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Medicamentos Antimicobacterianos

Los medicamentos antimicobacterianos representan un grupo diverso de compuestos que tienen actividad contra las infecciones micobacterianas, incluidas la tuberculosis, lepra y enfermedades ocasionadas por el complejo Mycobacterium avium. Los agentes de 1ra línea para la tuberculosis son rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol. Los medicamentos varían en sus mecanismos de acción: la rifampicina inhibe la síntesis de ácido ribonucleico (ARN), la isoniazida inhibe la síntesis de ácido micólico, la pirazinamida actúa sobre el transporte de membrana y la síntesis de proteínas y el etambutol previene la síntesis de la pared celular. No se recomienda la monoterapia debido al mayor riesgo de resistencia a los medicamentos. El tratamiento con múltiples medicamentos lleva varios meses y requiere control de esputo. En cuanto a la lepra, una infección por Mycobacterium leprae, también se usa rifampicina con dapsona. La forma lepromatosa requiere un 3er agente (clofazimina). Las infecciones pulmonares por el complejo Mycobacterium avium se tratan con macrólidos (azitromicina), rifampicina y etambutol.

Última actualización: Oct 5, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

Los medicamentos antimicobacterianos representan un grupo diverso de compuestos utilizados contra infecciones micobacterianas (e.g., tuberculosis, lepra, complejo Mycobacterium avium).

Medicamentos frente a micobacterias

Tabla: Regímenes de tratamiento para infecciones micobacterianas
Bacteria Régimen de tratamiento* Profilaxis
Mycobacterium tuberculosis
  • RIPE: Rifampicina, Isoniazida (isoniazida (hidrazida de ácido isonicotínico)), Pirazinamida, Etambutol
  • Régimen de 3 a 4 medicamentos (para reducir la resistencia)
Isoniazida
M. leprae
  • Dapsona + rifampicina (para la forma tuberculoide)
  • Agregar clofazimina en la forma lepromatosa
Ninguna
Las especies predominantes del complejo M. avium incluyen:
  • M. avium
  • M. intracelular
  • M. quimera
  • Enfermedad pulmonar por complejo M. avium: macrólidos (azitromicina o claritromicina) + rifamicina (e.g., rifampicina) + etambutol
  • Si no se tolera: régimen de 2 medicamentos
  • Si hay enfermedad cavitaria: agregar aminoglucósido parenteral
Azitromicina o rifabutina
*Agentes de 1ra línea

Rifampicina

Descripción y farmacodinamia

  • Rifamicina más utilizada (las rifamicinas también incluyen rifabutina y rifapentina)
  • Antibiótico macrocíclico
  • La resistencia ↑ si se usa solo
  • Incrementa el citocromo P450 (conduce a ↓ biodisponibilidad de los medicamentos coadministrados)
  • Líquidos corporales se tornan de color rojo anaranjado a naranja (e.g., orina, sudor, lágrimas, saliva)
  • Mecanismo de acción: inhibe la enzima ARN polimerasa dependiente de ácido desoxirribonucleico (ADN), bloqueando la síntesis de ARN mensajero (ARNm)
Estructura química rifampicina

Fórmula esquelética de rifampicina

Imagen:Skeletal formula of rifampin” por Vaccinationist. Licencia: Dominio Público

Farmacocinética

  • Absorción: reducida por la comida (tomar con el estómago vacío)
  • Distribución: lipofílica, ampliamente distribuida en todos los tejidos y fluidos (incluido el líquido cefalorraquídeo (LCR))
  • Metabolismo: hepático (precaución necesaria en enfermedad hepática)
  • Eliminación: excretada principalmente en bilis/heces, algo en orina (≤ 30%)

Interacciones medicamentosas

  • Incrementa el citocromo P450 (↓ niveles de otros medicamentos)
  • Las interacciones incluyen:
    • Warfarina
    • Anticonceptivos orales u otros anticonceptivos hormonales
    • Glucocorticoides
    • Ciclosporina
    • Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)
    • Macrólidos, antifúngicos azólicos
    • Fenitoína
    • Levotiroxina
    • Sulfonilurea
    • Antirretrovirales

Efectos secundarios y contraindicaciones

  • Efectos secundarios:
    • Hepáticos: ↑ pruebas de función hepática (hepatotoxicidad), especialmente en aquellos en riesgo (e.g., individuos alcohólicos, individuos que toman otros medicamentos hepatotóxicos)
    • Erupción cutánea
    • Coloración anaranjada/roja de las secreciones corporales
    • Anemia hemolítica, neutropenia, trombocitopenia
    • Nefritis
    • Síndrome pseudo-gripal
  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad o reacción severa previa a la rifampicina
    • Precaución en enfermedades hepáticas
    • Uso concomitante con inhibidores de la proteasa (↑ hepatotoxicidad)

