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Agentes Antimicobacterianos

Os agentes antimicobacterianos representam um grupo diverso de compostos que têm atividade contra infeções por micobactérias, incluindo tuberculose, hanseníase (lepra) e doença do complexo Mycobacterium avium (MAC). Os agentes de 1ª linha para a tuberculose são a rifampicina, a isoniazida, a pirazinamida e o etambutol. Os fármacos variam nos seus mecanismos de ação: a rifampicina inibe a síntese de RNA, a isoniazida inibe a síntese de ácido micólico, a pirazinamida atua no transporte pela membrana e na síntese de proteínas e o etambutol impede a síntese da parede celular. A monoterapia não está recomendada devido ao risco aumentado de resistência aos fármacos. O tratamento com múltiplos fármacos demora vários meses e requer monitorização da espectoração. Já na hanseníase, infeção causada pelo Mycobacterium leprae, também se usa a rifampicina, com a dapsona. A forma lepromatosa requer um terceiro agente (clofazimina). As infeções pulmonares com MAC são tratadas com macrólidos (azitromicina), rifampicina e etambutol.

Última atualização: 30 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

Os agentes antimicobacterianos representam um grupo diverso de compostos usados contra infeções por micobactérias (por exemplo, TB, lepra, complexo Mycobacterium avium).

Agentes antimicobacterianos

Tabela: Esquemas de tratamento para infeções por micobactérias
Bactérias Regime de tratamento * Profilaxia
Mycobacterium tuberculosis
  • RIPE: Rifampicina (RIF), Isoniazida (hidrazida de ácido isonicotínico (INH)), Piranazinamida (PZA), Etambutol (EMB)
  • Regime de 3 a 4 fármacos (para reduzir a resistência)
Isoniazida
M. leprae
  • Dapsona + rifampicina (para a forma tuberculoide)
  • Adicionar clofazimina na forma lepromatosa
Nenhuma
As espécies predominantes do complexo M. avium (MAC) dentro do complexo incluem:
  • M. avium
  • M. intracellulare
  • M. chimaera
  • Doença pulmonar por MAC: macrólidos (azitromicina ou claritromicina) + rifamicina (por exemplo, rifampicina) + EMB
  • Se não for tolerado: regime de 2 fármacos
  • Se doença cavitária: adicionar aminoglicosídeo parentérico
Azitromicina ou rifabutina
* Agentes de 1ª linha

Rifampicina

Descrição e farmacodinâmica

  • Rifamicina usada mais frequentemente (rifamicinas também incluem rifabutina e rifapentina)
  • Antibiótico macrocíclico
  • resistência se usado sozinho
  • Aumenta o citocromo P450 (leva a ↓ biodisponibilidade de fármacos coadministrados)
  • Fluidos corporais de laranja a laranja-avermelhado (por exemplo, urina, suor, lágrimas, saliva)
  • Mecanismo de ação: inibe a enzima RNA polimerase dependente de DNA, bloqueando a síntese de mRNA
Estrutura química da rifampicina

Fórmula esquelética da rifampicina

Imagem: “Skeletal formula of rifampin” por Vaccinationist. Licença: Public Domain

Farmacocinética

  • Absorção: reduzida pelos alimentos (tomar com o estômago vazio)
  • Distribuição: lipofílica, amplamente distribuída em todos os tecidos e fluidos (incluindo LCR)
  • Metabolismo: hepático (é necessário usar com precaução na doença hepática)
  • Eliminação: principalmente excretado na bílis/fezes, algum na urina urina (≤ 30%)

Interações farmacológicas

  • Aumenta o citocromo P450 (↓ níveis de outros fármacos)
  • As interações incluem:
    • Varfarina
    • Contracetivos orais ou outros anticoncecionais hormonais
    • Glucocorticoides
    • Ciclosporina
    • Inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas)
    • Macrólidos, antifúngicos azólicos
    • Fenitoína
    • Levotiroxina
    • Sulfonilureias
    • Antirretrovirais

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Hepático: ↑ enzimas hepáticas (hepatotoxicidade), especialmente nos que têm risco aumentado (por exemplo, indivíduos com alcoolismo, indivíduos que fazem outros fármacos hepatotóxicos)
    • Rash
    • Coloração laranja/vermelha das secreções corporais
    • Anemia hemolítica, neutropenia, trombocitopenia
    • Nefrite
    • Síndrome semelhante à gripe
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade ou reação grave anterior à rifampicina
    • Usar com precaução na doença hepática
    • Uso concomitante com inibidores de protease (↑ hepatotoxicidade)

Mecanismo de resistência

  • Mutações no gene rpoB (codifica a cadeia beta da polimerase de RNA micobacteriana)
  • Efeito da mutação: redução da ligação ao fármaco

