão endotelial, a exposição do sangue aos componentes subendoteliais desencadeia a formação do tampão plaquetário. Este processo é conhecido como hemostasia primária. (A formação do coágulo de fibrina através da cascata de coagulação é uma hemostasia secundária).

Passos na formação do tampão plaquetário

  • Adesão
  • Ativação
  • Agregação
  • Secreção
Formação do tampão hemostático temporário

Formação do tampão hemostático temporário:
A superfície endotelial rompida expõe o VWF ao sangue que passa. As plaquetas ligam-se ao VWF através dos seus recetores GpIb, sendo ativadas. A ativação das plaquetas leva-as a secretar ADP, o que estimula a expressão dos recetores GpIIb/IIIa nas plaquetas. Os recetores GpIIb/IIIa ligam-se ao fibrinogénio, que é capaz de ligar uma plaqueta em cada extremidade, o que leva a que as plaquetas se agreguem. À medida que mais plaquetas se ligam umas às outras, gera-se o tampão plaquetário. À medida que a cascata de coagulação é ativada, a trombina converte o fibrinogénio mais fraco em fibrinogénio mais forte, o que cria um coágulo muito mais estável.

Imagem por Lecturio.

Adesão das plaquetas

A exposição do sangue a componentes subendoteliais no local da lesão faz com que as plaquetas adiram a esse local.

  • Os recetores GPIb nas plaquetas ligam-se ao fator von Willebrand (VWF, pela sigla em inglês) exposto na matriz subendotelial: A ligação é forte o suficiente para suportar a força de cisalhamento do sangue circulante.
  • Ocorrem outras interações de adesão:
    • Envolvem o colágeno, outros recetores de glicoproteínas e recetores de tirosina quinase
    • Contribuem tanto para a adesão como para a ativação das plaquetas
  • As plaquetas aderentes são ativadas.

Ativação das plaquetas

As plaquetas ativadas aumentam a adesão e agregação plaquetária e estimulam a secreção dos grânulos plaquetários.

  • Ativadores de plaquetas:
    • Ativadores de plaquetas potentes:
      • Trombina: produzida na cascata de coagulação
      • Colágenio: interage com as plaquetas no local da lesão
    • Ativadores de plaquetas fracos:
      • ADP: atua de forma autócrina → libertado pelas plaquetas para ajudar a ativar outras plaquetas
      • Tromboxano A2 (por vezes classificado como ativador potente)
      • Epinefrina
  • Plaquetas ativadas:
    • Passam por uma mudança na sua forma para se tornarem pseudópodes alongados → esta nova forma é extremamente aderente
    • Ativam o recetor GPIIb/IIIa para que as plaquetas sejam capazes de se ligar ao fibrinogénio.
    • Soltam os grânulos plaquetários (ver Secreção Plaquetária abaixo) → ajudam na ativação da cascata de coagulação

Agregação plaquetária

  • Os recetores GPIIb/IIIa em plaquetas ativadas começam a ligar-se ao fibrinogénio.
  • O fibrinogénio é uma molécula simétrica que consegue ligar 2 plaquetas ao mesmo tempo (1 em cada extremidade do fibrinogénio).
  • Formam-se pontes de fibrinogénio entre plaquetas
  • Resulta na agregação plaquetária e na formação do tampão hemostático primário

Secreção plaquetária

As plaquetas contêm grânulos, cada um dos quais liberta uma série de substâncias diferentes quando as plaquetas são ativadas. As funções das substâncias secretadas incluem:

  • Recrutar e ativar plaquetas adicionais
  • Estimular a expressão de GPIIb/IIIa em plaquetas → melhor agregação
  • Promover a vasoconstrição
  • Estimular o processo de reparação vascular através do recrutamento de fibroblastos/células do músculo liso
  • Contribuir para a iniciação da cascata de coagulação

