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Agentes Antidiarreicos

Os agentes antidiarreicos incluem várias classes de fármacos, incluindo agonistas opioides, análogos da somatostatina, absorventes e sequestradores de ácidos biliares. Estes fármacos atuam principalmente por meio de efeitos antimotilidade e/ou antissecretores. Os análogos da somatostatina são particularmente úteis para a diarreia secretora devido a malignidades produtoras de hormonas endócrinas, enquanto os sequestradores de ácidos biliares podem ser usados para condições que causam diarreia por má absorção de ácidos biliares. Os antidiarreicos podem diminuir a depuração de agentes patóológicos infecciosos e toxinas, e devem ser evitados na diarreia infecciosa invasiva.

Última atualização: May 9, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Diarreia

A diarreia é a passagem de ≥ 3 fezes soltas ou líquidas em 24 horas.

Classificação:

  • Com base na duração:
    • Agudo: ≤ 2 semanas
    • Persistente: > 2 semanas, mas < 4 semanas
    • Crónica: ≥ 4 semanas
  • Baseado na etiologia e fisiopatologia:
    • Diarreia infecciosa:
      • Inflamatória (invasão por um organismo infeccioso)
      • Não inflamatória (sem invasão da mucosa pelo organismo)
    • Diarreia não infecciosa:
      • Secretora (efluxo de eletrólitos e água)
      • Osmótica (água puxada para o lúmen intestinal)
      • Má absorção (alteração da absorção de nutrientes)
      • Inflamatória (processo inflamatório que causa dano à mucosa)
      • Motilidade alterada (trânsito intestinal rápido)

Tratamento Geral:

  • Terapia de suporte
  • Antimicrobianos para etiologias infecciosas específicas (não exigidos por rotina)
  • Agentes antidiarreicos:
    • Reduzem a duração da diarreia
    • Estar ciente de que o tratamento pode atrasar a extração de patogénios e toxinas.
    • Contraindicações:
      • Diarreia com febre
      • Fezes sanguinolentas ou mucoides
      • Diarreia causada por Clostridioides difficile e Shigella
Investigação para agentes antidiarreicos para diarreia aguda

Avaliação e tratamento de doentes com diarreia aguda:
Com base na história e no exame objetivo, pode-se determinar se a diarreia está relacionada com uma etiologia infecciosa ou não infecciosa (por exemplo, fármacos). A maioria dos doentes não necessita de mais do que cuidados de suporte. No entanto, aqueles com indicação para exames adicionais podem ser submetidos a exames laboratoriais e de fezes, o que pode ajudar a orientar a terapia adicional.

Imagem por Lecturio.

Classes de fármacos

  • Opioides
  • Análogos da somatostatina
  • Absorventes
  • Sequestradores de ácidos biliares

Propriedades antidiarreicas

Estas classes de fármacos podem melhorar os sintomas da diarreia através de:

  • ↓ Motilidade GI (antimotilidade)
  • ↓ Secreção (antisecretora)

Vídeos recomendados

Agonistas Opioides

Medicamentos desta classe

Os agonistas opioides utilizados pela sua atividade antidiarreica são:

  • Loperamida
  • Difenoxilato

Mecanismo de ação

  • Os agonistas opioides atuam nos recetores mu nos nervos no:
    • Plexo mioentérico
    • Plexo submucoso
  • Efeitos:
    • Inibir o peristaltismo → ↑ tempo de trânsito cólico → ↑ absorção de água fecal
    • ↓ Líquido epitelial e secreção de eletrólitos
    • ↓ Reflexo gastrocólico
    • ↑ Tónus anal → ↓ urgência e incontinência
  • Atua diretamente no:
    • Músculo liso do intestino
    • Epitélio secretor ou absortivo
  • Além disso, o difenoxilato é frequentemente combinado com atropina (para evitar o uso indevido) → pode ter um efeito anticolinérgico

Farmacocinética

Loperamida:

  • Absorção: má absorção oral
  • Distribuição:
    • Má penetração do SNC
    • Ligação a proteínas: aproximadamente 95%
  • Metabolismo: citocromo (CYP) P450 (CYP2C8 e CYP3A4)
  • Excreção: fezes

Difenoxilato:

  • Absorção: bem absorvido
  • Distribuição:
    • Penetração no SNC (efeitos observados em doses mais altas)
    • Ligação a proteínas: aproximadamente 80%
  • Metabolismo:
    • Hepático
    • Hidrólise de éster → ácido difenoxilico (metabolito ativo)
  • Excreção:
    • Maioria nas fezes
    • Quantidades menores na urina

Indicações

  • Loperamida:
    • Proporciona alívio sintomático em:
      • Diarreia não invasiva
      • Diarreia do viajante leve
      • Diarreia crónica com doença inflamatória intestinal (DII)
    • Uso não descrito (“off-label”):
      • Diarreia induzida pelo tratamento de cancro
      • Fístula enterocutânea alta ou débito de ileostomia
  • Difenoxilato: usado em combinação com atropina para diarreia aguda

Efeitos adversos

  • Efeitos colaterais gastrointestinais:
    • Náuseas
    • Cólicas abdominais
    • Obstipação
  • Reações alérgicas
  • Torsades de pointes (em doses de loperamida acima do recomendado)
  • Efeitos no SNC (em altas doses de difenoxilato)
    • Sonolência/sedação
    • Euforia
    • Confusão

Contraindicações

Estes fármacos devem ser evitados em doentes com:

  • Diarreia invasiva
    • Escherichia coli
    • Salmonella
    • Shigella
    • Campylobacter
  • Colite pseudomembranosa

Interações farmacológicas

  • Loperamida: agentes de prolongamento do intervalo QT → prolongamento do intervalo QT e arritmias ventriculares (por exemplo, torsades)
  • O difenoxilato causa potencial ↑ da depressão do SNC quando usado com:
    • Álcool
    • Produtos canabinoides
    • Opioides
    • Barbitúricos
    • Benzodiazepinas
    • Anti-histamínicos

Análogos de Somatostatina

Mecanismo de ação

  • Octreótido imita o efeito da somatostatina.
  • Inibe a libertação de serotonina e outros peptídeos e hormonas gastrointestinais:
    • Gastrina
    • Peptídeo intestinal vasoativo (VIP, pela sigla em inglês)
    • Colecistoquinina
    • Secretina
    • Motilina
    • Insulina
    • Glucagon
    • Hormona do crescimento (GH, pela sigla em inglês)
    • Hormona estimulante da tiroide (TSH, pela sigla em inglês)
  • Efeitos:
    • ↓ Secreção de fluido intestinal
    • ↓ Secreção pancreática
    • ↓ Motilidade GI
    • ↓ Contração da vesícula biliar
    • ↓ Fluxo sanguíneo esplâncnico e portal

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Disponível nas formas oral, intramuscular e subcutânea
    • As injeções subcutâneas têm absorção rápida e completa.
    • A absorção oral diminui drasticamente quando ingerida com alimentos.
  • Distribuição: aproximadamente 60% ligado à proteína
  • Metabolismo: hepático
  • Excreção: urina

Indicações

  • Diarreia secretora (e outros sintomas) causada por:
    • Síndrome carcinoide
    • VIPoma
    • Gastrinoma
  • Diarreia por outras causas:
    • Vagotomia
    • Síndrome de dumping
    • Síndrome do intestino curto
    • SIDA
    • Doença aguda do enxerto contra o hospedeiro (GvH, pela sigla em inglês)
    • Quimioterapia
  • Outros usos:
    • Acromegalia
    • Síndrome hepatorrenal (HRS, pela sigla em inglês)
    • Hemorragia de varizes esofágicas (vasoconstrição esplâncnica)
    • Hipoglicemia induzida por sulfonilureias