Isoniazida

Descrição e farmacodinâmica

  • Também conhecida como hidrazida de ácido isonicotínico
  • Bactericida
  • Um pró-fármaco ativado por M. tuberculosis catalase-peroxidase (codificado por KatG) → N-acetil INH (metabolito principal)
  • Profilaxia contra a tuberculose
  • Monoterapia para a tuberculose latente
  • Mecanismo de ação: inibe a síntese de ácido micólico (afeta a parede celular micobacteriana)
Estrutura química da isoniazida

Fórmula esquelética de isoniazida (hidrazida de ácido isonicotínico (INH))

Imagem: “Skeletal formula of isoniazid” por Fvasconcellos. Licença: Public Domain

Farmacocinética

  • Absorção: bem absorvida por via oral, mas pode ser reduzida ou atrasada pelos alimentos
  • Distribuição: amplamente distribuída por todo o corpo
  • Metabolismo: metabolismo hepático via acetilação (determinado geneticamente)
    • 50% dos caucasianos e negros → acetiladores rápidos (exibem picos menores de concentrações séricas)
    • 80%–90% dos asiáticos e das regiões do Alasca e do Ártico → acetiladores rápidos
  • Eliminação: renal (até 96% excretado inalterado)

Interações farmacológicas

  • A inibição do sistema enzimático hepático do citocromo P (CYP) pela INH leva a interações farmacológicas (↑ concentração de outros fármacos).
  • Inclui (mas não limitado a):
    • Carbamazepina
    • Fenitoína
    • Teofilina

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos (“INH Injures Nerves and Hepatocytes” (lesa nervos e hepatócitos)):
    • Hepático: ↑ enzimas hepáticas (hepatotoxicidade)
    • Neurológicos:
      • Neuropatia periférica, ataxia, parestesias (depleta a vitamina B6, pelo que é necessário suplementação)
      • Cefaleias
      • Depressão e disforia
      • Convulsões e psicose
    • Hematológica: anemia hemolítica (desencadeada por INH na deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase)
    • Imunológico: síndrome semelhante à gripe, lúpus eritematoso sistémico induzido por fármacos
    • Rash
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade ou reação grave anterior à INH
    • Usar com precaução na doença hepática

Mecanismo de resistência

  • Mutação de inhA (proteína envolvida na síntese da parede celular micobacteriana)
  • Mutação de KatG (atividade enzimática com regulação negativa)

Pirazinamida

Descrição e farmacodinâmica

  • Pirazina sintética análoga da nicotinamida
  • Metabolizada em ácido pirazinoico (POA), a forma ativa da pirazinamida, através da ação da pirazinamidase de M. tuberculosis
  • ↑ Atividade em pH ácido
  • Mecanismo de ação:
    • O mecanismo exato é incerto.
    • Provavelmente envolve POA (inicialmente excretado da célula), que então é protonado
    • O POA protonado difunde-se de volta para a célula, acidificando o ambiente intracelular e inibindo o transporte da membrana e a síntese de proteínas.
Estrutura química dos agentes antimicobacterianos da pirazinamida

Estrutura da pirazinamida

Imagem: “Structure of pyrazinamide” por Fvasconcellos. Licença: Public Domain

Farmacocinética

  • Absorção: absorção rápida, com biodisponibilidade oral de aproximadamente 90%
  • Distribuição: amplamente distribuída em tecidos e fluidos, incluindo o LCR
  • Metabolismo: metabolismo hepático para metabolitos ativos e inativos
  • Eliminação: excretado por via renal; os metabolitos acumulam-se na disfunção renal (requer ajuste de dose)

Interações farmacológicas

  • Rifampicina: ↑ risco de hepatotoxicidade (pode ser fatal)
  • Ciclosporina: ↓ concentrações séricas de ciclosporina

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Hepático: ↑ enzimas hepáticas (hepatotoxicidade)
    • Hiperuricemia (o metabolito da pirazinamida inibe a eliminação do ácido úrico)
    • Poliartralgia de Nongouty
    • Distúrbios GI
    • Trombocitopenia, anemia sideroblástica
    • Erupção cutânea, fotossensibilidade
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade à pirazinamida
    • Gota aguda
    • Lesão hepática grave
    • Não é segura na gravidez

Mecanismo de resistência

  • Mutação da pncA (codifica pirazinamidase) → M. tuberculosis produz pirazinamidase com afinidade reduzida para pirazinamida.
  • Efeito: ↓ conversão para POA → sem efeito na síntese da parede celular

