Agentes Antiplaquetários

Descrição Geral

Definição

Os agentes antiplaquetários são fármacos que inibem a agregação plaquetária, um passo crítico na formação do tampão plaquetário inicial.

Indicações gerais

Os antiplaquetários são utilizados no tratamento e/ou prevenção de trombose arterial. Indicações comuns incluem:

• Síndrome coronária aguda (SCA)
• Angina
• Intervenção coronária percutânea (ICP) com colocação de stent
• Válvulas cardíacas mecânicas
• Fibrilhação auricular
• AVC isquémico agudo
• Doença arterial periférica
• Trombocitémia essencial
• Prevenção primária de doença das artérias coronárias

Classificação

Existem várias classes primárias de agentes antiplaquetários:

• Aspirina
• Inibidores ADP/antagonistas do recetor P2Y₁₂
• Inibidores da fosfodiesterase/inibidores da absorção de adenosina
• Inibidores de glicoproteína (GP) IIb/IIIa

Plaquetas e Formação do Tampão Plaquetário

Após ocorrer uma lesão endotelial, a exposição do sangue aos componentes subendoteliais desencadeia a formação do tampão plaquetário. Este processo é conhecido como hemostasia primária. (A formação do coágulo de fibrina através da cascata de coagulação é uma hemostasia secundária).

Passos na formação do tampão plaquetário

• Adesão
• Ativação
• Agregação
• Secreção

Adesão das plaquetas

A exposição do sangue a componentes subendoteliais no local da lesão faz com que as plaquetas adiram a esse local.

• Os recetores GPIb nas plaquetas ligam-se ao fator von Willebrand (VWF, pela sigla em inglês) exposto na matriz subendotelial: A ligação é forte o suficiente para suportar a força de cisalhamento do sangue circulante.
• Ocorrem outras interações de adesão:
  • Envolvem o colágeno, outros recetores de glicoproteínas e recetores de tirosina quinase
  • Contribuem tanto para a adesão como para a ativação das plaquetas
• As plaquetas aderentes são ativadas.

Ativação das plaquetas

As plaquetas ativadas aumentam a adesão e agregação plaquetária e estimulam a secreção dos grânulos plaquetários.

• Ativadores de plaquetas:
  • Ativadores de plaquetas potentes:
    • Trombina: produzida na cascata de coagulação
    • Colágenio: interage com as plaquetas no local da lesão
  • Ativadores de plaquetas fracos:
    • ADP: atua de forma autócrina → libertado pelas plaquetas para ajudar a ativar outras plaquetas
    • Tromboxano A₂ (por vezes classificado como ativador potente)
    • Epinefrina
• Plaquetas ativadas:
  • Passam por uma mudança na sua forma para se tornarem pseudópodes alongados → esta nova forma é extremamente aderente
  • Ativam o recetor GPIIb/IIIa para que as plaquetas sejam capazes de se ligar ao fibrinogénio.
  • Soltam os grânulos plaquetários (ver Secreção Plaquetária abaixo) → ajudam na ativação da cascata de coagulação

Agregação plaquetária

• Os recetores GPIIb/IIIa em plaquetas ativadas começam a ligar-se ao fibrinogénio.
• O fibrinogénio é uma molécula simétrica que consegue ligar 2 plaquetas ao mesmo tempo (1 em cada extremidade do fibrinogénio).
• Formam-se pontes de fibrinogénio entre plaquetas
• Resulta na agregação plaquetária e na formação do tampão hemostático primário

Secreção plaquetária

As plaquetas contêm grânulos, cada um dos quais liberta uma série de substâncias diferentes quando as plaquetas são ativadas. As funções das substâncias secretadas incluem:

• Recrutar e ativar plaquetas adicionais
• Estimular a expressão de GPIIb/IIIa em plaquetas → melhor agregação
• Promover a vasoconstrição
• Estimular o processo de reparação vascular através do recrutamento de fibroblastos/células do músculo liso
• Contribuir para a iniciação da cascata de coagulação

Aspirina

Visão geral do fármaco

Overdose de Aspirina

Apresentação Clínica

• Febre
• Tinido
• Vertigens
• Náuseas, vómitos e diarreia
• Estado mental alterado (ocorre por toxicidade direta, neuroglicopenia e/ou edema cerebral)
• Hiperventilação (ocorre através de ação direta no centro respiratório para ↑ FR e volume corrente)
• Anormalidades ácido-base:
  • Alcalose respiratória
  • Acidose metabólica por gap aniónico (ácidos lácticos e cetoácidos)
  • Estas anomalias representam anomalias primárias mistas, em vez de mecanismos de compensação.
• Edema pulmonar (normalmente em adultos mais velhos com intoxicação por salicilatos crónica)
• Arritmias cardíacas
• Hipovolemia
• Hipoglicemia
• Hipocaliemia

