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Agentes Antimicobacterianos

Agentes Antimicobacterianos

Os agentes antimicobacterianos representam um grupo diverso de compostos que têm atividade contra infeções por micobactérias, incluindo tuberculose, hanseníase (lepra) e doença do complexo Mycobacterium avium (MAC). Os agentes de 1ª linha para a tuberculose são a rifampicina, a isoniazida, a pirazinamida e o etambutol. Os fármacos variam nos seus mecanismos de ação: a rifampicina inibe a síntese de RNA, a isoniazida inibe a síntese de ácido micólico, a pirazinamida atua no transporte pela membrana e na síntese de proteínas e o etambutol impede a síntese da parede celular. A monoterapia não está recomendada devido ao risco aumentado de resistência aos fármacos. O tratamento com múltiplos fármacos demora vários meses e requer monitorização da espectoração. Já na hanseníase, infeção causada pelo Mycobacterium leprae, também se usa a rifampicina, com a dapsona. A forma lepromatosa requer um terceiro agente (clofazimina). As infeções pulmonares com MAC são tratadas com macrólidos (azitromicina), rifampicina e etambutol.

Última atualização: 30 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Descrição Geral

Outros Agentes Anti-TB

Agentes contra Mycobacterium leprae e Complexo Mycobacterium avium

Descrição Geral

Definição

Os agentes antimicobacterianos representam um grupo diverso de compostos usados contra infeções por micobactérias (por exemplo, TB, lepra, complexo Mycobacterium avium).

Agentes antimicobacterianos

**Tabela: Esquemas de tratamento para infeções por micobactérias**
Bactérias	Regime de tratamento *	Profilaxia
Mycobacterium tuberculosis	RIPE: Rifampicina (RIF), Isoniazida (hidrazida de ácido isonicotínico (INH)), Piranazinamida (PZA), Etambutol (EMB) Regime de 3 a 4 fármacos (para reduzir a resistência)	Isoniazida
M. leprae	Dapsona + rifampicina (para a forma tuberculoide) Adicionar clofazimina na forma lepromatosa	Nenhuma
As espécies predominantes do complexo M. avium (MAC) dentro do complexo incluem: M. avium M. intracellulare M. chimaera	Doença pulmonar por MAC: macrólidos (azitromicina ou claritromicina) + rifamicina (por exemplo, rifampicina) + EMB Se não for tolerado: regime de 2 fármacos Se doença cavitária: adicionar aminoglicosídeo parentérico	Azitromicina ou rifabutina

* Agentes de 1ª linha

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Rifampicina

Descrição e farmacodinâmica

Rifamicina usada mais frequentemente (rifamicinas também incluem rifabutina e rifapentina)
Antibiótico macrocíclico
↑ resistência se usado sozinho
Aumenta o citocromo P450 (leva a ↓ biodisponibilidade de fármacos coadministrados)
Fluidos corporais de laranja a laranja-avermelhado (por exemplo, urina, suor, lágrimas, saliva)
Mecanismo de ação: inibe a enzima RNA polimerase dependente de DNA, bloqueando a síntese de mRNA

Estrutura química da rifampicina — Fórmula esquelética da rifampicina
Imagem: “Skeletal formula of rifampin” por Vaccinationist. Licença: Public Domain

Farmacocinética

Absorção: reduzida pelos alimentos (tomar com o estômago vazio)
Distribuição: lipofílica, amplamente distribuída em todos os tecidos e fluidos (incluindo LCR)
Metabolismo: hepático (é necessário usar com precaução na doença hepática)
Eliminação: principalmente excretado na bílis/fezes, algum na urina urina (≤ 30%)

Interações farmacológicas

Aumenta o citocromo P450 (↓ níveis de outros fármacos)
As interações incluem:
- Varfarina
- Contracetivos orais ou outros anticoncecionais hormonais
- Glucocorticoides
- Ciclosporina
- Inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas)
- Macrólidos, antifúngicos azólicos
- Fenitoína
- Levotiroxina
- Sulfonilureias
- Antirretrovirais

Efeitos adversos e contraindicações

Efeitos adversos:
- Hepático: ↑ enzimas hepáticas (hepatotoxicidade), especialmente nos que têm risco aumentado (por exemplo, indivíduos com alcoolismo, indivíduos que fazem outros fármacos hepatotóxicos)
- Rash
- Coloração laranja/vermelha das secreções corporais
- Anemia hemolítica, neutropenia, trombocitopenia
- Nefrite
- Síndrome semelhante à gripe
Contraindicações:
- Hipersensibilidade ou reação grave anterior à rifampicina
- Usar com precaução na doença hepática
- Uso concomitante com inibidores de protease (↑ hepatotoxicidade)

