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Medicamentos Antiplaquetarios

Los agentes antiplaquetarios son medicamentos que inhiben la agregación plaquetaria, un paso crítico en la formación del tapón plaquetario inicial. La agregación plaquetaria anormal o inapropiada es un paso clave en la fisiopatología de los eventos isquémicos arteriales. Las categorías principales de agentes antiplaquetarios incluyen aspirina, inhibidores de difosfato de adenosina, inhibidores de la captación de fosfodiesterasa/adenosina e inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa. Las indicaciones comunes para los agentes antiplaquetarios incluyen el tratamiento y la prevención de la cardiopatía isquémica y el accidente cerebrovascular, la enfermedad arterial periférica y otras afecciones asociadas con un alto riesgo de trombosis arterial.

Última actualización: 12 May, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

Los medicamentos antiplaquetarios son medicamentos que inhiben la agregación plaquetaria, un paso crítico en la formación del tapón plaquetario inicial.

Indicaciones generales

Los antiplaquetarios se utilizan en el tratamiento y/o prevención de la trombosis arterial. Las indicaciones comunes incluyen:

  • Síndrome coronario agudo (SCA)
  • Angina de pecho
  • Intervención coronaria percutánea (ICP) con colocación de stent
  • Válvulas cardíacas mecánicas
  • Fibrilación auricular
  • Accidente cerebrovascular isquémico agudo
  • Enfermedad arterial periférica
  • Trombocitemia esencial
  • Prevención primaria de la enfermedad de las arterias coronarias

Clasificación

Existen varias clases principales de agentes antiplaquetarios:

  • Aspirina
  • Inhibidores de adenosín difosfato/antagonistas de los receptores P2Y 12
  • Inhibidores de la fosfodiesterasa/inhibidores de la captación de adenosina
  • Inhibidores de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa
Mecanismos de acción de los agentes antiplaquetarios

Mecanismos de acción de los agentes antiplaquetarios
5-HT: 5-hidroxitriptamina
TxA 2 : tromboxano A 2
vWF: factor de von Willebrand

Imagen por Lecturio.

Plaquetas y Formación del Tapón Plaquetario

Después de que ocurre la lesión endotelial, la exposición de la sangre a los componentes subendoteliales desencadena la formación del tapón plaquetario. Este proceso se conoce como hemostasia primaria. (La formación del coágulo de fibrina a través de la cascada de coagulación es la hemostasia secundaria).

Pasos en la formación del tapón plaquetario

  • Adhesión
  • Activación
  • Agregación
  • Secreción
Formación del tapón hemostático temporal

Formación del tapón hemostático temporal:
La superficie endotelial rota expone el factor de von Willebrand a la sangre. Las plaquetas se unen al factor de von Willebrand a través de sus receptores GpIb y se activan. La activación de las plaquetas hace que segreguen difosfato de adenosina, lo que estimula la expresión de los receptores GpIIb/IIIa en las plaquetas. Los receptores GpIIb/IIIa se unen al fibrinógeno, que puede unirse a una plaqueta en cada extremo, lo que hace que las plaquetas se agreguen. A medida que se unen más plaquetas entre sí, se genera el tapón plaquetario. Mientras que se activa la cascada de coagulación, la trombina convierte el fibrinógeno, el cual es débil, en fibrina que es más fuerte, creando así un coágulo mucho más estable.

Imagen por Lecturio.

Adhesión plaquetaria

La exposición de la sangre a los componentes subendoteliales en el sitio de la lesión hace que las plaquetas se adhieran a ese sitio.

  • Los receptores GPIb en las plaquetas se unen al factor de von Willebrand expuesto dentro de la matriz subendotelial: el enlace es lo suficientemente fuerte como para resistir la fuerza de corte de la sangre que fluye.
  • Ocurren otras interacciones de adhesión:
    • Involucra al colágeno, otros receptores de glucoproteínas y receptores de tirosina cinasa
    • Contribuye tanto a la adhesión como a la activación de las plaquetas
  • Las plaquetas adherentes se activan

Activación de plaquetas

Las plaquetas activadas mejoran aún más la adhesión y agregación plaquetaria y estimulan la secreción de los gránulos plaquetarios.