Aspirina

Visão geral do fármaco

Tabela: Aspirina
Mecanismo de Ação
  • Inibidor irreversível das cicloxigenases 1 e 2 (COX-1 e COX-2)
    • As enzimas COX produzem os precursores do tromboxano A2 (TXA2)
    • O TXA2 auxilia na ativação plaquetária (estimula a expressão do recetor GPIIb/IIIa) e é um vasoconstritor.
Efeitos fisiológicos
  • Inibição da COX → ↓ produção de TXA2 → ↓ ativação de plaquetas e vasoconstrição
  • Inibe permanentemente a agregação plaquetária durante toda a vida da plaqueta → novas plaquetas restabelecem a função plaquetária após 3–7 dias
Absorção
  • Administrado oralmente
  • Libertação imediata: absorção rápida
  • Com revestimento entérico: variável (depende dos alimentos e do pH no estômago)
  • Biodisponibilidade: 50%–75%
  • Tempo para o pico de atividade:
    • Libertação imediata: 1–2 horas (20 minutos quando mastigado)
    • Com revestimento entérico: 3–4 horas
Distribuição
  • VD = 10 L
  • Distribui-se rapidamente para a maioria dos fluidos e tecidos do corpo
  • Ligação a proteínas:
    • Alta ligação a proteínas em doses típicas: cerca de 90%–94%
    • Ligação a proteínas ↓ à medida que a concentração de salicilato ↑ (por exemplo, pode estar apenas 30% ligado em casos de overdose)
Metabolismo
  • Hidrolisado a salicilato (forma ativa) por esterases na mucosa GI, no sangue e fluido sinovial
  • Metabolizado no fígado em ácido salicilúrico (menos ativo, excretado mais rapidamente)
Eliminação
  • Renal
  • Meia-vida: dependente da dose
    • 3 horas em doses mais baixas (300–600 mg)
    • 5–6 horas em doses médias (cerca de 1 g)
    • Até 10 horas com doses mais elevadas
Indicações específicas
  • SCA
  • Profilaxia contra um enfarte do miocárdio subsequente
  • AVC isquémico agudo
  • Isquemia arterial periférica
  • Outros usos típicos:
    • Dor/inflamação
    • Febre
Contraindicações específicas Crianças <16 anos de idade (risco de síndrome de Reye se a criança desenvolver uma infeção viral)
Complicações/efeitos adversos
  • Hemorragia grave (0,3%)
  • Úlceras gástricas
  • Síndrome de Reye
  • Tinido
  • Hiperventilação/alcalose respiratória
VD: volume de distribuição
Overview of prostaglandin and thromboxane synthesis

Visão geral da síntese de prostaglandinas e tromboxanos
PG: prostaglandina

Imagem por Lecturio.

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Overdose de Aspirina

Apresentação Clínica

  • Febre
  • Tinido
  • Vertigens
  • Náuseas, vómitos e diarreia
  • Estado mental alterado (ocorre por toxicidade direta, neuroglicopenia e/ou edema cerebral)
  • Hiperventilação (ocorre através de ação direta no centro respiratório para ↑ FR e volume corrente)
  • Anormalidades ácido-base:
    • Alcalose respiratória
    • Acidose metabólica por gap aniónico (ácidos lácticos e cetoácidos)
    • Estas anomalias representam anomalias primárias mistas, em vez de mecanismos de compensação.
  • Edema pulmonar (normalmente em adultos mais velhos com intoxicação por salicilatos crónica)
  • Arritmias cardíacas
  • Hipovolemia
  • Hipoglicemia
  • Hipocaliemia

Diagnóstico

  • Níveis de salicilatos:
    • Os níveis terapêuticos são tipicamente 10–30 mg/dL
    • A toxicidade está associada a valores > 40 mg/dL
    • Os níveis devem ser medidos a cada 2 horas até:
      • Os níveis estiverem a diminuir em 2 extrações consecutivas.
      • Os níveis estiverem < 40 mg/dL.
      • O paciente é assintomático e tem um esforço respiratório normal.
  • Outros valores laboratoriais a verificar:
    • Perfil metabólico básico:
      • ↑ Creatinina (insuficiência renal) → paciente requer hemodiálise
      • ↓ Potássio → pode interferir com a alcalinização urinária; deve ser tratado de forma agressiva
      • Avaliar o estado ácido-base (por exemplo, HCO3, Cl).
    • Lactato: pode estar ↑
    • Gasometria arterial (GSA): para avaliar o estado ácido-base