Mecanismo de resistência

Mutações no gene rpoB (codifica a cadeia beta da polimerase de RNA micobacteriana)
Efeito da mutação: redução da ligação ao fármaco

Isoniazida

Descrição e farmacodinâmica

Também conhecida como hidrazida de ácido isonicotínico
Bactericida
Um pró-fármaco ativado por M. tuberculosis catalase-peroxidase (codificado por KatG) → N-acetil INH (metabolito principal)
Profilaxia contra a tuberculose
Monoterapia para a tuberculose latente
Mecanismo de ação: inibe a síntese de ácido micólico (afeta a parede celular micobacteriana)

Estrutura química da isoniazida — Fórmula esquelética de isoniazida (hidrazida de ácido isonicotínico (INH))
Imagem: “Skeletal formula of isoniazid” por Fvasconcellos. Licença: Public Domain

Farmacocinética

Absorção: bem absorvida por via oral, mas pode ser reduzida ou atrasada pelos alimentos
Distribuição: amplamente distribuída por todo o corpo
Metabolismo: metabolismo hepático via acetilação (determinado geneticamente)
- 50% dos caucasianos e negros → acetiladores rápidos (exibem picos menores de concentrações séricas)
- 80%–90% dos asiáticos e das regiões do Alasca e do Ártico → acetiladores rápidos
Eliminação: renal (até 96% excretado inalterado)

Interações farmacológicas

A inibição do sistema enzimático hepático do citocromo P (CYP) pela INH leva a interações farmacológicas (↑ concentração de outros fármacos).
Inclui (mas não limitado a):
- Carbamazepina
- Fenitoína
- Teofilina

Efeitos adversos e contraindicações

Efeitos adversos (“INH Injures Nerves and Hepatocytes” (lesa nervos e hepatócitos)):
- Hepático: ↑ enzimas hepáticas (hepatotoxicidade)
- Neurológicos:
  - Neuropatia periférica, ataxia, parestesias (depleta a vitamina B₆, pelo que é necessário suplementação)
  - Cefaleias
  - Depressão e disforia
  - Convulsões e psicose
- Hematológica: anemia hemolítica (desencadeada por INH na deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase)
- Imunológico: síndrome semelhante à gripe, lúpus eritematoso sistémico induzido por fármacos
- Rash
Contraindicações:
- Hipersensibilidade ou reação grave anterior à INH
- Usar com precaução na doença hepática

Mecanismo de resistência

Mutação de inhA (proteína envolvida na síntese da parede celular micobacteriana)
Mutação de KatG (atividade enzimática com regulação negativa)

Pirazinamida

Descrição e farmacodinâmica

Pirazina sintética análoga da nicotinamida
Metabolizada em ácido pirazinoico (POA), a forma ativa da pirazinamida, através da ação da pirazinamidase de M. tuberculosis
↑ Atividade em pH ácido
Mecanismo de ação:
- O mecanismo exato é incerto.
- Provavelmente envolve POA (inicialmente excretado da célula), que então é protonado
- O POA protonado difunde-se de volta para a célula, acidificando o ambiente intracelular e inibindo o transporte da membrana e a síntese de proteínas.

Estrutura química dos agentes antimicobacterianos da pirazinamida — Estrutura da pirazinamida
Imagem: “Structure of pyrazinamide” por Fvasconcellos. Licença: Public Domain

Farmacocinética

Absorção: absorção rápida, com biodisponibilidade oral de aproximadamente 90%
Distribuição: amplamente distribuída em tecidos e fluidos, incluindo o LCR
Metabolismo: metabolismo hepático para metabolitos ativos e inativos
Eliminação: excretado por via renal; os metabolitos acumulam-se na disfunção renal (requer ajuste de dose)

Interações farmacológicas

Rifampicina: ↑ risco de hepatotoxicidade (pode ser fatal)
Ciclosporina: ↓ concentrações séricas de ciclosporina

Efeitos adversos e contraindicações

Efeitos adversos:
- Hepático: ↑ enzimas hepáticas (hepatotoxicidade)
- Hiperuricemia (o metabolito da pirazinamida inibe a eliminação do ácido úrico)
- Poliartralgia de Nongouty
- Distúrbios GI
- Trombocitopenia, anemia sideroblástica
- Erupção cutânea, fotossensibilidade
Contraindicações:
- Hipersensibilidade à pirazinamida
- Gota aguda
- Lesão hepática grave
- Não é segura na gravidez

Mecanismo de resistência

Mutação da pncA (codifica pirazinamidase) → M. tuberculosis produz pirazinamidase com afinidade reduzida para pirazinamida.
Efeito: ↓ conversão para POA → sem efeito na síntese da parede celular