Diagnóstico

• Níveis de salicilatos:
  • Os níveis terapêuticos são tipicamente 10–30 mg/dL
  • A toxicidade está associada a valores > 40 mg/dL
  • Os níveis devem ser medidos a cada 2 horas até:
    • Os níveis estiverem a diminuir em 2 extrações consecutivas.
    • Os níveis estiverem < 40 mg/dL.
    • O paciente é assintomático e tem um esforço respiratório normal.
• Outros valores laboratoriais a verificar:
  • Perfil metabólico básico:
    • ↑ Creatinina (insuficiência renal) → paciente requer hemodiálise
    • ↓ Potássio → pode interferir com a alcalinização urinária; deve ser tratado de forma agressiva
    • Avaliar o estado ácido-base (por exemplo, HCO₃^–, Cl^–).
  • Lactato: pode estar ↑
  • Gasometria arterial (GSA): para avaliar o estado ácido-base

Tratamento

• Estabilizar pacientes cujas condições são instáveis, abordando as vias respiratórias, a respiração e a circulação.
• Descontaminação GI com carvão ativado
• Administração de glucose suplementar para evitar a neuroglicopenia.
• Administração de potássio para tratar a hipocaliemia.
• Alcalinização do plasma e da urina com bicarbonato de sódio
• Considerar a hemodiálise, especialmente em pacientes com:
  • Alteração do estado de consciência
  • Edema pulmonar ou problemas respiratórios
  • Edema cerebral
  • Lesão renal aguda ou crónica (suficiente para prejudicar a eliminação de salicilato)
  • Sobrecarga hídrica
  • Acidemia grave (pH < 7,2)
  • Concentrações de salicilatos significativamente elevadas (por exemplo, > 90 mg/dL)

Inibidores ADP/Inibidores de Recetor P2Y₁₂

Inibidores de Fosfodiesterase (PDE)/Absorção de Adenosina

Inibidores de Glicoproteína IIb/IIIa

Os 2 inibidores primários de GPIIb/IIIa são o eptifibatide (Integrilin^®) e o tirofibano (Aggrastat^®). O abciximab é um anticorpo monoclonal que também se encontra nesta categoria; no entanto, já não está disponível nos Estados Unidos.

Relevância Clínica

Alguns dos usos terapêuticos mais comuns dos agentes antiplaquetários incluem:

• Enfarte do miocárdio: isquemia do tecido miocárdico devido a obstrução completa ou constrição drástica da artéria coronária. Esta isquemia é geralmente acompanhada por um aumento das enzimas cardíacas, alterações típicas no ECG e dor torácica. O tratamento depende do tempo de apresentação e dos recursos disponíveis, mas a maioria dos pacientes recebe inicialmente agentes antiplaquetários, terapia anticoagulante e medicamentos que diminuem as necessidades de oxigénio do coração.
• AVC isquémico e tromboembólico: isquemia do cérebro devido a obstrução trombótica ou embólica do fluxo sanguíneo. Os AVC trombóticos são causados por coágulos nos vasos grandes ou pequenos do cérebro. Os AVC embólicos são devidos a coágulos que se rompem de outro lugar e acabam por se alojar no cérebro; muitas vezes são devidos a fontes cardíacas. Os pacientes apresentarão défices neurológicos e o diagnóstico é feito com TAC. O tratamento é complexo, mas, inicialmente, é frequente envolver o uso de agentes antiplaquetários e anticoagulantes.
• Doença arterial periférica (DAP): oclusão do lúmen arterial, o que resulta numa diminuição do fluxo sanguíneo para os membros distais. Esta oclusão pode ser o resultado de aterosclerose ou trombose. Os pacientes podem estar assintomáticos ou podem ter claudicação progressiva, descoloração da pele, úlceras isquémicas ou gangrena. Os estudos imagiológicos podem determinar a localização e a extensão da doença arterial. O tratamento varia de acordo com a gravidade, mas pode incluir modificações no estilo de vida, terapia antiplaquetária, inibidores da fosfodiesterase e revascularização.
• Fibrilhação auricular (FA): taquiarritmia supraventricular e o tipo mais comum de arritmia. A fibrilhação auricular é causada por contrações auriculares rápidas e descontroladas e por respostas ventriculares descoordenadas. O diagnóstico é confirmado por um ECG que irá mostrar um batimento cardíaco “irregularmente irregular”, sem ondas P distintas e complexos QRS estreitos. A fibrilhação auricular aumenta o risco de eventos tromboembólicos e a terapia antiplaquetária e/ou anticoagulante é frequentemente indicada. O tratamento é baseado principalmente na taxa ventricular e no controlo do ritmo.
• Trombocitémia essencial: um tipo de neoplasia mieloproliferativa caracterizada pela produção excessiva de plaquetas, resultando no aumento dos riscos trombóticos e hemorrágicos. O curso clínico da trombocitémia essencial também pode ser complicado pela progressão para mielofibrose e leucemia mieloide aguda. O diagnóstico baseia-se em achados laboratoriais de trombocitose, biópsia da medula óssea e estudos genéticos. O tratamento visa reduzir a contagem plaquetária por agentes citorredutores (hidroxiureia) e diminuir o risco de trombose com aspirina e anticoagulação sistémica.