Etambutol

Descrição e farmacodinâmica

  • Bacteriostático
  • Atividade contra diferentes espécies de micobactérias, mas sem nenhum efeito noutros géneros
  • Mecanismo de ação:
    • Inibe a arabinosiltransferase, uma enzima codificada pelos genes embB
    • A arabinosiltransferase polimeriza a arabinose (necessária na síntese de arabinogalactana na parede celular)
    • Efeito: interrupção da síntese da parede celular micobacteriana
Estrutura química do etambutanol

Estrutura do etambutol

Imagem: “Structure of ethambutol” por Fvasconcellos. Licença: Public Domain

Farmacocinética

  • Absorção: aproximadamente 80% absorvido se administração oral
  • Distribuição: amplamente na maioria dos tecidos e fluidos, mas não no LCR
  • Metabolismo: metabolismo hepático parcial
  • Eliminação: a maioria (até 80%) é excretada por via renal

Interações farmacológicas

Hidróxido de alumínio ↓ absorção de fármacos

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Neuropatia óptica (“Eye-thambutol”) observada frequentemente como:
      • Uma alteração na acuidade visual
      • Daltonismo vermelho-verde
    • Hepatotoxicidade
    • GI (náuseas, vómitos, dor abdominal)
    • Hematológico (neutropenia, trombocitopenia)
    • Cefaleias, tonturas, confusão
    • Neurite periférica
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade ao etambutol
    • Neurite óptica

Mecanismo de resistência

  • Mutações envolvendo os genes embB
  • Efeito: ↑ a produção de arabinosiltransferase causa vários graus de resistência.

Outros Agentes Anti-TB

São usados outros agentes dependendo das condições subjacentes e da presença de Mycobacterium multirresistente.

  • Aminoglicosídeos:
    • Estreptomicina e amicacina
    • Bactericida
    • Mecanismo: inibe a tradução pela ligação da subunidade ribossómica 30S
    • Efeitos adversos:
      • Nefrotoxicidade → acumulação de aminoglicosídeos no córtex renal
      • Ototoxicidade (pode ser irreversível; em mulheres grávidas, pode causar surdez permanente na criança)
      • Bloqueio neuromuscular (raro)
  • Bedaquilina:
    • Parte do regime de BPaL (bedaquilina + pretomanida + linezolida) (tuberculose pulmonar extensivamente resistente a fármacos [XDR-TB] ou TB multirresistente [MDR-TB]): bedaquilina + pretomanida + linezolida
    • Classificada como uma diarilquinolina
    • Bactericida
    • Mecanismo: inibe a ATP sintase micobacteriana
    • Efeito adverso: prolongamento do intervalo QT
  • Nitroimidazois bicíclicos:
    • Pretomanida:
      • Parte do regime BPaL (XDR-TB pulmonar ou MDR-TB)
      • Mecanismo: inibição da síntese da parede celular (bloqueia a oxidação de hidroximicolato a cetomicolato)
    • Delamanida: inibe a síntese de ácido micólico (para MDR-TB aprovado na Europa, ainda não nos Estados Unidos)
  • Clofazimina:
    • Para a tuberculose resistente a fármacos
    • Requer aprovação da FDA para uso de anti-TB
    • Disponível em regiões onde a clofazimina é usada para a hanseníase
    • Efeitos adversos: distúrbios gastrointestinais
  • Cicloserina:
    • Para a tuberculose resistente a fármacos
    • Mecanismo: bloqueia a produção de peptidoglicanos, interrompendo assim a síntese da parede celular micobacteriana
    • Efeitos adversos: sintomas neuropsiquiátricos
  • Etionamida:
    • Para a tuberculose resistente a fármacos
    • Análogo estrutural da INH
    • Um pró-fármaco
    • Mecanismo: inibe a síntese de ácido micólico (semelhante à INH)
    • Efeitos adversos: distúrbios gastrointestinais, úlcera péptica
  • Fluoroquinolonas:
    • Levofloxacina e moxifloxacina (maior atividade in vitro do que a ciprofloxacina)
    • Bactericida
    • Mecanismo: inibe a girase do DNA bacteriano e interromper a replicação do DNA
  • Oxazolidinonas:
    • Parte do regime BPaL (XDR-TB pulmonar ou MDR-TB)
    • Mecanismo:
      • Liga-se ao rRNA 23S bacteriano da subunidade 50S
      • Bloqueia a formação do complexo de iniciação 70S → impede a tradução
    • Efeitos adversos: supressão da medula óssea, neuropatia, sintomas gastrointestinais e/ou retinite
  • Ácido para-aminossalicílico (PAS):
    • Bacteriostático
    • Eficácia limitada contra TB
    • Mecanismo: interrompe a síntese de folato
    • Efeitos adversos:
      • Efeitos adversos GI
      • Com etionamida → hipotiroidismo
  • Rifabutina:
    • Uma rifamicina, como rifampicina
    • Menos interações farmacológicas do que a rifampicina, pois é um indutor menos potente do sistema enzimático do citocromo P450
    • Preferida no HIV
  • Informações adicionais: canamicina (um aminoglicosídeo) e capreomicina (um peptídeo cíclico):
    • Já não são recomendadas para tratamento anti-TB
    • Ambos os fármacos foram associadas a piores resultados.
Agentes e mecanismos anti-tb