Tratamento

  • Estabilizar pacientes cujas condições são instáveis, abordando as vias respiratórias, a respiração e a circulação.
  • Descontaminação GI com carvão ativado
  • Administração de glucose suplementar para evitar a neuroglicopenia.
  • Administração de potássio para tratar a hipocaliemia.
  • Alcalinização do plasma e da urina com bicarbonato de sódio
  • Considerar a hemodiálise, especialmente em pacientes com:
    • Alteração do estado de consciência
    • Edema pulmonar ou problemas respiratórios
    • Edema cerebral
    • Lesão renal aguda ou crónica (suficiente para prejudicar a eliminação de salicilato)
    • Sobrecarga hídrica
    • Acidemia grave (pH < 7,2)
    • Concentrações de salicilatos significativamente elevadas (por exemplo, > 90 mg/dL)

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Inibidores ADP/Inibidores de Recetor P2Y12

Tabela: Inibidores de ADP/Inibidores do recetor P2Y12
Agentes
  • Clopidogrel (Plavix®)
  • Prasugrel (Effient®)
  • Ticagrelor
  • Cangrelor
  • Ticlopidina (já não é usada)
Mecanismo de Ação
  • Inibe a ligação de ADP aos recetores P2Y12 nas plaquetas
    • Clopidogrel e prasugrel: inibição irreversível
    • Ticagrelor: inibição reversível
Efeitos fisiológicos
  • Os recetores P2Y12 ativados estimulam a expressão dos recetores GPIIb/IIIa (fulcrais na agregação plaquetária)
  • ↓ ADP → ↓ ativação dos recetores P2Y12 → ↓ recetores GPIIb/IIIa → ↓ agregação plaquetária
Indicações específicas
  • Prevenção de AVC e TIA trombóticos
  • Síndrome coronária aguda
  • Reduz a reestenose de stents
  • Clopidogrel: pode ser usado no lugar da aspirina em casos de alergia à aspirina
  • Ticagrelor e cangrelor: usados frequentemente no laboratório de cateterização
Contraindicações específicas Prasugrel: historial de um AVC isquémico ou TIA
Complicações
  • PTT, raro
  • Ticlopidina (a alta taxa de toxicidade é a razão pela qual já não é utilizada):
    • Hemorragia grave (5%)
    • Neutropenia grave (1%)
TIA: AVC isquémico transitório
PTT: púrpura trombocitopénica trombótica
Tabela: Farmacocinética de inibidores de ADP selecionados
Fármaco Clopidogrel (Plavix®) Prasugrel (Effient®) Ticagrelor
Absorção
  • Absorvido rapidamente
  • Início da ação dependente da dose
  • Tempo para o pico: cerca de 45 minutos
  • Absorvida rapidamente
  • Tempo para o pico: cerca de 30 minutos
  • Absorvido rapidamente
  • Tempo para o pico: cerca de 2 horas
Distribuição Altamente ligado a proteínas (98%)
  • VD: 44–68 L
  • Altamente ligado a proteínas (cerca de 98%)
  • VD: 88 L
  • Altamente ligado a proteínas (> 99%)
Metabolismo Metabolizado no fígado por:
  • Oxidação pelo CYP2C19 a um metabolito tiol ativo
  • Hidrólise a um derivado ácido carboxílico inativo
Hidrolisado nos intestinos e no soro a um intermediário tiolactona inativo, sendo então convertido para um metabolito ativo por oxidação pelos CYP3A4 e CYP2B6 Metabolizado pelo fígado a um metabolito ativo pelo CYP3A4
Eliminação
  • Renal (50%) e fecal (46%)
  • Meia-vida:
    • Fármaco-mãe: cerca de 6 horas
    • Metabolito tiol: cerca de 30 minutos
    • Cerca de 2% podem ter uma meia-vida de até 11 dias
  • Renal (cerca de 68%) e fecal (cerca de 27%)
  • Meia-vida: cerca de 7 horas
  • Fecal (cerca de 58%) e renal (cerca de 26%)
  • Meia-vida: cerca de 7–9 horas