Mecanismo de resistencia

  • Mutaciones en el gen rpoB (codifica la cadena beta de la ARN polimerasa micobacteriana)
  • Efecto de la mutación: reducción de la unión al medicamento

Isoniazida

Descripción y farmacodinamia

  • También conocida como hidrazida de ácido isonicotínico
  • Bactericida
  • Un promedicamento activado por la catalasa-peroxidasa de M. tuberculosis (codificada por KatG) → N -acetil isoniazida (metabolito principal)
  • Profilaxis contra la tuberculosis
  • Monoterapia para tuberculosis latente
  • Mecanismo de acción: inhibe la síntesis de ácido micólico (afecta la pared celular de las micobacterias)
Estructura química de la isoniazida

Fórmula esquelética de isoniazida (hidrazida de ácido isonicotínico)

Imagen:Skeletal formula of isoniazid” por Fvasconcellos. Licencia: Dominio Público

Farmacocinética

  • Absorción: se absorbe bien por vía oral, pero puede reducirse o retrasarse con los alimentos
  • Distribución: ampliamente distribuida por todo el cuerpo
  • Metabolismo (metabolismo hepático determinado genéticamente mediante acetilación):
    • 50% de caucásicos y negros → acetiladores rápidos (exhiben concentraciones séricas máximas más bajas)
    • 80%–90% de los asiáticos y los de las regiones de Alaska y el Ártico → acetiladores rápidos
  • Eliminación: renal (hasta el 96% se excreta sin cambios)

Interacciones medicamentosas

  • La inhibición del sistema enzimático hepático del citocromo P por isoniazida conduce a interacciones medicamentosas (↑ concentración de otros medicamentos).
  • Incluye (pero no se limita a):
    • Carbamazepina
    • Fenitoína
    • Teofilina

Efectos secundarios y contraindicaciones

  • Efectos secundarios (“INH: Isoniazida daña los nervios y los hepatocitos):
    • Hepáticos: ↑ pruebas de función hepática (hepatotoxicidad)
    • Neurológicos:
      • Neuropatía periférica, ataxia, parestesia (agota la vitamina B6, por lo que se necesita suplementación)
      • Cefalea
      • Depresión y disforia
      • Convulsiones y psicosis
    • Hematológicos: anemia hemolítica (desencadenada por isoniazida en la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa)
    • Inmunológicos: síndrome pseudo-gripal, lupus eritematoso sistémico inducido por medicamentos
    • Erupción cutánea
  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad o reacción severa previa a la isoniazida
    • Precaución en enfermedades hepáticas

Mecanismo de resistencia

  • Mutación de inhA (proteína involucrada en la síntesis de la pared celular de las micobacterias)
  • Mutación de KatG (actividad enzimática regulada a la baja)

Pirazinamida

Descripción y farmacodinamia

  • Análogo de pirazina sintética de nicotinamida
  • Metabolizado a ácido pirazinoico, la forma activa de la pirazinamida a través de la acción de la pirazinamidasa de M. tuberculosis
  • ↑ Actividad en pH ácido
  • Mecanismo de acción:
    • El mecanismo exacto es incierto
    • Es probable que involucre ácido pirazinoico (inicialmente excretado de la célula), que luego se protona
    • El ácido pirazinoico protonado se difunde de regreso a la célula, acidificando el entorno intracelular e inhibiendo el transporte de membrana y la síntesis de proteínas.
Estructura química de los agentes antimicobacterianos de pirazinamida

Estructura de pirazinamida

Imagen:Structure of pyrazinamide” por Fvasconcellos. Licencia: Dominio Público

Farmacocinética

  • Absorción: absorción rápida, con biodisponibilidad oral de aproximadamente el 90%
  • Distribución: ampliamente distribuida en tejidos y fluidos, incluido LCR
  • Metabolismo: metabolismo hepático a metabolitos activos e inactivos
  • Eliminación: excretada por vía renal; los metabolitos se acumulan en la disfunción renal (requiere ajuste de dosis)

Interacciones medicamentosas

  • Rifampicina: ↑ riesgo de hepatotoxicidad (puede ser fatal)
  • Ciclosporina: ↓ concentraciones séricas de ciclosporina

Efectos secundarios y contraindicaciones

  • Efectos secundarios:
    • Hepáticos: ↑ pruebas de función hepática (hepatotoxicidad)
    • Hiperuricemia (metabolito de pirazinamida inhibe la eliminación de ácido úrico)
    • Poliartralgia sin gota
    • Malestar gastrointestinal
    • Trombocitopenia, anemia sideroblástica
    • Erupción cutánea, fotosensibilidad
  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad a la pirazinamida
    • Gota aguda
    • Daño hepático severo
    • No es segura en el embarazo