  • Activadores plaquetarios:
    • Potentes activadores plaquetarios:
      • Trombina: producida en la cascada de la coagulación
      • Colágeno: interactúa con las plaquetas en el sitio de la lesión
    • Activadores plaquetarios más débiles:
      • Difosfato de adenosina: actúa de forma autocrina → liberado por las plaquetas para ayudar a activar otras plaquetas
      • Tromboxano A 2 (a veces clasificado como un potente activador)
      • Epinefrina
  • Plaquetas activadas:
    • Experimentan un cambio de forma para convertirse en un seudópodo alargado → la nueva forma es extremadamente adhesiva
    • Activan el receptor GPIIb/IIIa para que las plaquetas sean capaces de unirse al fibrinógeno
    • Liberan los gránulos plaquetarios (Secreción plaquetaria a continuación) → asisten en la activación de la cascada de coagulación

Agregación plaquetaria

  • Los receptores GPIIb/IIIa en las plaquetas activadas comienzan a unirse al fibrinógeno.
  • El fibrinógeno es una molécula simétrica que puede unirse a 2 plaquetas al mismo tiempo (1 en cada extremo del fibrinógeno).
  • Se forman puentes de fibrinógeno entre las plaquetas
  • Da como resultado la agregación de plaquetas y la formación del tapón hemostático primario

Secreción plaquetaria

Las plaquetas contienen gránulos, cada uno de los cuales libera una serie de sustancias diferentes cuando se activan las plaquetas. Las funciones de las sustancias secretadas incluyen:

  • Reclutar y activar plaquetas adicionales
  • Estimular la expresión de GPIIb/IIIa en plaquetas → mejora la agregación
  • Promover la vasoconstricción
  • Estimular el proceso de reparación vascular a través del reclutamiento de fibroblastos/células de músculo liso
  • Contribuir al inicio de la cascada de la coagulación

Aspirina

Descripción general del medicamento

Tabla: Aspirina
Mecanismo de acción
  • Inhibidor irreversible de las ciclooxigenasas 1 y 2 (COX-1 y COX-2)
    • Las enzimas COX producen los precursores del tromboxano A 2 (TXA 2 )
    • TXA 2 ayuda en la activación plaquetaria (estimula la expresión del receptor GPIIb/IIIa) y es un vasoconstrictor
Efectos fisiológicos
  • Inhibición COX → ↓ producción de TXA 2 → ↓ activación plaquetaria y vasoconstricción
  • Inhibe permanentemente la agregación plaquetaria durante la vida de la plaqueta → las plaquetas nuevas restauran la función plaquetaria después de 3 a 7 días
Absorción
  • Administrada por vía oral
  • Liberación inmediata: rápida absorción
  • Con cubierta entérica: variable (depende de los alimentos y el pH en el estómago)
  • Biodisponibilidad: 50 %–75%
  • Tiempo hasta el efecto máximo:
    • Liberación inmediata: 1–2 horas (20 minutos cuando se mastica)
    • Con cubierta entérica: 3–4 horas
Distribución
  • VD = 10 L
  • Se distribuye fácilmente en la mayoría de los fluidos y tejidos corporales
  • Enlace proteico:
    • Alta unión a proteínas en dosis típicas: aproximadamente 90 %–94%
    • Unión a proteínas ↓ como concentración de salicilato ↑ (e.g., puede unirse solo en un 30 % en casos de sobredosis)
Metabolismo
  • Hidrolizado a salicilato (forma activa) por esterasas en la mucosa gastrointestinal, sangre y líquido sinovial
  • Metabolizado en el hígado a ácido salicílico (menos activo, excretado más rápidamente)
Eliminación
  • Renal
  • Vida media: dependiente de la dosis
    • 3 horas a dosis más bajas (300–600 mg)
    • 5-6 horas a dosis medias (aproximadamente 1 g)
    • Hasta 10 horas con dosis más altas
Indicaciones específicas
  • SCA
  • Profilaxis contra un IM posterior
  • Accidente cerebrovascular isquémico agudo
  • Isquemia arterial periférica
  • Otros usos típicos:
    • Dolor/inflamación
    • Fiebre
Contraindicaciones específicas Niños menores de 16 años (riesgo de síndrome de Reye si el niño desarrolla una infección viral)
Complicaciones / efectos secundarios
  • Hemorragias severas (0,3%)
  • Ulceración gástrica
  • Síndrome de Reye
  • Tinitus
  • Hiperventilación/alcalosis respiratoria
VD: volumen de distribución
Descripción general de la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos

Descripción general de la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos
PG: prostaglandina

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Sobredosis por Aspirina

Presentación clínica

  • Fiebre
  • Tinitus
  • Vértigo
  • Náuseas, vómitos y diarrea
  • Alteración del estado mental (ocurre por toxicidad directa, neuroglucopenia y/o edema cerebral)
  • Hiperventilación (ocurre por acción directa sobre el centro respiratorio para ↑ frecuencia respiratoria y volumen corriente)
  • Desequilibrio ácido-base:
    • Alcalosis respiratoria
    • Acidosis metabólica con desequilibrio aniónico (ácidos lácticos y cetoácidos)
    • Estas anomalías representan anomalías primarias mixtas ácido-base, en lugar de mecanismos de compensación.
  • Edema pulmonar (típicamente en adultos mayores con intoxicación crónica por salicilatos)
  • Arritmias cardíacas
  • Hipovolemia
  • Hipoglucemia
  • Hipopotasemia

Diagnóstico

  • Niveles de salicilato:
    • Los niveles terapéuticos suelen ser de 10 a 30 mg/dL
    • La toxicidad se asocia con valores > 40 mg/dL
    • Los niveles deben medirse cada 2 horas hasta que:
      • Los niveles disminuyan progresivamente en 2 mediciones consecutivas.
      • Los niveles son < 40 mg/dL.
      • El paciente está asintomático y tiene un esfuerzo respiratorio normal
  • Otros valores de laboratorio a comprobar:
    • Panel metabólico básico:
      • ↑ Creatinina (insuficiencia renal) → paciente requiere hemodiálisis
      • ↓ Potasio → puede interferir con la alcalinización urinaria; debe ser tratado agresivamente
      • Evaluar el estado ácido-base (e.g., HCO 3 , Cl )
    • Lactato: puede estar ↑
    • Gasometría arterial: para evaluar el estado ácido-base

Tratamiento

  • Estabilizar a los pacientes cuya condición es inestable abordando la vía área, la respiración y la circulación.
  • Descontaminación gastrointestinal con carbón activado
  • Administrar glucosa suplementaria para evitar la neuroglucopenia
  • Administrar potasio para tratar la hipopotasemia
  • Alcalinización del plasma y la orina con bicarbonato de sodio
  • Considerar la hemodiálisis, especialmente en pacientes con:
    • Estado mental alterado
    • Edema pulmonar o dificultad respiratoria
    • Edema cerebral
    • Insuficiencia renal aguda o crónica (suficiente para impedir la eliminación de salicilatos)
    • Sobrecarga de fluidos
    • Acidemia severa (pH < 7,2)
    • Concentraciones de salicilato marcadamente elevadas (e.g., > 90 mg/dL)

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Inhibidores de Adenosín Difosfato/Inhibidores del Receptor P2Y 12