Agentes e mecanismos anti-TB
Esquerda:
As tioamidas (etionamida) inibem a síntese da parede celular (afetam o ácido micólico); mecanismo semelhante à isoniazida.
Os nitroimidazois bicíclicos inibem a síntese de ácido micólico.
O etambutol inibe a síntese da parede celular (afeta o arabinogalactano).
A cicloserina inibe a síntese da parede celular.
A pirazinamida afeta o transporte da membrana plasmática.
A diarilquinolina (bedaquilina) inibe a ATP sintase.
Direita:
O ácido para-aminossalicílico (PAS) perturba os precursores de DNA ao interromper a síntese de folato.
As fluoroquinolonas inibem a DNA girase.
Os péptidos cíclicos (capreomicina) inibem a síntese de proteínas (já não é recomendado).
Os aminoglicosídeos inibem a síntese de proteínas ao bloquear a tradução.

Imagem: “Mechanisms of action of current TB drugs” por NIAID. Licença: CC BY 2.0

Agentes contra Mycobacterium leprae e Complexo Mycobacterium avium

Agentes contra Mycobacterium leprae

  • Regime de 1ª linha:
    • Dapsona + rifampicina durante 12 meses para a hanseníase tuberculoide
    • Dapsona + rifampicina + clofazimina durante 24 meses para a hanseníase lepromatosa
  • Fármacos:
    • Dapsona:
      • Agente com atividade antibacteriana, antifúngica e antiprotozoária
      • Mecanismo de ação: inibe a dihidropteroato sintase bacteriana na via do folato → ↓ síntese de ácido nucleico
      • Efeitos adversos: hemólise (especialmente em doses > 200 mg/dia), metemoglobinemia
    • Rifampicina (ver fármacos anti-TB)
    • Clofazimina (ver fármacos anti-TB)

Agentes contra o complexo Mycobacterium avium

  • Para doença pulmonar MAC, usa-se um esquema de associação de 3 fármacos:
    • Azitromicina:
      • Macrólidos (inibem a síntese de proteínas bacterianas ao ligar-se reversivelmente à subunidade ribossómica 50S)
      • Efeitos adversos: hepatotoxicidade, prolongamento do intervalo QT
    • Rifampicina
    • Etambutol
  • Para a doença cavitária, adiciona-se estreptomicina parentérica ou amicacina (aminoglicosídeos) como um 4º agente (nas primeiras 8–12 semanas).

Referências

  1. Drew, R., Sterling, T. (2021). Antituberculous drugs: an overview. UpToDate. Retrieved August 21, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/antituberculous-drugs-an-overview
  2. Drew, R. (2021). Rifamycins (rifampin, rifabutin, rifapentine). UpToDate. Retrieved August 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/rifamycins-rifampin-rifabutin-rifapentine
  3. Drew, R. (2021). Isoniazid: an overview. UpToDate. Retrieved August 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/isoniazid-an-overview
  4. Drew, R. (2021). Ethambutol: an overview. UpToDate. Retrieved August 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/ethambutol-an-overview
  5. Drew, R. (2021). Pyrazinamide: an overview. UpToDate. Retrieved August 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pyrazinamide-an-overview
  6. Gumbo, T. (2017). Chemotherapy of tuberculosis, mycobacterium avium complex disease, and leprosy. Chapter 60 of Brunton, L.L., Hilal-Dandan, R., Knollmann, B.C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172485532
  7. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. (2018). Rifampin LiverTox: clinical and Research Information on drug-induced liver injury. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548314/
  8. Schluger, N. (2021). Epidemiology and molecular mechanisms of drug-resistant tuberculosis. UpToDate. Retrieved August 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-and-molecular-mechanisms-of-drug-resistant-tuberculosis
  9. Soeroto, A., Darmawan, G., Supriyadi, R., Bhaskara, P., Santoso, P., Alisjahbana, B., Parwati, I. (2019). Comparison of serum potassium, magnesium, and calcium levels between kanamycin and capreomycin-based regimen-treated multidrug-resistant tuberculosis patients in Bandung (CEASE MDR-TB): a retrospective cohort study. International Journal of Microbiology 2019, Article ID 5065847. https://doi.org/10.1155/2019/5065847

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