Mecanismo de resistencia

  • Mutación de pncA (codifica pirazinamidasa) → M. tuberculosis produce pirazinamidasa con afinidad reducida por pirazinamida.
  • Efecto: ↓ conversión a ácido pirazinoico → sin efecto sobre la síntesis de la pared celular

Etambutol

Descripción y farmacodinamia

  • Bacteriostático
  • Actividad contra diferentes especies de micobacterias, pero sin efecto sobre otros géneros
  • Mecanismo de acción:
    • Inhibe la arabinosiltransferasa, una enzima codificada por genes embB
    • La arabinosiltransferasa polimeriza la arabinosa (requerida en la síntesis de arabinogalactano en la pared celular)
    • Efecto: alteración de la síntesis de la pared celular de las micobacterias
Estructura química del etambutanol.

Estructura del etambutol

Imagen:Structure of ethambutol” por Fvasconcellos. Licencia: Dominio Público

Farmacocinética

  • Absorción: aproximadamente 80% absorbido por administración oral
  • Distribución: ampliamente en la mayoría de los tejidos y fluidos, pero no en el LCR
  • Metabolismo: metabolismo hepático parcial
  • Eliminación: la mayoría (hasta el 80%) se excreta por vía renal

Interacciones medicamentosas

Hidróxido de aluminio ↓ absorción del medicamento

Efectos secundarios y contraindicaciones

  • Efectos secundarios:
    • La neuropatía óptica a menudo se observa como:
      • Un cambio en la agudeza visual
      • Daltonismo de colores rojo-verde
    • Hepatotoxicidad
    • Gastrointestinal (náuseas, vómitos, dolor abdominal)
    • Hematológicos (neutropenia, trombocitopenia)
    • Cefalea, mareo, confusión
    • Neuritis periférica
  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad al etambutol
    • Neuritis óptica

Mecanismo de resistencia

  • Mutaciones que involucran los genes embB
  • Efecto: ↑ la producción de arabinosiltransferasa provoca diversos grados de resistencia.

Otros Agentes Antituberculosos

Se utilizan otros agentes según las condiciones subyacentes y la presencia de Mycobacterium resistente a múltiples medicamentos.

  • Aminoglucósidos:
    • Estreptomicina y amikacina
    • Bactericidas
    • Mecanismo: inhiben la traducción al unirse a la subunidad ribosomal 30S
    • Efectos secundarios:
      • Nefrotoxicidad → acumulación de aminoglucósidos en la corteza renal
      • Ototoxicidad (puede ser irreversible; en mujeres embarazadas, puede causar sordera permanente en el niño)
      • Bloqueo neuromuscular (raro)
  • Bedaquilina:
    • Parte del régimen BPaL (bedaquilina + pretomanid + linezolid) (tuberculosis pulmonar extremadamente resistente a los medicamentos (XDR-TB) o tuberculosis multirresistente (MDR-TB)): bedaquilina + pretomanid + linezolid
    • Clasificada como una diarilquinolina
    • Bactericida
    • Mecanismo: inhibe la adenosina trifosfato (ATP, por sus siglas en inglés) sintasa micobacteriana
    • Efecto secundario: prolongación del intervalo QT
  • Nitroimidazoles bicíclicos:
    • Pretomanida:
      • Parte del régimen BPaL (XDR-TB o MDR-TB pulmonar)
      • Mecanismo: inhibición de la síntesis de la pared celular (bloquea la oxidación de hidroximicolato a cetomicolato)
    • Delamanid: inhibe la síntesis de ácido micólico (para MDR-TB aprobado en Europa, aún no en los Estados Unidos)
  • Clofazimina:
    • Para la tuberculosis resistente a los medicamentos
    • Requiere aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para el uso antituberculoso
    • Disponible en áreas donde se usa clofazimina para la lepra
    • Efectos secundarios: problemas gastrointestinales
  • Cicloserina:
    • Para la tuberculosis resistente a los medicamentos
    • Mecanismo: bloquea la producción de peptidoglicano, lo que interrumpe la síntesis de la pared celular de las micobacterias
    • Efectos secundarios: síntomas neuropsiquiátricos
  • Etionamida:
    • Para la tuberculosis resistente a los medicamentos
    • Análogo estructural de isoniazida
    • Un promedicamento
    • Mecanismo: inhibe la síntesis de ácido micólico (similar a isoniazida)
    • Efectos secundarios: irritación gastrointestinal, úlcera péptica
  • Fluoroquinolonas:
    • Levofloxacino y moxifloxacino (mayor actividad in vitro que ciprofloxacino)
    • Bactericida
    • Mecanismo: inhiben la ADN girasa bacteriana e interrumpen la replicación del ADN
  • Oxazolidinonas:
    • Parte del régimen BPaL (XDR-TB o MDR-TB pulmonar)
    • Mecanismo:
      • Se unen al ARNr bacteriano 23S de la subunidad 50S
      • Bloquean la formación del complejo de iniciación 70S → previenen la traducción
    • Efectos secundarios: supresión de la médula ósea, neuropatía, síntomas gastrointestinales y/o retinitis
  • Ácido para-aminosalicílico:
    • Bacteriostático
    • Eficacia limitada contra la tuberculosis
    • Mecanismo: interrumpe la síntesis de folato
    • Efectos secundarios:
      • Efectos secundarios gastrointestinales
      • Con etionamida → hipotiroidismo
  • Rifabutina:
    • Una rifamicina, como la rifampicina
    • Menos interacciones medicamentosas que la rifampicina, ya que es un inductor menos potente del sistema enzimático del citocromo P450
    • Preferida en caso con virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
  • Información adicional: kanamicina (un aminoglucósido) y capreomicina (un péptido cíclico):
    • Ya no se recomiendan para el tratamiento antituberculoso
    • Ambos medicamentos se asociaron con peores resultados.
Antimycobacterial drugs