Tabla: Inhibidores de adenosín difosfato/inhibidores del receptor P2Y 12
Medicamentos
  • Clopidogrel (Plavix®)
  • Prasugrel (Effient®)
  • Ticagrelor
  • Cangrelor
  • Ticlopidina (ya no se utiliza)
Mecanismo de acción
  • Inhibir la unión de adenosín difosfato a los receptores P2Y 12 en las plaquetas
    • Clopidogrel y prasugrel: inhibición irreversible
    • Ticagrelor: inhibición reversible
Efectos fisiológicos
  • Los receptores P2Y 12 activados estimulan la expresión de los receptores GPIIb/IIIa (que son críticos en la agregación plaquetaria)
  • ↓ adenosín difosfato → ↓ activación de los receptores P2Y 12 → ↓ receptores GPIIb/IIIa → ↓ agregación plaquetaria
Indicaciones específicas
  • Prevención de accidentes cerebrovasculares trombóticos y AIT
  • Síndrome coronario agudo
  • Reducir la reestenosis de los stents
  • Clopidogrel: puede utilizarse en lugar de aspirina en casos de alergia a la aspirina
  • Ticagrelor y cangrelor: de uso frecuente en el laboratorio de cateterismo
Contraindicaciones específicas Prasugrel: antecedentes de ictus isquémico o AIT
Complicaciones
  • PTT, poco frecuente
  • Ticlopidina (su alta tasa de toxicidad es la razón por la que ya no se utiliza):
    • Hemorragia severa (5%)
    • Neutropenia severa (1%)
AIT: ataque isquémico transitorio
PTT: púrpura trombocitopénica trombótica
Tabla: Farmacocinética de los inhibidores selectivos de adenosín difosfato
Medicamento Clopidogrel (Plavix®) Prasugrel (Effient®) Ticagrelor
Absorción
  • Rápida absorción
  • Inicio de acción dependiente de la dosis
  • Tiempo de efecto máximo: aproximadamente 45 minutos
  • Rápida absorción
  • Tiempo de efecto máximo: aproximadamente 30 minutos
  • Rápida absorción
  • Tiempo de efecto máximo: aproximadamente 2 horas
Distribución Altamente unido a proteínas (98%)
  • VD: 44–68 L
  • Altamente unido a proteínas (aproximadamente 98%)
  • VD: 88 L
  • Altamente unido a proteínas (> 99%)
Metabolismo Metabolismo hepático a través de:
  • Oxidación del CYP2C19 a un metabolito tiol activo
  • Hidrólisis a un derivado de ácido carboxílico inactivo
Se hidroliza en los intestinos y en el suero a un intermediario inactivo de tiolactona, que luego es convertido en un metabolito activo a través de la oxidación del CYP3A4 y CYP2B6 Metabolismo hepático a un metabolito activo a través del CYP3A4
Eliminación
  • Renal (50%) y fecal (46%)
  • Vida media:
    • Medicamento original: aproximadamente 6 horas
    • Metabolito tiol: aproximadamente 30 minutos
    • Aproximadamente el 2% puede tener una vida media de hasta 11 días
  • Renal (aproximadamente 68%) y fecal (aproximadamente 27%)
  • Vida media: aproximadamente 7 horas
  • Fecal (aproximadamente 58%) y renal (aproximadamente 26%)
  • Vida media: aproximadamente 7-9 horas