Inibidores de Fosfodiesterase (PDE)/Absorção de Adenosina

Tabela: Inibidores de PDE/absorção de adenosina
Agentes Dipiridamol (Persantine®) Cilostazol
Mecanismo de Ação Mecanismos de ação duplos:
  • Inibem a PDE
      • A PDE degrada o cAMP
      • O cAMP inibe a agregação plaquetária
      • Ao inibir a PDE → cAMP ↑ que → ↓ agregação plaquetária
  • Inibem a absorção de adenosina
    • Ao inibir a absorção de adenosina → ↑ adenosina plasmática
    • Adenosina:
      • Ativa o recetor A2 na superfície das plaquetas
      • Provoca vasodilatação seletiva das artérias coronárias
    • A ativação do recetor A2 estimula ↑ níveis de cAMP na plaqueta
    • Ao inibir a absorção de adenosina → ↑ estimulação de A2 → ↑ cAMP → ↓ agregação plaquetária
Efeitos fisiológicos
  • ↑ cAMP → ↓ agregação plaquetária
  • Vasodilatação
Absorção
  • Rápida
  • Tempo para o pico de concentração: 2–2,5 horas
  • Absorvido oralmente
  • Tempo para o pico de concentração: 2–3 horas
Distribuição
  • VD: 2–3 L/kg
  • Ligação a proteínas: cerca de 95%.
Ligação a proteínas: 95%
Metabolismo
  • Metabolizado no fígado para um conjugado glucuronida
  • Metabolizado no fígado, principalmente pelos CYP2C19 e CYP3A4
Eliminação
  • Fecal
  • Meia-vida: 10–12 horas
  • Renal (74%)
  • Fecal (20%)
  • Meia-vida: 11–13 horas
Indicações específicas
  • Adjuvante à varfarina em pacientes com substituições de válvulas cardíacas
  • Adjuvante à aspirina em pacientes para prevenção secundária de AVC (ou seja, após um primeiro AVC, os pacientes recebem aspirina; se tiverem um AVC com aspirina, continuam com aspirina e adicionam dipiridamol)
Claudicação intermitente
Contraindicações específicas
  • Angina instável
  • SCA
  • Enfarte do miocárdio recente
  • Bloqueio cardíaco
Insuficiência cardíaca
Complicações
  • Hemorragia grave (1–2%)
  • Agravamento de angina
Pode induzir taquicardia, taquiarritmias e/ou hipotensão
Efeitos adversos
  • Tonturas
  • Vómitos e diarreia
  • Cefaleias
  • Diarreia
  • Palpitações
  • Tonturas
PDE: fosfodiesterase

Inibidores de Glicoproteína IIb/IIIa

Os 2 inibidores primários de GPIIb/IIIa são o eptifibatide (Integrilin®) e o tirofibano (Aggrastat®). O abciximab é um anticorpo monoclonal que também se encontra nesta categoria; no entanto, já não está disponível nos Estados Unidos.

Tabela: Inibidores de Glicoproteína IIb/IIIa
Agentes Eptifibatide (Integrilin®) Tirofibano (Aggrastat®)
Mecanismo de Ação Liga-se e inibe o recetor de GPIIb/IIIa
Efeitos fisiológicos Evita que os recetores GPIIb/IIIa liguem o fibrinogénio e, assim, impede a agregação plaquetária
Absorção
  • Rápida
  • Tempo para o pico: cerca de 1 hora
  • Rápida
  • Inicio de ação visto em 10 minutos
Distribuição
  • Ligação a proteínas: cerca de 25%.
  • VD: 22–42 L
  • Ligação a proteínas: 65% (dependente da concentração)
Metabolismo Negligenciável
Eliminação
  • Renal
  • Meia-vida: cerca de 2,5 horas
  • Renal (cerca de 65%) e fecal (cerca de 25%) principalmente como fármaco inalterado
  • Meia-vida: cerca de 2 horas
Indicações específicas
  • Usado em SCA
  • Previne a reestenose após a angioplastia
Contraindicações específicas Trombocitopenia grave
Complicações
  • Hemorragias
  • Trombocitopenia com uso a longo prazo (normalmente apenas uso a curto prazo)

Relevância Clínica

Alguns dos usos terapêuticos mais comuns dos agentes antiplaquetários incluem:

  • Enfarte do miocárdio: isquemia do tecido miocárdico devido a obstrução completa ou constrição drástica da artéria coronária. Esta isquemia é geralmente acompanhada por um aumento das enzimas cardíacas, alterações típicas no ECG e dor torácica. O tratamento depende do tempo de apresentação e dos recursos disponíveis, mas a maioria dos pacientes recebe inicialmente agentes antiplaquetários, terapia anticoagulante e medicamentos que diminuem as necessidades de oxigénio do coração.
  • AVC isquémico e tromboembólico: isquemia do cérebro devido a obstrução trombótica ou embólica do fluxo sanguíneo. Os AVC trombóticos são causados por coágulos nos vasos grandes ou pequenos do cérebro. Os AVC embólicos são devidos a coágulos que se rompem de outro lugar e acabam por se alojar no cérebro; muitas vezes são devidos a fontes cardíacas. Os pacientes apresentarão défices neurológicos e o diagnóstico é feito com TAC. O tratamento é complexo, mas, inicialmente, é frequente envolver o uso de agentes antiplaquetários e anticoagulantes.
  • Doença arterial periférica (DAP): oclusão do lúmen arterial, o que resulta numa diminuição do fluxo sanguíneo para os membros distais. Esta oclusão pode ser o resultado de aterosclerose ou trombose. Os pacientes podem estar assintomáticos ou podem ter claudicação progressiva, descoloração da pele, úlceras isquémicas ou gangrena. Os estudos imagiológicos podem determinar a localização e a extensão da doença arterial. O tratamento varia de acordo com a gravidade, mas pode incluir modificações no estilo de vida, terapia antiplaquetária, inibidores da fosfodiesterase e revascularização.
  • Fibrilhação auricular (FA): taquiarritmia supraventricular e o tipo mais comum de arritmia. A fibrilhação auricular é causada por contrações auriculares rápidas e descontroladas e por respostas ventriculares descoordenadas. O diagnóstico é confirmado por um ECG que irá mostrar um batimento cardíaco “irregularmente irregular”, sem ondas P distintas e complexos QRS estreitos. A fibrilhação auricular aumenta o risco de eventos tromboembólicos e a terapia antiplaquetária e/ou anticoagulante é frequentemente indicada. O tratamento é baseado principalmente na taxa ventricular e no controlo do ritmo.
  • Trombocitémia essencial: um tipo de neoplasia mieloproliferativa caracterizada pela produção excessiva de plaquetas, resultando no aumento dos riscos trombóticos e hemorrágicos. O curso clínico da trombocitémia essencial também pode ser complicado pela progressão para mielofibrose e leucemia mieloide aguda. O diagnóstico baseia-se em achados laboratoriais de trombocitose, biópsia da medula óssea e estudos genéticos. O tratamento visa reduzir a contagem plaquetária por agentes citorredutores (hidroxiureia) e diminuir o risco de trombose com aspirina e anticoagulação sistémica.

Referências

  1. Thachil J. (2016). Antiplatelet therapy—a summary for the general physicians. Clinical Medicine Journal 16:152–160. https://doi.org/10.7861/clinmedicine.16-2-152
  2. Longo, D., et al. (2012). In Jameson JL, et al. (Ed.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 18th ed., vol, 2, pp. 2207–2215.
  3. Boyer, E.W., Weibrecht, K.W. (2020). Salicylate (aspirin) poisoning in adults. UpToDate. Retrieved May 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/salicylate-aspirin-poisoning-in-adults
  4. Aspirin: Drug information (2021). UpToDate. Retrieved May 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/aspirin-drug-information
  5. Clopidogrel: Drug information (2021). UpToDate. Retrieved May 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clopidogrel-drug-information
  6. Prasugrel: Drug information (2021). UpToDate. Retrieved May 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/prasugrel-drug-information
  7. Ticagrelor: Drug information (2021). UpToDate. Retrieved May 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/ticagrelor-drug-information
  8. Dipyridamole: Drug information (2021). UpToDate. Retrieved May 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/dipyridamole-drug-information
  9. Cilostazol: Drug information (2021). UpToDate. Retrieved May 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cilostazol-drug-information
  10. Eptifibatide: Drug information (2021). UpToDate. Retrieved May 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/eptifibatide-drug-information
  11. Tirofiban: Drug information (2021). UpToDate. Retrieved May 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/tirofiban-drug-information

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