Etambutol

Descrição e farmacodinâmica

Bacteriostático
Atividade contra diferentes espécies de micobactérias, mas sem nenhum efeito noutros géneros
Mecanismo de ação:
- Inibe a arabinosiltransferase, uma enzima codificada pelos genes embB
- A arabinosiltransferase polimeriza a arabinose (necessária na síntese de arabinogalactana na parede celular)
- Efeito: interrupção da síntese da parede celular micobacteriana

Estrutura química do etambutanol — Estrutura do etambutol
Imagem: “Structure of ethambutol” por Fvasconcellos. Licença: Public Domain

Farmacocinética

Absorção: aproximadamente 80% absorvido se administração oral
Distribuição: amplamente na maioria dos tecidos e fluidos, mas não no LCR
Metabolismo: metabolismo hepático parcial
Eliminação: a maioria (até 80%) é excretada por via renal

Interações farmacológicas

Hidróxido de alumínio ↓ absorção de fármacos

Efeitos adversos e contraindicações

Efeitos adversos:
- Neuropatia óptica (“Eye-thambutol”) observada frequentemente como:
  - Uma alteração na acuidade visual
  - Daltonismo vermelho-verde
- Hepatotoxicidade
- GI (náuseas, vómitos, dor abdominal)
- Hematológico (neutropenia, trombocitopenia)
- Cefaleias, tonturas, confusão
- Neurite periférica
Contraindicações:
- Hipersensibilidade ao etambutol
- Neurite óptica

Mecanismo de resistência

Mutações envolvendo os genes embB
Efeito: ↑ a produção de arabinosiltransferase causa vários graus de resistência.

Outros Agentes Anti-TB

São usados outros agentes dependendo das condições subjacentes e da presença de Mycobacterium multirresistente.

Aminoglicosídeos:
- Estreptomicina e amicacina
- Bactericida
- Mecanismo: inibe a tradução pela ligação da subunidade ribossómica 30S
- Efeitos adversos:
  - Nefrotoxicidade → acumulação de aminoglicosídeos no córtex renal
  - Ototoxicidade (pode ser irreversível; em mulheres grávidas, pode causar surdez permanente na criança)
  - Bloqueio neuromuscular (raro)
Bedaquilina:
- Parte do regime de BPaL (bedaquilina + pretomanida + linezolida) (tuberculose pulmonar extensivamente resistente a fármacos [XDR-TB] ou TB multirresistente [MDR-TB]): bedaquilina + pretomanida + linezolida
- Classificada como uma diarilquinolina
- Bactericida
- Mecanismo: inibe a ATP sintase micobacteriana
- Efeito adverso: prolongamento do intervalo QT
Nitroimidazois bicíclicos:
- Pretomanida:
  - Parte do regime BPaL (XDR-TB pulmonar ou MDR-TB)
  - Mecanismo: inibição da síntese da parede celular (bloqueia a oxidação de hidroximicolato a cetomicolato)
- Delamanida: inibe a síntese de ácido micólico (para MDR-TB aprovado na Europa, ainda não nos Estados Unidos)
Clofazimina:
- Para a tuberculose resistente a fármacos
- Requer aprovação da FDA para uso de anti-TB
- Disponível em regiões onde a clofazimina é usada para a hanseníase
- Efeitos adversos: distúrbios gastrointestinais
Cicloserina:
- Para a tuberculose resistente a fármacos
- Mecanismo: bloqueia a produção de peptidoglicanos, interrompendo assim a síntese da parede celular micobacteriana
- Efeitos adversos: sintomas neuropsiquiátricos
Etionamida:
- Para a tuberculose resistente a fármacos
- Análogo estrutural da INH
- Um pró-fármaco
- Mecanismo: inibe a síntese de ácido micólico (semelhante à INH)
- Efeitos adversos: distúrbios gastrointestinais, úlcera péptica
Fluoroquinolonas:
- Levofloxacina e moxifloxacina (maior atividade in vitro do que a ciprofloxacina)
- Bactericida
- Mecanismo: inibe a girase do DNA bacteriano e interromper a replicação do DNA
Oxazolidinonas:
- Parte do regime BPaL (XDR-TB pulmonar ou MDR-TB)
- Mecanismo:
  - Liga-se ao rRNA 23S bacteriano da subunidade 50S
  - Bloqueia a formação do complexo de iniciação 70S → impede a tradução
- Efeitos adversos: supressão da medula óssea, neuropatia, sintomas gastrointestinais e/ou retinite
Ácido para-aminossalicílico (PAS):
- Bacteriostático
- Eficácia limitada contra TB
- Mecanismo: interrompe a síntese de folato
- Efeitos adversos:
  - Efeitos adversos GI
  - Com etionamida → hipotiroidismo
Rifabutina:
- Uma rifamicina, como rifampicina
- Menos interações farmacológicas do que a rifampicina, pois é um indutor menos potente do sistema enzimático do citocromo P450
- Preferida no HIV
Informações adicionais: canamicina (um aminoglicosídeo) e capreomicina (um peptídeo cíclico):
- Já não são recomendadas para tratamento anti-TB
- Ambos os fármacos foram associadas a piores resultados.