Agentes y mecanismos antituberculosos
PAS: ácido paraaminosalicílico

Imagen por Lecturio.

Agentes contra Mycobacterium leprae y Complejo Mycobacterium avium

Agentes contra Mycobacterium leprae

  • Régimen de 1ra línea:
    • Dapsona + rifampicina durante 12 meses para la lepra tuberculoide
    • Dapsona + rifampicina + clofazimina durante 24 meses para la lepra lepromatosa
  • Medicamentos:
    • Dapsona:
      • Agente con actividad antibacteriana, antifúngica y antiprotozoaria
      • Mecanismo de acción: inhibe la dihidropteroato sintasa bacteriana en la vía del folato → ↓ síntesis de ácido nucleico
      • Efectos secundarios: hemólisis (especialmente a dosis > 200 mg/día), metahemoglobinemia
    • Rifampicina (ver medicamentos antituberculosos)
    • Clofazimina (ver medicamentos antituberculosos)

Agentes contra el complejo Mycobacterium avium

  • Para la enfermedad pulmonar por complejo Mycobacterium avium, usar un régimen de combinación de 3 medicamentos:
    • Azitromicina:
      • Macrólido (inhibe la síntesis de proteínas bacterianas al unirse de manera reversible a la subunidad ribosomal 50S)
      • Efectos secundarios: hepatotoxicidad, prolongación del intervalo QT
    • Rifampicina
    • Etambutol
  • Para enfermedad cavitaria, agregar estreptomicina o amikacina (aminoglucósidos) parenteral como 4to agente (durante las primeras 8–12 semanas).

Referencias

  1. Drew, R., Sterling, T. (2021). Antituberculous drugs: an overview. UpToDate. Retrieved August 21, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/antituberculous-drugs-an-overview
  2. Drew, R. (2021). Rifamycins (rifampin, rifabutin, rifapentine). UpToDate. Retrieved August 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/rifamycins-rifampin-rifabutin-rifapentine
  3. Drew, R. (2021). Isoniazid: an overview. UpToDate. Retrieved August 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/isoniazid-an-overview
  4. Drew, R. (2021). Ethambutol: an overview. UpToDate. Retrieved August 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/ethambutol-an-overview
  5. Drew, R. (2021). Pyrazinamide: an overview. UpToDate. Retrieved August 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pyrazinamide-an-overview
  6. Gumbo, T. (2017). Chemotherapy of tuberculosis, mycobacterium avium complex disease, and leprosy. Chapter 60 of Brunton, L.L., Hilal-Dandan, R., Knollmann, B.C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172485532
  7. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. (2018). Rifampin LiverTox: clinical and Research Information on drug-induced liver injury. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548314/
  8. Schluger, N. (2021). Epidemiology and molecular mechanisms of drug-resistant tuberculosis. UpToDate. Retrieved August 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-and-molecular-mechanisms-of-drug-resistant-tuberculosis
  9. Soeroto, A.,  Darmawan, G., Supriyadi, R., Bhaskara, P., Santoso, P., Alisjahbana, B., Parwati, I. (2019). Comparison of serum potassium, magnesium, and calcium levels between kanamycin and capreomycin-based regimen-treated multidrug-resistant tuberculosis patients in Bandung (CEASE MDR-TB): a retrospective cohort study. International Journal of Microbiology 2019, Article ID 5065847. https://doi.org/10.1155/2019/5065847

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