Inhibidores de la Captación de Fosfodiesterasa/Adenosina

Tabla: Inhibidores de la captación de fosfodiesterasa/adenosina
Medicamentos Dipiridamol (Persantine®) Cilostazol
Mecanismo de acción Mecanismo de acción doble:
  • Inhibir la fosfodiesterasa
      • fosfodiesterasa degrada AMPc
      • AMPc inhibe la agregación plaquetaria
      • Al inhibir fosfodiesterasa → AMPc ↑ lo cual → ↓ agregación plaquetaria
  • Inhibir la captación de adenosina
    • Inhibición de la captación de adenosina → ↑ adenosina plasmática
    • Adenosina:
      • Activa el receptor A 2 en la superficie de las plaquetas
      • Provoca vasodilatación selectiva de las arterias coronarias
    • La activación del receptor A 2 estimula y ↑ niveles de AMPc dentro de la plaqueta
    • Inhibición de la captación de adenosina → ↑ estimulación A 2 → ↑ AMPc → ↓ agregación plaquetaria
Efectos fisiológicos
  • ↑ AMPc → ↓ agregación plaquetaria
  • Vasodilatación
Absorción
  • Rápida
  • Tiempo hasta la concentración máxima: 2–2,5 horas
  • Absorbido por vía oral
  • Tiempo hasta la concentración máxima: 2–3 horas
Distribución
  • VD: 2–3 L/kg
  • Unión a proteínas: aproximadamente 95%
Unión a proteínas: 95%
Metabolismo
  • Metabolismo hepático a un conjugado de glucurónido
  • Metabolismo hepático, principalmente a través del CYP2C19 y CYP3A4
Eliminación
  • Fecal
  • Vida media: 10–12 horas
  • Renal (74%)
  • Heces (20%)
  • Vida media: 11 a 13 horas
Indicaciones específicas
  • Adyuvante de la warfarina en pacientes con reemplazos de válvulas cardíacas
  • Adyuvante de la aspirina en pacientes para la prevención secundaria del accidente cerebrovascular (i.e., después de un primer accidente cerebrovascular, los pacientes reciben aspirina; si tienen un accidente cerebrovascular con aspirina, continúan con la aspirina y se agrega dipiridamol)
Claudicación intermitente
Contraindicaciones específicas
  • Angina inestable
  • SCA
  • IM reciente
  • Bloqueo cardíaco
Insuficiencia cardiaca
Complicaciones
  • Hemorragia severa (1-2%)
  • Agravamiento de la angina
Puede inducir taquicardia, taquiarritmias y/o hipotensión
Efectos secundarios
  • Mareo
  • Vómitos y diarrea
  • Cefalea
  • Diarrea
  • Palpitaciones
  • Mareo
PDE: fosfodiesterasa

Inhibidores de la Glucoproteína IIb/IIIa

Los 2 inhibidores primarios de la GPIIb/IIIa son el eptifibatide (Integrilin®) y tirofibán (Aggrastat®). El abciximab es un anticuerpo monoclonal que también se encuentra en esta categoría; sin embargo, ya no está disponible en los Estados Unidos.

Tabla: Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa
Medicamentos Eptifibatida (Integrilin®) Tirofibán (Aggrastat®)
Mecanismo de acción Se unen e inhiben reversiblemente el receptor GPIIb/IIIa
Efectos fisiológicos Evitan que los receptores GPIIb/IIIa se unan al fibrinógeno y, por lo tanto, evitan la agregación plaquetaria.
Absorción
  • Rápida
  • Tiempo hasta el efecto máximo: aproximadamente 1 hora
  • Rápida
  • Inicio de acción dentro de los primeros 10 minutos
Distribución
  • Unión a proteínas: aproximadamente 25%
  • VD: 22–42 L
  • Unión a proteínas: 65 % (dependiendo de la concentración)
Metabolismo Insignificante
Eliminación
  • Renal
  • Vida media: aproximadamente 2,5 horas
  • Renal (aproximadamente 65%) y fecal (aproximadamente 25%) principalmente como medicamento sin cambios
  • Vida media: aproximadamente 2 horas
Indicaciones específicas
  • Utilizado en SCA
  • Previene la reestenosis después de la angioplastia
Contraindicaciones específicas Trombocitopenia grave
Complicaciones
  • Hemorragias
  • Trombocitopenia con el uso a largo plazo (típicamente solo se utiliza a corto plazo)

Relevancia Clínica

Algunos de los usos terapéuticos más comunes de los agentes antiplaquetarios incluyen:

  • Infarto de miocardio: isquemia del tejido miocárdico debido a obstrucción completa o constricción drástica de la arteria coronaria. Esta isquemia suele ir acompañada de un aumento de las enzimas cardíacas, cambios típicos del ECG y dolor torácico. El tratamiento depende del momento de la presentación de los síntomas y de los recursos disponibles, pero la mayoría de los pacientes reciben inicialmente agentes antiplaquetarios, terapia anticoagulante y medicamentos que disminuyen la demanda de oxígeno del corazón.
  • Accidente cerebrovascular isquémico tromboembólico: isquemia cerebral debida a una obstrucción trombótica o embólica del flujo sanguíneo. Los accidentes cerebrovasculares trombóticos son causados por coágulos en los grandes o pequeños vasos del cerebro. Los accidentes cerebrovasculares embólicos se deben a coágulos que se desprenden de algún otro lugar y finalmente se alojan en el cerebro; a menudo se deben a fuentes cardíacas. Los pacientes se presentarán con déficits neurológicos y el diagnóstico se realiza mediante TC. El tratamiento es complejo, pero el tratamiento inicial a menudo implica el uso de agentes antiplaquetarios y anticoagulantes.
  • Enfermedad arterial periférica: obstrucción de la luz arterial que provoca una disminución del flujo sanguíneo a las extremidades distales. Esta obstrucción puede ser el resultado de aterosclerosis o trombosis. Los pacientes pueden estar asintomáticos o pueden tener claudicación progresiva, decoloración de la piel, úlceras isquémicas o gangrena. L a imagenología puede determinar la ubicación y extensión de la enfermedad arterial. El tratamiento varía según la gravedad, pero puede incluir modificaciones en el estilo de vida, terapia antiplaquetaria, inhibidores de la fosfodiesterasa y revascularización.
  • Fibrilación auricular: taquiarritmia supraventricular y el tipo de arritmia más común. La fibrilación auricular es causada por contracciones auriculares rápidas e incontroladas y respuestas ventriculares descoordinadas. El diagnóstico se confirma mediante un ECG que mostrará un latido cardíaco «irregularmente irregular» sin ondas P distintas y complejos QRS estrechos. La fibrilación auricular aumenta el riesgo de eventos tromboembólicos y, a menudo, está indicada la terapia antiplaquetaria y/o anticoagulante. El tratamiento se basa principalmente en el control de la frecuencia y el ritmo ventricular.
  • Trombocitemia esencial: tipo de neoplasia mieloproliferativa caracterizada por una producción excesiva de plaquetas, lo que resulta en un aumento de los riesgos trombóticos y hemorrágicos. El curso clínico de la trombocitemia esencial también puede complicarse por la progresión a mielofibrosis y leucemia mieloide aguda. El diagnóstico se basa en los hallazgos de laboratorio de trombocitosis, biopsia de médula ósea y estudios genéticos. El tratamiento tiene como objetivo reducir el recuento de plaquetas con agentes citorreductores (hidroxiurea) y disminuir el riesgo de trombosis con aspirina y anticoagulación sistémica.

Referencias

  1. Thachil J. (2016). Antiplatelet therapy—a summary for the general physicians. Clinical Medicine Journal 16:152–160. https://doi.org/10.7861/clinmedicine.16-2-152
  2. Longo, D., et al. (2012). In Jameson JL, et al. (Ed.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 18th ed., vol, 2, pp. 2207–2215.
  3. Boyer, E.W., Weibrecht, K.W. (2020). Salicylate (aspirin) poisoning in adults. UpToDate. Retrieved May 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/salicylate-aspirin-poisoning-in-adults
  4. Aspirin: Drug information (2021). UpToDate. Retrieved May 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/aspirin-drug-information
  5. Clopidogrel: Drug information (2021). UpToDate. Retrieved May 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clopidogrel-drug-information
  6. Prasugrel: Drug information (2021). UpToDate. Retrieved May 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/prasugrel-drug-information
  7. Ticagrelor: Drug information (2021). UpToDate. Retrieved May 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/ticagrelor-drug-information 
  8. Dipyridamole: Drug information (2021). UpToDate. Retrieved May 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/dipyridamole-drug-information 
  9. Cilostazol: Drug information (2021). UpToDate. Retrieved May 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cilostazol-drug-information 
  10. Eptifibatide: Drug information (2021). UpToDate. Retrieved May 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/eptifibatide-drug-information 
  11. Tirofiban: Drug information (2021). UpToDate. Retrieved May 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/tirofiban-drug-information

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