Agentes e mecanismos anti-tb — Agentes e mecanismos anti-TB
Esquerda:
As tioamidas (etionamida) inibem a síntese da parede celular (afetam o ácido micólico); mecanismo semelhante à isoniazida.
Os nitroimidazois bicíclicos inibem a síntese de ácido micólico.
O etambutol inibe a síntese da parede celular (afeta o arabinogalactano).
A cicloserina inibe a síntese da parede celular.
A pirazinamida afeta o transporte da membrana plasmática.
A diarilquinolina (bedaquilina) inibe a ATP sintase.
Direita:
O ácido para-aminossalicílico (PAS) perturba os precursores de DNA ao interromper a síntese de folato.
As fluoroquinolonas inibem a DNA girase.
Os péptidos cíclicos (capreomicina) inibem a síntese de proteínas (já não é recomendado).
Os aminoglicosídeos inibem a síntese de proteínas ao bloquear a tradução.
Imagem: “Mechanisms of action of current TB drugs” por NIAID. Licença: CC BY 2.0

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Agentes contra Mycobacterium leprae e Complexo Mycobacterium avium

Agentes contra Mycobacterium leprae

Regime de 1ª linha:
- Dapsona + rifampicina durante 12 meses para a hanseníase tuberculoide
- Dapsona + rifampicina + clofazimina durante 24 meses para a hanseníase lepromatosa
Fármacos:
- Dapsona:
  - Agente com atividade antibacteriana, antifúngica e antiprotozoária
  - Mecanismo de ação: inibe a dihidropteroato sintase bacteriana na via do folato → ↓ síntese de ácido nucleico
  - Efeitos adversos: hemólise (especialmente em doses > 200 mg/dia), metemoglobinemia
- Rifampicina (ver fármacos anti-TB)
- Clofazimina (ver fármacos anti-TB)

Agentes contra o complexo Mycobacterium avium

Para doença pulmonar MAC, usa-se um esquema de associação de 3 fármacos:
- Azitromicina:
  - Macrólidos (inibem a síntese de proteínas bacterianas ao ligar-se reversivelmente à subunidade ribossómica 50S)
  - Efeitos adversos: hepatotoxicidade, prolongamento do intervalo QT
- Rifampicina
- Etambutol
Para a doença cavitária, adiciona-se estreptomicina parentérica ou amicacina (aminoglicosídeos) como um 4º agente (nas primeiras 8–12 semanas).

Referências

Drew, R., Sterling, T. (2021). Antituberculous drugs: an overview. UpToDate. Retrieved August 21, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/antituberculous-drugs-an-overview
Drew, R. (2021). Rifamycins (rifampin, rifabutin, rifapentine). UpToDate. Retrieved August 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/rifamycins-rifampin-rifabutin-rifapentine
Drew, R. (2021). Isoniazid: an overview. UpToDate. Retrieved August 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/isoniazid-an-overview
Drew, R. (2021). Ethambutol: an overview. UpToDate. Retrieved August 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/ethambutol-an-overview
Drew, R. (2021). Pyrazinamide: an overview. UpToDate. Retrieved August 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pyrazinamide-an-overview
Gumbo, T. (2017). Chemotherapy of tuberculosis, mycobacterium avium complex disease, and leprosy. Chapter 60 of Brunton, L.L., Hilal-Dandan, R., Knollmann, B.C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172485532
National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. (2018). Rifampin LiverTox: clinical and Research Information on drug-induced liver injury. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548314/
Schluger, N. (2021). Epidemiology and molecular mechanisms of drug-resistant tuberculosis. UpToDate. Retrieved August 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-and-molecular-mechanisms-of-drug-resistant-tuberculosis
Soeroto, A., Darmawan, G., Supriyadi, R., Bhaskara, P., Santoso, P., Alisjahbana, B., Parwati, I. (2019). Comparison of serum potassium, magnesium, and calcium levels between kanamycin and capreomycin-based regimen-treated multidrug-resistant tuberculosis patients in Bandung (CEASE MDR-TB): a retrospective cohort study. International Journal of Microbiology 2019, Article ID 5065847. https://doi.org/10.1155/2019/5065847

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