Efeitos adversos

  • GI:
    • Náuseas
    • Dor abdominal
    • Formação de cálculos biliares (por ↓ contratilidade da vesícula biliar)
    • Esteatorreia (por ↓ secreção pancreática) → défices de vitaminas
  • Endócrino:
    • Hiperglicemia ou hipoglicemia
    • Hipotiroidismo (suprime a secreção da hormona estimulante da tireoide)
  • Manifestações cardíacas:
    • Bradicardia
    • Distúrbios da condução cardíaca
    • Edema

Interações farmacológicas

  • ↑ Risco de hipoglicemia
    • Androgénios
    • Agentes antidiabéticos
    • Inibidores da monoaminoxidase (MAOIs, pela sigla em inglês)
    • Salicilatos
    • Inibidores da recaptação de serotonina
  • ↓ Concentrações séricas de octreótido:
    • Antiácidos
    • Anti-histamínicos
    • Inibidores da bomba de protões (IBPs)
  • ↑ Concentrações séricas de octreotído: bromocriptina

Absorventes

Fármacos desta classe

  • Subsalicilato de bismuto
  • Caulino
  • Pectina

Mecanismo de ação

  • Os absorventes revestem o trato GI → permite a ligação e eliminação de:
    • Patogénios infecciosos
    • Toxinas
  • Efeito adicional do subsalicilato de bismuto:
    • Efeito antissecretor
    • Anti-inflamatório

Indicações

  • Diarreia aguda (incluindo diarreia do viajante)
  • Dispepsia
  • Subsalicilato de bismuto: usado em terapia quádrupla para infecção por H. pylori

Efeitos adversos

  • Diarreia
  • Língua negra
  • Fezes pretas
  • Ototoxicidade
  • Neurotoxicidade (em doses elevadas com produtos de bismuto)
  • Síndrome de Reye em crianças

Contraindicações

O subsalicilato de bismuto não deve ser usado para indivíduos com:

  • Alergia a salicilatos
  • Hemorragia GI

Sequestradores de Ácidos Biliares

Fármacos desta classe

  • Colestiramina
  • Colestipol
  • Colesevelam

Estrutura Química

  • Compostos poliméricos
  • Funcionam como resinas de troca iónica (por exemplo, o cloreto é trocado por ácidos biliares)
Estrutura química dos agentes antidiarreicos da colestiramina

Estrutura química da colestiramina

Imagem : “Cholestyramine” por Dahl J. Licença: CC0 1.0

Mecanismo de ação

  • Algumas condições podem causar má absorção de sais biliares (que ocorre normalmente no íleo terminal) → diarreia secretora
  • Sequestradores de ácidos biliares ligam os ácidos biliares em excesso → formam compostos insolúveis e não absorvíveis → osmoticamente inativos
  • Efeito: ↓ secreção de água e eletrólitos

Farmacocinética

  • Absorção: nenhuma
  • Excreção: fezes

Indicações

  • Diarreia de má absorção de ácidos biliares (por exemplo, doença de Crohn (DC), síndrome do intestino curto)
  • Outros:
    • Hipercolesterolemia
    • Prurido por colestase

Efeitos adversos

  • Inchaço
  • Flatulência
  • Obstipação
  • Má absorção de gordura → défices de vitaminas

Interações farmacológicas

Os sequestradores de ácidos biliares podem ligar-se a muitos fármacos, o que resulta em diminuição da absorção e do efeito terapêutico.

Referências

  1. Brunton, LL, et al. (2018). Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics. Thirteenth edition, McGraw Hill Medical.
  2. Rang, HP, & Dale, MM. (2016). Rang and Dale’s Pharmacology. 8. ed, Elsevier, Churchill Livingstone.
  3. Trevor, AJ. (2015). Katzung & Trevor’s Pharmacology: Examination & Board Review. 11th edition, McGraw-Hill Medical, Lange.
  4. Barr, W, & Smith, A. Acute diarrhea in adults. American Family Physician, vol. 89, no. 3, Feb. 2014, pp. 180–89.
  5. Lexicomp Drug Information Sheets. (2021). UpToDate. Retrieved August 7, 2021, from:

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